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2016年肝癌临床研究进展

回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初，

OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD评分（MELD(i)）基础上进一步计算，计算公式是：MELD-Na = MELD(i) + 1.32×(137-Na)–[0.033×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L，则被设定为125；如果高于137则被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中，研究者发现，部分伴有门脉癌栓的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例接受了肝切除手术，4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（2.41年vs 1.38年，P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否则还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素（150 mg）洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组

之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为5.9%和6.0%，次要终点方面，包括无进展生存期（6.2月vs 2.8月，P=0.11）和总体生存期（19.6月vs 20.8月，P=0.64）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研究一共募集了307例患者，按照1:1的比例随机接受索拉非尼+介入或安慰剂+介入治疗。主要终点方面，两组患者的中位肿瘤进展时间无统计学差异（169 vs 166天，P=0.072）。次要终点方面：肿瘤进展至大血管癌栓或肝内转移时间无差异（P=0.076），两组间总体生存时间亦无差异（HR=0.898，P=0.295）。在近年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的TACE 2研究进一步证实了这个结论。一项来自国内，将碳酸氢钠（小苏打）用于肝癌介入治疗，并取得神奇的疗效的研究论文被国内媒体大为渲染。尽管这项研究的两个部分（回顾性分析和随机对照研究）均提示碳酸氢钠可以神奇地提高介入的疗效，但因病例量较小、疗效评价非盲性、分析上存在缺陷等原因，还需要理性观望后续研究及其他中心的验证。晚期肝癌的索拉菲尼治疗目前索拉菲尼是晚期肝癌的标准治疗手段。新开发的药物只能从3处找机会：（1）成为索拉菲尼耐药后的二线治疗，（2）与索拉菲尼的联合用药，以进一步提高后者的疗效，（3）跟索拉菲尼争夺一线治疗地位。在索拉菲尼上市后近十年内，没有一个药物能够经受严格的临床试验检验，获得突破。二线治疗方面。今年终于有瑞戈非尼（regorafenib）接受住了考验，在晚期肝癌的二线治疗研究（RESORCE研究）中获得了阳性结果，而瑞戈非尼跟索拉菲尼一样，同样来自于拜耳公司。21个国家的152个中心参与了这项

研究，包括中国大陆的多家单位。入组的患者均接受过索拉菲尼治疗，但出现了肿瘤进展。研究一共募集了843名患者，按照2：1的比例接受瑞戈非尼160 mg/d每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周，停药1周。主要研究终点方面，瑞戈非尼显著改善患者OS（10.6月vs 7.8月，HR=0.63，P阿西替尼（axitinib）是一个强效的抗肿瘤血管生成药物，在一项随机对照的2期临床研究中显示出一定的治疗作用。在这项研究募集了202例曾接受过抗肿瘤血管生成治疗的患者，尽管axitinib没有延缓患者生存（HR=0.907，P=0.287），但却显著延长了患者的PFS、肿瘤进展时间及提高了临床有效率。在瑞戈非尼即将上市的今天，axitinib的地位显得很尴尬。精氨酸降解酶作为二线治疗则未获得阳性结果。在一项多中心的3期临床研究中，将精氨酸降解酶作为索拉菲尼的二线治疗。研究一共募集了635例患者，按照2：1的比例接受ADI-peg 20或安慰剂治疗，研究结果显示，OS 无差异（7.8 vs 7.4月，P=0.884），PFS亦无差异（2.6 vs 2.6月，P=0.075）。免疫检查点抑制剂作为二线治疗显示出一定的前景。CheckMate-040是一项1-2期的临床研究，评估PD-1抑制剂nvolumab（商品名Opdivo）作为二线治疗的初步疗效。这项研究包括两个部分，分别是剂量爬坡研究和队列扩展研究。在疗效方面：在剂量爬坡研究中，疾病控制率65%左右，相比较索拉菲尼大约是40%；8/46（17%）的患者肿瘤体积下降超过30%；17/46（37%）的患者肿瘤体积有下降。7/46（15%）患者获得了疾病缓解。在扩展研究中，45/204（22%）的患者肿瘤负荷下降超过30%；35/214（16%）的患者可以达到客观缓解。两项研究均发现肿瘤组织PD-L1的表达与治疗反应无相关性。尽管GPC3特异性地表达在肝癌细胞表面，而临床前研究显示，使用单克隆抗体靶向GPC3可引发抗体依赖的细胞毒反应。但将GPC3抗体作为晚期肝癌的二线治疗，却疗效不佳。Codrituzumab是一个抗GPC3单克隆抗体。在一项募集了185例晚期肝癌患者的2期临床试验中，与对照组相比，codrituzumab既没有延长PFS（2.6 vs 1.5月，HR=0.87），也没有延长OS（8.7 vs 10月，HR=0.82）。Dovitinib

未能成功争夺到一线治疗地位。尽管有多项基础研究显示，FGF 通路的激活可能是诱导肝癌逃避抗血管生成治疗的一个关键机制。而dovitinib不仅覆盖了索拉菲尼的主要靶点，还覆盖了FGF 受体。在一项随机对照的2期临床试验中，dovitinib与索拉菲尼进行了头对头的比较。研究募集了165例患者，在首要终点方面，两组患者OS相似（8.0月vs 8.4月，HR=1.27，95%CI：0.90-1.79）；次要终点方面，肿瘤进展时间也相似（4.1月vs 4.1月，HR=1.42，95%CI：0.98-2.08）。尽管dovitinib的治疗耐受性还可以，但是疗效并不优于索拉菲尼，于是就没有进一步研究的必要了。有望跟索拉菲尼争夺一线治疗地位的可能还得靠免疫检查点抑制剂。联合用药方面，一项多中心的随机对照的2期临床研究显示，索拉菲尼基础上加用顺铂的肝动脉灌注化疗，可以进一步提高疗效。研究共募集了108例患者，联合用药可以延长OS和TTP，提高缓解率。阿霉素全身化疗则不能给索拉菲尼增效。CALGB 80802 (Alliance)是一项多中心的3期临床研究，在募集到346例患者进行了中期分析时，被提前终止。该研究中，索拉菲尼+阿霉素联用组并不比索拉菲尼单用更好，包括OS（9.3月vs 10.5月）和PFS（3.6月vs 3.2月）均没有显著改善。在一项多中心的随机对照的2期临床试验中，索拉菲尼基础上加用mTOR抑制剂（依维莫司）亦未能提高索拉菲尼的疗效。术后辅助治疗尽管肝癌根治性治疗术后的复发率超过50%，但缺少一种公认有效的辅助治疗。今年的尝试也不乐观。日本学者开展了一项单中心的随机对照研究，评估一种Cox-2抑制剂（美洛昔康，meloxicam）是否可以预防肝癌复发。尽管在3年间募集了232例患者，但结果却是阴性的，美洛昔康既不能延长生存，也不能减少复发。肝癌肝移植术后抗肿瘤复发治疗处于困境。mTOR抑制剂西罗莫司（雷帕霉素）兼具抗排异和抗肿瘤作用，也广泛用于肝移植术后抗排异治疗。在一项3期临床研究中，西罗莫司显示出一定的抗肿瘤复发作用。尽管它未能降低手术5年后的复发率，但是却可以显著改善手术3-5年内的OS和RFS，在亚组分析中，对复发低危的患者的抗复发作用显得更好。争议今年最具争议性的话题就是，

对丙肝相关肝癌患者，使用直接抗病毒药物（DAA）抗病毒治疗会不会提高术后早期复发。起初，在一个回顾性的研究，Jordi Bruix等人发现在4个中心共58例接受DAA抗病毒的丙肝相关肝癌患者中发现，他们的术后肝癌的复发率高得异常。中位随访了5.7月中，3例死亡，16例复发，复发率高达27.6%。该项回顾性研究的科学性受到了Torres等人的严重质疑，包括：纳入的患者的异质性太强；暴露于DAA时间过短；肝癌术后随访间隙太长；缺少有效的对照组患者。尽管一项澳大利亚的回顾性研究也注意到DAA可能会增加肝癌发病，但法国的3项前瞻性研究队列的数据否认了这个质疑。DAA的使用并没有增加肝癌的复发（这包括接受肝切除和肝移植的患者）。这个话题也基本上可以收尾了。全口服方案的DAA治疗是近年来慢性丙肝治疗的重大突破，对新生事物的追捧和质疑都需要更慎重。

中医肿瘤临床路径

肺癌（肺恶性肿瘤）中医临床路径 路径说明：本路径适合于西医诊断为非小细胞肺癌的患者。 一、肺癌中医临床路径标准住院流程 （一）适用对象 中医诊断：肺癌（肺积） 西医诊断：第一诊断为非小细胞肺癌。 （二）诊断依据 1 ．疾病诊断 中医诊断标准：符合西医诊断中原发性支气管肺癌者。 西医诊断标准：参照中华人民共和国卫生部医政司编《中国常见恶性肿瘤诊治规范·第六分册·原发性支气管肺癌》。 2 ．证候诊断 参照“国家中医药管理局‘十一五’重点专科协作组肺癌诊疗方案”。肺癌临床常见证候：肺脾气虚证 肺肾阴虚证 气滞血瘀证 痰热阻肺证 气阴两虚证 （三）治疗方案的选择 参照“国家中医药管理局‘十一五’重点专科协作组肺癌诊疗方案”。1 ．诊断明确，第一诊断为非小细胞肺癌。2 ．患者适合并接受中医治疗。 （四）标准住院日为≤28 天。 （五）进入路径标准 1 ．第一诊断必须符合非小细胞肺癌的患者。 2 ．患者同时具有其他疾病，若在治疗期间无需特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入本路径。 （六）中医证候学观察 四诊合参，收集该病种不同证候的主症、次症、舌、脉特点。注意证候的动态变化。（七）入院检查项目 1 ．必需的检查项目 (1）血常规、尿常规、便常规 (2）肝功能、肾功能、电解质、血糖、血脂、蛋白电泳 (3）心电图 (4）肿瘤标志物 (5）胸、腹部影像学检查 (6）支气管镜及病理学检查 2 ．可选择的检查项目：根据病情需要而定，如免疫功能检测、脑部影像学检查、骨扫描等。

（八）治疗方案 1 ．辨证选择口服中药汤剂、中成药 (1）肺脾气虚证：健脾补肺，益气化痰，六君子汤加减，贞芪固本合剂。 (2）肺肾阴虚证：滋阴润肺，止咳化痰，麦味地黄汤加减，肺瘤平膏。 (3）气滞血瘀证：行气活血，化瘀解毒，血府逐瘀汤加减、参七西黄散。 (4）痰热阻肺证：清热化痰，祛湿散结，清金化痰汤加减。 (5）气阴两虚证：益气养阴，生脉散合沙参麦冬汤加减，肺瘤平膏。 2 ．辨证选择中药注射液静脉滴注。 (1）肺脾气虚证：健脾补肺，益气化痰，参芪扶正注射液。 (2）肺肾阴虚证：滋阴润肺，止咳化痰，参麦注射液。 (3）气滞血瘀证：行气活血，化瘀解毒，复方苦参注射液。 (4）痰热阻肺证：清热化痰，祛湿散结，痰热清注射液。 (5）气阴两虚证：益气养阴，生脉注射液。 3 ．外治法：根据病情选择贴敷疗法（止痛贴、胸水贴等）、中药熏洗等外治法。 4 ．针灸治疗：可根据不同病情选用不同的治疗方法：电针、温和灸等。 5 ．其他疗法：根据病情需要选择中药灌肠、耳穴贴敷、中频等。 6 ．内科基础治疗 7 ．护理：辨证施护。 （九）出院标准 1 ．咳嗽、咯痰或咯血、胸闷、胸痛、乏力等症状缓解。 2 ．病情稳定。 3 ．初步形成个体化的治疗方案。 （十）有无变异及原因分析 1 ．治疗期间出现严重的并发症或合并症，导致住院时间延长，住院费用增加。 2 ．合并有脏器转移者，退出本路径。 3 ．因患者及其家属意愿而影响本路径执行，退出本路径。

原发性肝癌早期诊断研究进展

原发性肝癌早期诊断研究进展 原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC,以下简称肝癌)，是亚洲与非洲地区的高发肿瘤，在诊断原发性肝癌的血清学指标中仍主要依赖甲胎蛋白（AFP）含量的测定，然而并非所有肝癌患者的肝细胞都分泌AFP，仍有30％～40％左右的患者（特别是小肝癌）AFP呈阴性或低浓度。肝癌的理想标志物，应存在于肝癌患者血清中，具有高度敏感性，而不存在于其他肿瘤，没有假阳性，能用于早期诊断,监测治疗反应及估价手术切除的完全程度和复发的早期发现，并能很快从血清(或血浆)中检测出来。因此，联合AFP等多种肿瘤标志物发现早期肝癌已经成为当前最简单有效的方法。本文就几种主要TM在肝癌早期诊断中的研究与应用进展做一综述。 1 甲胎蛋白 AFP作为肝癌标记物的价值已得到公认，通过它的检测发现和诊断，为肝癌早期诊断和肝癌早期治疗提供了有价值的依据。但是，AFP检测方法在肝癌诊断中也有其限制。最大限制是约有30%～40%肝癌患者血中AFP值在正常范围内，其AFP检查阴性，因而早期诊断还需要其他肝癌辅助诊断手段。另外，在AFP呈阳性肝癌中，与肝炎、肝硬化等活动期鉴别也非易事。就总体而言，AFP 浓度高低与肿瘤大小和预后相关，但就个体而言，AFP值低不一定是肿瘤小和预后良好，还要和一些引起AFP升高的其他疾病鉴别。 2 肝癌特异性γ谷氨酰转移酶(HS GGT)、GGTmRNAH亚型 肝癌患者血清γ谷氨酰转移酶(GGT)活性显著升高，但特异性较差，大多数良性肝、胆、胰疾病患者GGT活性也可增高。应用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将GGT分成1～12条区带,其中Ⅱ、Ⅰ′ 、Ⅱ′被称为肝癌特异性 GGT(HS GGT)。对AFP假阴性肝癌(<50μg/L)和小肝癌的诊断率分别为84.0%，78.6%(AFP仅为50%)。与AFP浓度或肿瘤大小无明显相关[1]。 3 异常凝血酶原 异常凝血酶原是由肝脏合成的凝血酶原前体，不能转化为具有凝血活性的凝血酶原而释放入血。其结构N端氨基酸未羧化，失去酶活性，肝癌时肿瘤丧失羧基酶基因表达。1999年日本Nomura采用新的免疫电子化学发光测定技术，提高了异常凝血酶原的检出率。但是，敏感性较差。 4 αL岩藻糖苷酶 αL岩藻糖苷酶(αLfucosidase, AFU)是存在于多种组织中的一种溶酶体酸性水解酶，其对早期肝癌诊断的特异性达82.6%(AFP 68.6%)[2]，国内外均有学

大肝癌治疗的临床研究现状

·讲座与综述· 大肝癌治疗的临床研究现状 汤衍斌，林增海，马涛 作者单位：515041广东省汕头市，汕头大学医学院第一附属医 院肝胆外科 【关键词】大肝癌；治疗；综述文献 【中图分类号】R 735【文献标识码】A 【文章编号】1674－3296（2012）04B －0171－02肝癌是世界范围内最常见的10种恶性肿瘤之一，我国大陆和台湾都是肝癌的高发地区，发病率和病死率有上升趋势，在多数地区各类肿瘤中位列前3位。近些年肝癌的治疗技术有很大进展，治疗效果显著提高，而大肝癌（肿瘤直径≥5cm ）是肝癌治疗中的重点和难点，其治疗方面亦出现多样化。本文就大肝癌治疗方面的进展综述如下。1一般情况 1．1 定义目前一般将肿瘤直径≥5cm 的肝癌称为大肝癌，直径≥10cm 称为巨大肝癌。大肝癌在手术切除率、手术难度、 恢复时间、术后并发症及病死率、预后等方面均与中小肝癌有 较大差别。1．2 临床特点 （1）肝内转移的发生率较高。（2）往往已发 生压迫或侵犯重要的管道结构，或合并门静脉、肝静脉、胆管癌 栓，故手术切除难度较大。（3）多数肝硬化程度轻。在我国＞80%的肝癌患者都合并有肝硬化，而大肝癌多数肝硬化程度并不严重或残肝能够增大。（4）大肝癌患者多数伴有临床症状，如肝区疼痛、腹胀、消瘦等；有的伴有伴癌综合征，如发热、红细胞增多症、凝血机制的改变及中毒症状等。2治疗2．1手术治疗 2．1．1 肝切除：多数学者认为肝切除术仍是我国目前肝癌治 疗最有效、最具可行性的治疗手段。上海东方肝胆外科医院 1990－1998年共手术切除肝癌4422例，术后5年总生存率达48．6%。陈曙光等［1］手术切除大肝癌121例，肝切除后1、3、5年生存率分别为75．8%、 45．6%和30．4%；13例二期手术切除者1、 3、5年生存率分别为84．6%、72．7%和63.5%。这说明手术切除治疗大肝癌不仅可行，而且疗效满意。 2．1．2肝移植：2005年羊城肝移植高峰论坛会上，台湾长庚纪念医院郑汝芬教授报告，49个肝移植中心2185例活体肝移植中255例肝癌，患者3年生存率和肝癌复发率米兰标准组分别为75%和5%，超出米兰标准组分别为54%和43%。同时， 杨甲梅［2］ 报告， ＞5cm 的肝癌58例行肝移植术后1、2年生存率和无瘤生存率分别为38．4%、 24．2%和15．0%、7．5%。所以，对于大肝癌就肝移植整体而言，无论尸体或是活体肝移植 均未显示出较肝切除有明显优势。尽管有部分患者通过肝移植达到了根治的目的，但总体疗效较差，主要原因是移植后的复发。总之，肝移植在我国肝癌治疗中的价值仍是一个探索性的问题。 2．2消融治疗 肝癌局部消融治疗目前取得了令人满意的临 床疗效，成为肝癌综合治疗中的一种重要手段。目前，主要有 温度消融和化学消融两种。温度消融的原理是利用电、光、声 等能源导入肿瘤组织内制造热场或冷场，从而原位灭活肿瘤细 胞，主要包括射频消融、微波消融、冷冻消融等。化学消融的原理是通过化学物质产生的细胞毒性而使细胞质脱水、细胞蛋白变性和血管血栓形成，进而使肿瘤细胞坏死，主要有酒精消融。尽管方法不尽相同，但结果均能达到局部组织的完全坏死，从而从根本上达到肿瘤消融的目的。2．2．1 射频消融：射频消融以其微创、可靠、安全、价廉的技术 优势在国内外广泛开展于肝癌的治疗中。对于直径＜3cm 的小肝癌射频消融的疗效已得到充分肯定，但由于近年来治疗技术日趋成熟及仪器设备进一步改进，射频消融在大肝癌综合治疗中的地位有了很大提高。翟博等 ［3］ 对441例失去手术机会的较大原发性肝癌患者实施超声引导下经皮射频消融治疗，肿瘤完全坏死率为72．9%，与射频消融有关的并发症发生率为20．9%，严重并发症发生率为9．5%，死亡7例。肿瘤直径5 6cm 者中位生存期为18个月，1、3、5年生存率分别为66．3%、36．4%和9．7%；直径≥6cm 者中位生存期为11个月，1、3、5年生存率分别为53．6%、28．1%和0。说明对于不可切除的较大原发性肝癌，射频消融是较有效的局部治疗方法，但应严格把握适应证。 2．2．2微波消融：微波消融比射频消融要有以下优点：不受电流传导、组织干燥或碳化的影响，同时应用多联微波不相互影响，较少受到血流灌注的影响，消融时间更快，更彻底，消融区域更大等。蒲春华等 ［4］ 对24例患者33个瘤体行超声引导下经皮穿刺微波凝固治疗，根据肿瘤大小，选择不同微波功率和 作用时间。结果显示，肿块出现不同程度的缩小，内部回声增 强，彩色多普勒显示肿瘤内血流减少或消失。1、3、6个月及其后生存率分别为：100．0%、 83．3%、66．6%、41．7%。中位生存期为10．5个月。完全缓解率为11．8%，部分缓解率为58.13%，总有效率为70．1%。未发生严重并发症和不良反应。说明微波消融凝固治疗大肝癌是一种有效、安全、简便的方法，可明显提高生存率，值得临床进一步研究。2．2．3 冷冻消融：冷冻疗法己成为治疗不能手术切除肝癌的重要手段。冷冻方法可选择手术中冷冻，切除或不切除肿瘤、腹腔镜下冷冻，或在超声、CT 或MRI 监测下经皮冷冻。作为局部治疗，冷冻可较安全地治疗临近大血管的肝肿瘤。对于冷冻在肝癌治疗中应用，可归结如下：（1）＜5cm ，尤其＜3cm 的肝癌，数目≤3个，可以手术中冷冻或经皮冷冻；（2）＞5cm 的肝癌，先作肝动脉栓塞化疗，再给予经皮冷冻；（3）＞5cm ，边缘不整， 预计冷冻不完全的肝癌，可予手术中或经皮冷冻，同时在冷冻区周边部注射酒精或植入125I 粒子［5］ 。但由于冰冻消融会产生超低温和冰冻休克等严重致死性并发症，且由于其他热 消融方法成功应用，已逐渐被取代。2．2．4 酒精消融：酒精消融操作简单，无须特殊设备、花费较 小、并发症小，在世界范围内被广泛应用，在所有消融疗法中为 · 171·临床合理用药2012年4月第5卷第4B 期Chin J of Clinical Rational Drug Use ，April 2012，Vol.5No.4B

原发性肝癌临床路径(最新版)

原发性肝癌临床路径 一、原发性肝癌临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为原发性肝癌（ICD10：C22.0 ）： （二）诊断依据： 根据《临床诊疗指南-外科学分册》（人民卫生出版社，2006年，第一版）、《黄家驷外科学》（人民卫生出版社，2008年，第七版）及全国高等学校教材《外科学》（人民卫生出版社，2008年，第七版）。 1.主要症状：上腹或肝区疼痛不适。食欲不振、腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻或便秘等消化道症状。消瘦、乏力、体重下降，晚期可以出现恶病质。 2.体征：肝脏肿大以及肝硬化之体征。 3.影像学检查：B超；动态螺旋CT；MRI；选择性动脉造影。 4.实验室检查：血清AFP对于原发性肝癌具有较高的特异性。AFP>400ug/L并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤等，即可考虑肝癌的诊断；其它血清酶学和肿瘤标志物包括：谷氨酰转肽酶、异常凝血酶原、碱性磷酸酶、α-L-岩藻糖苷酶等。 （三）选择治疗方案的依据：

根据《临床诊疗指南-外科学分册》（人民卫生出版社，2006年，第一版）、《黄家驷外科学》（人民卫生出版社，2008年，第七版）及全国高等学校教材《外科学》（人民卫生出版社，2008年，第七版），原发性肝癌规范化诊治专家共识（中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中华医学会肝病学分会肝癌学组2008年征求意见稿）。 根据术前检查所获得的资料，多学科评估结果。 根据肿瘤分期选择治疗方法：手术（肝切除术、肝移植、姑息治疗）、非手术治疗（局部治疗、动脉化学栓塞、化疗、放疗、生物治疗、分子靶向治疗）、以及其他治疗方法（如中医中药治疗）。 （四）临床路径标准住院日为12-18天。 （五）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合原发性肝癌疾病编码。 2.患者本人有手术治疗意愿。 3.满足肝切除术或肝血管结扎和/或插管术的条件。 （1）（必备条件）患者的一般情况：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常、或仅有轻度损害（Child-Pugh A级）；或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复

例文：中医药防治原发性肝癌的研究进展

中医药治疗原发性肝癌的研究进展王庆高广西中医学院2001级研究生（专业、学号） 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。由于发病隐慝，进展迅速，治疗难度大，生存期短，被称为“癌中之王”。当前，对肝癌的治疗仍以手术切除为首要措施，但在临床中大多数患者常不适于根治性切除。运用中医药治疗原发性肝癌药性缓和，副作用小，应用范围广，能提高早、中、晚期原发性肝癌患者的生存质量，延长其生存期。其在临床上的应用在不断地发展。本文就近5年来中医药用于治疗原发性肝癌的有关文献综述如下。 1.辨证论治 目前研究者对肝癌辨治的认识不尽相同，迄今尚未建立起统一的肝癌基本证型和治疗法则。李永健等[1]统计近20年来国内外公开报道的肝癌辨证分型，进行多组间 2检验，结果2492例肝癌最常见的证型依次为①气滞血瘀型；②肝郁脾虚型；③肝肾阴虚型；④肝郁气滞型；⑤脾胃虚型；而肝胆湿热型、湿热内蕴型亦为肝癌证型中常见证型。王榕平等[2]辨证分析了117例肝癌患者，归纳出肝癌的临床四大证型为脾气虚型、肝气郁结型、肝郁脾虚型和肝肾阴虚型，而以肝气郁结型和肝郁脾虚型为主，约占临床患者的98.2%。 由于临床分型及治疗方法不同，临床疗效报道也各异。段平等[3]分3型治疗晚期原发性肝癌21例，肝郁脾虚、瘀毒不化型治以疏肝、健脾、化瘀解毒抗癌之法，方取四逆散合白蛇六味汤加味（柴胡、枳壳、白芍、甘草、白英、蛇莓、丹参、郁金、当归等）；脾肾双亏、毒瘀互结型治以健脾补肾、养气血、解毒化瘀抗癌之法，方取四君子汤加味（黄芪、党参、云苓、白术、土茯苓、莪术、山茱萸、枸杞、桑寄生、白花蛇舌草、生地黄、当归等）；热毒蕴结型治以清热解毒、泻肝利胆之法，方取龙胆泻肝汤加减（龙胆草、栀子、青皮、白英、龙葵、半枝莲、白花蛇舌草、七叶一枝花、茵陈等）；结果生存期平均8.6个月，中位生存期5.0个月，半年、1年及2～5年生存率分别为31.3%、9.5%、4.8%。熊墨年[4]分4型治疗中晚期肝癌30例，肝郁脾虚型用逍遥散或柴胡疏肝散加减（柴胡10g，当归10g，白芍10g，七叶一枝花15g，八月札12g，白术10g，黄芪30g，牡丹皮10g，炒莱菔子15g）；气滞血瘀型用自拟化瘀消瘤汤（芍药10g，三棱10g，莪术10g，郁金10g，佛手10g，水红花子10g， １

肝癌巴塞罗那分级准则

肝癌巴塞罗那分级准则集团公司文件内部编码：（TTT-UUTT-MMYB-URTTY-ITTLTY-

巴塞罗那（B C L C）分期系统 肿瘤分期PST肿瘤情况Okuda分期肝脏功能 StageA0 A10单一肿瘤I没有门脉高压，正常胆红素 A20单一肿瘤I门脉高压，正常胆红素 A30单一肿瘤I门脉高压，不正常胆红素 A403个小于3cmI-IIChild-pughA-B StageB0大，多个结节I-IIChild-pughA-B StageC1-2血管侵入或肝外转移I-IIChild-pughA-B StageD3-4任何情况Child-pughC StageA和StageB：所有标准都执行。 StageC：至少一个标准；PST：1-2或血管侵入/肝外转移 StageD：至少一个标准；PST：3-4或OkudaIII/Child-pughC StageA为早期肝癌，StageB为中期肝癌，StageC为晚期肝癌，StageD为末期肝癌 PST：病情评分（performancestatustest） PS0：正常活动；PS1：有症状，但几乎不影响下床活动；PS2：白天卧床时间少于50％； PS3：白天卧床时间多于50％；PS4：完全卧床 Okuda（奥田邦雄）分级系统： 肝脏被肿瘤取代比率＞50%＜50% 腹水有无 白蛋白＜3g∕dl＞3g∕dl 胆红素＞3mg∕dl （50μmol/L）＜3mg∕dl （50μmol/L） 分期：stageⅠ：四项中没有一项，stageⅡ：四项中出现1-2项，

stageⅢ：四项中出现3-4项Child-Pugh肝功能改良分级法 临床与生化检测 指标 异常程度计分 123 1.肝性脑病（分级）无1～23～4 2.腹水无轻中度以上 3.胆红素（μmol/L）<3 4.2 （<2mg∕dl）34.2～51.3 （2-3） >51.3 （>3） 4.白蛋白(g/L)≥3528～34<28 5.凝血酶原时间延长 （PT）（秒） 1-44-6>6 （3）特殊：针对原发性胆 汁性肝硬化(胆红素) <68.468.4～170>170 1.A级为5～6分；B级为7～9分；C级为10～15分。 肝性脑病阶段 阶段内容定义 0临床症状不明显，伴有精神障碍 1表现多样，常常在回顾中被诊断，包括淡漠，丧失自我意识，焦虑，焦躁不安，反应迟钝，昼夜颠倒 2疲倦，嗜睡，定位障碍，大小便失禁 3浅昏迷（病人能够被短暂的唤醒），语无伦次 4昏迷，病人能（阶段4A）或不能够（阶段4B）对刺激做出反应

2019年肝癌临床研究进展

2016年肝癌临床研究进展 回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD 评分（MELD(i)）基础上进一步计算，计算公式是：MELD-Na = MELD(i) + ×(137-Na)–[×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L，则被设定为125；如果高于137则被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中，研究者发现，部分伴有门脉癌栓

的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例接受了肝切除手术，4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（年vs 年，P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否则还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素（150 mg）洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为%和%，次要终点方面，包括无进展生存期（月vs 月，P=）和总体生存期（月vs 月，P=）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研

肝瘟(慢性肝衰竭)中医临床路径7

肝瘟(慢性肝衰竭)中医临床路径 （2018年版） 路径说明：本路径适用于西医诊断为慢性肝衰竭的住院患者。 一、肝瘟(慢性肝衰竭)中医临床路径标准住院流程 （一）适用对象 中医诊断：第一诊断为肝瘟（TCD编码：BNW220）。 西医诊断: 第一诊断为慢性肝衰竭（ICD-10编码：K72.101）。 （二）诊断依据 1.疾病诊断 （1）中医诊断标准：参照中华中医药学会发布的《肝瘟(慢性肝衰竭)中医诊疗方案（2018年版）》。 （2）西医诊断标准：参考中华医学会感染病学分会肝功能衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组联合制订的《肝功能衰竭诊疗指南（2012年版）》。 2.证候诊断 参照中华中医药学会发布的《肝瘟(慢性肝衰竭)中医诊疗方案（2018年版）》。 湿热蕴毒证 瘀热蕴毒证 阳虚瘀毒证 阴虚瘀毒证 （三）治疗方案的选择 参照中华中医药学会发布的《肝瘟(慢性肝衰竭)中医诊疗方案（2018年版）》。 1.诊断明确，第一诊断为肝瘟（慢性肝衰竭）。 2.患者适合并接受中医药治疗。 （四）标准住院日≤28天。 （五）进入路径标准 1.第一诊断必须符合肝瘟（慢性肝衰竭）。 2.在肝硬化基础上，肝功能进行性减退、出现症状急性加重或出现新的并发症，可以进入本路径。 3.合并原发性肝癌、抗HIV阳性者及其他严重疾病(如心脑血管病等)和精神

病等影响疗效评价者，不进入本路径。 4.患者同时具有其他疾病，但不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可进入本路径。 （六）中医证候学观察 观察并记录身目黄染、口干苦、乏力、食欲不振、腹胀、腹水、神志、行为、出血等症状或体征及其变化情况，注意舌像、脉象的动态变化。 （七）入院检查项目 1.必需的检查项目 （1）血常规、尿常规、大便常规； （2）肝功能、肾功能、凝血项、血糖、血清电解质； （3）血清甲胎蛋白（AFP）； （4）血清乙型肝炎、丙型肝炎病毒相关检测； （5）心电图、腹部B超、胸片。 2.可选择的检查项目：根据病情需要，可选择血清内毒素定量、细菌培养、血氨、甲状腺功能、自身抗体、CT或MRI等。 （八）治疗方法 参照中华中医药学会发布的《肝瘟(慢性肝衰竭)中医诊疗方案（2018年版）》。 1．辨证选择口服中药汤剂、中成药 （1）湿热蕴毒证：祛湿解毒、凉血化瘀。 （2）瘀热蕴毒证：化瘀解毒、健脾和胃。 （3）阳虚瘀毒证：温阳利水、活血化瘀。 （4）阴虚瘀毒证：滋补肝肾、化瘀解毒。 2. 辨证选择静脉滴注中药注射液 3. 特色疗法 （1）中药灌肠 （2）中药外敷 4.其他疗法 5.内科基础治疗 6.护理调摄 （九）出院标准 （1）乏力、纳差、腹胀、出血倾向等症状明显好转，肝性脑病等并发症得到有效控制。 （2）黄疸、腹水等体征明显改善。

肝癌详细分期及分析

综述 原发性肝癌的分期方法及比较 介绍： 原发性肝癌是成人肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，在世界范围内位于全部恶性肿瘤的第五位，占与肿瘤有关的死因的第三位⑴。在欧洲和美国，肝癌发病率逐年上升，预计在20年内可能达到目前日本的水平⑵。中国是原发性肝癌的高发区，全世界一半以上肝癌病例发生在中国，肝癌死亡率自1995年上升到恶性肿瘤的第二位⑶。肝癌的发病原因是多方面的，肝硬化和慢性肝炎是最主要的因素。近几年来，肝癌诊断技术及治疗水平有了较大的进步，对高危人群的随访发现了更多的早期患者。但是，对肝癌的早期诊断依然是个巨大的挑战，肿瘤确诊时仅仅只有20－30％的切除率，术后的5年生存率30－50％（4）。对于进展期、晚 期肿瘤和因肝功能原因不能手术的患者，最近也发展出一些新的治疗措施，如PEI（经皮酒精注射）、微波治疗、激光治疗、冷冻治疗、TACE（经动脉化疗栓塞）等等，对这些治疗措施疗效的评价也正在进行之中。 肿瘤的分期是肿瘤及患者的重要特征之一，和其他特征如原发肿瘤部位、肿瘤的组织细胞形态、分化情况、生长速度、患者的免疫状态、年龄、有无合并症等一样重要，应该对每一个患者进行彻底地分期⑸。它有助于对患者的预后进行预测，有助于治疗方式的选择，有助于在不同单位之间进行资料交流和比较，它还能在前瞻性的、随机对照的临床试验中将患者分组来评估某种治疗方式的作用（5，6）。许多肿瘤都有良好的、被广泛接受的分期方法，但是对于原发性肝癌来说，情况却较为复杂。这是由于原发性肝癌患者的预后不仅仅与肿瘤有关，还与肝脏的功能状态有关。世界各地原发性肝癌病因的流行病学资料不同，肝脏合并病变各异，诊断水平及治疗水平也不一样，出现了许多不同的肝癌分期方法（5－17）。但是没有一个公认的、最好的分期方法。 本文比较了目前国际上的几种肝癌分期方法，分析了各自的优缺点，阐明了目前临床对一个好的、广泛接受的分期方法需要的迫切性，并对未来相关研究的可能方向进行展望。 原发性肝癌的分期方法： 下面共分析了11种肝癌分期方法,我们将按照其发表时间顺序分别予以介绍。对于经过多次改进的分期方法，我们参考其最新版本发表时间为标准。 1、Okuda 分期： 肝癌的Okuda分期法是由Okuda等于1985年（7）提出（见Table 1）。它是 目前应用最为广泛的、也是第1个将肿瘤情况与肝脏功能结合在一起的评分方法，它更是目前唯一一个提供了未加干预措施的各期肝癌患者生存期资料的评分方法。其stageⅠ、stageⅡ及stageⅢ期未经治疗平均生存时间分别是8.3、2.0和0.7个月（7）。Okuda评分法一直被广泛地应用，研究表明即便加上各种治疗 措施的影响，它也能有效地评估不同分期病人的预后，以至于目前各种评分方法提出及推广时均将其作为对照（6、9、10、13、14），甚至有的评分法直接将 其作为评分参数之一（11）。但是由于受当时对肝癌认识水平的影响，Okuda 评分法没有纳入一些重要的与预后有关的因素，如血管的侵犯、肿瘤的数目等等；它对肿瘤侵及范围的确定有些过大；总胆红素3mg/dl的标准也过高（18）。因此，Okuda评分对于早期肝癌的鉴别能力较差，难以将之与进展期肝癌区别开来。当前随着对肝癌高危人群随访加强及诊断水平的提高，许多肝癌在早期得到确诊，Okuda评分显得有些过时，难以满足临床需要，这也是目前出现多种分期方法的

原发性肝癌与炎症关系的研究进展

原发性肝癌与炎症关系的研究进展 摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。 原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。 概述 Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。 大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。 在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。 目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。. 原发性肝癌与Cox-2 环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织

肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望

肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望 摘要】肝癌患者需要一种全新有效的治疗方式，而近年来免疫治疗由于其自身 优势性得到了社会的广泛关注。目前，临床已经开展了一些免疫治疗的相关实验，这些建立在免疫基础上的临床实验显示免疫治疗方式能提升肝癌患者特异性免疫 应答，具有延长肝癌患者生命的作用。基于此，本文详细讨论肝癌免疫治疗的研 究进展与展望，为充分肝癌免疫治疗效果提供参考依据。 【关键词】肝癌免疫治疗；研究进展；临床展望 0.引言 就当前而言，肝癌已经成为严重威胁人们生命的恶性肿瘤，我国则是肝癌大国。所以，临床需要加强对肝癌治疗的研究，促进肝癌治疗效果提高。近年来， 肝癌免疫治疗方式赢得了临床的广泛关注，在实验研究中也发现其对于肝癌疾病 治疗具有显著的治疗效果，也同时也推动了肝癌免疫治疗的研究进展。基于此， 加强对肝癌免疫治疗研究进展和临床展望进行探讨尤为必要。 1.肝癌免疫在肝癌疾病中的作用 就当前而言，社会对生物免疫治疗肿瘤寄予厚望，认为生物免疫治疗是彻底 治愈恶性肿瘤的关键，其在治疗实体恶性肿瘤过程中具有不可忽视的治疗效果[1]。但从肝癌免疫治疗方面来看，免疫治疗仍然没有突破性的研究成果。目前用于肝 癌免疫治疗的相关药物仍比较稀少，其种类不够丰富。同时，社会对肝癌免疫治 疗肝癌疾病的研究比较上，可供研究的临床试验数量有待提升。对其原因进行深 入分析，其主要是因为肝脏具有特殊的免疫抑制状态，难以找到比较有效的抗原 靶点[2]。在深入地对肝癌免疫治疗进行研究的过程中发现，免疫系统会影响患者 肝癌的发生以及发展，其重要作用不容小觑。所以，相关人员将加大对免疫治疗 的研究，分析人体对肝癌免疫调控机制的作用效果，并开展更多地与肝癌免疫机 制相关的基础性研究。在研究中寻找新型的肝癌特异性抗原靶点，促使肝癌疫苗 以及肝癌免疫治疗方式在肝癌治疗中得到充分地应用。 2.肝癌免疫治疗的相关研究进展 2.1肝癌免疫在主动免疫中的研究 充分借助肿瘤细胞特异性抗原，诱发机体产生一些特异性免疫，主动地对肿 瘤细胞进行杀伤，这一过程被称为主动免疫[3]。树突状主动细胞免疫、异种重组 甲胎蛋白疫苗和肿瘤细胞疫苗均属于主动免疫的类型。下面详细分析这几种疫苗 类型。 2.1.1树突状细胞疫苗的相关研究 树突状细胞在人体中的功能最强，该细胞的最大作用是对静息T细胞进行有 效激活。因为肿瘤患者缺少树突状细胞疫苗，其功能难以得到充分地发挥，因此，不能有效地激发抗原特异性T细胞应答。所以在患者体外进行树突状细胞功能性 诱导显得非常有必要，其有助于主动免疫治疗工作的顺利进行。就当前而言，实 验室通常会采用细胞因子、肿瘤细胞负荷树突状细胞疫苗以及热体克蛋白等方式 制作DC疫苗，再将这些致敏的树突状细胞疫苗重输入到输体中。通过这样的方 式增强机体对肿瘤免疫的排斥力[4]。在肝癌表达率众，黑色素瘤基因的表达了甚 至到了80%的范围，这能被视为免疫治疗的攻击靶点。吴鸣宇采用多肤负载树突 状细胞在患者体内诱导出具有高特异性的抗癌免疫应答。早在20世纪90年代， 国内外研究学者就加强了对肿瘤睾丸抗原的研究，并发现了肿瘤特异性抗原[5]。

肝癌分期

肝癌巴塞罗那分期

肝癌的AJCC分期 ●原发肿瘤（T）分期 Tx 原发肿瘤大小无法测量； T0 没有原发肿瘤的证据 T1 单个肿瘤结节，无血管侵润 T2 单个肿瘤结节，伴有血管侵润；或多个肿瘤结节，≤5cm T3 多个肿瘤结节，＞5cm；或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉的主要分支 T4 肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器；或穿破内脏腹膜 ●淋巴结转移（N）分期 Nx 淋巴结转移情况无法判断 N0 无局部淋巴结转移 N1 有局部淋巴结转移 ●远处转移（M）分期 Mx 无法评价有无远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移 ?TNM分期 I期 T1 N0 M0 II期 T2 N0 M0

IIIa期 T3 N0 M0 IIIb期 T4 N0 M0 IIIc期任何T N1 M0 IV 期任何T 任何N M1 肝癌的中国分期（2001年，广州） ?Ⅰa ：单个肿瘤最大直径＜3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移； 肝功能分级Child A。 ?Ⅰb ：单个或两个肿瘤最大直径之和＜5cm，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 ?Ⅱa：单个或两个肿瘤最大直径之和＜10 cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和＜5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。 ?Ⅱb：单个或两个肿瘤最大直径之和＞10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和＞5cm，在左、右两半肝，或多个肿瘤无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级Child A。肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和（或）肝功能分级Child B。 ?Ⅲa：肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级Child A或B。 ?Ⅲb：肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论；肝功能分级Child C。 米兰标准 单个肿瘤直径不超过5CM或多发的肿瘤少于3个并且最大直径不

原发性肝癌经皮肝动脉化疗栓塞术(TACE)临床路径

原发性肝癌经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）临床路径 （一）适用对象。 第一诊断为原发性肝细胞癌（ICD-10：C22.001/C22.951）。 不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者；可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者。 （二）诊断依据。 1.临床症状：肝区疼痛、食欲减退、上腹饱胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、消瘦、乏力、发热。晚期常出现黄疸、出血倾向。远处转移引起的症状及肝外非特异性表现等。患者常有慢性肝病病史。 2.体征：肝脏肿大、血管杂音、黄疸、门静脉高压征象，浸润、远处转移和合并症引起的体征。 3.辅助检查：血清AFP等肿瘤标志物；肝脏影像学（腹部超声检查、MRI、CT），选择性肝动脉造影、PET-CT、骨扫描。 4.病理学诊断明确：术后病理、经皮肝穿刺活检或淋巴结穿刺活检。 5.HCC的临床诊断：建议尽可能取得病理诊断。对于无法获得病理学诊断的肝细胞癌，2011年中国《原发性肝癌诊疗规范》建议如下，1+2a两项或者1+2b+3三项时，可确定HCC的临床诊断。 （1）具有肝硬化以及HBV和（或）HCV感染的证据。 （2）典型的HCC影像学特征：同期多排CT扫描和（或）动态对比增强MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉

期或延迟期快速洗脱。 （2a）如果肝脏占位直径32cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC。 （2b）如果肝脏占位直径在1-2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。 （3）血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。 6.临床分期：建议用巴赛罗那（BCLC）分期标准，也可参照中国分期标准。 （三）进入路径标准。 1.第一诊断为原发性肝细胞癌。 2.需行经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE），但无TACE禁忌的患者。 3.肝功能分级（Child-Pugh）A或B级。 4.当患者合并其他疾病，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。 （四）标准住院日。 5-7日。 （五）住院期间检查项目。 1.必需的检查项目： （1）血常规、尿常规、大便常规＋潜血；

肿瘤肝癌完整临床研究方案protocol方案撰写

目录 1. 前言 (9) 1.1 背景 (9) 1.1.1 肝细胞癌（HCC） (9) 1.1.2 XX药物 (10) 1.1.3 临床经验 (11) 1.2 试验原理 (12) 2. 试验目的 (16) 3. 研究者和其他研究参与人员 (17) 4. 试验计划 (18) 4.1 试验设计和计划 (18) 4.2 数据监察委员会（DMC） (21) 4.3 研究人群的选择 (21) 4.3.1 纳入标准： (22) 4.3.2 排除标准： (24) 4.4 受试者从试验中退出 (26) 4.5 提前终止试验/关闭试验中心 (27) 4.6 治疗 (28) 4.6.1 受试者接受的治疗 (28) 4.6.2 试验药品的识别 (28) 4.6.3 受试者分组方法 (31) 4.6.4 试验中剂量的选择 (31) 4.6.5 剂量改变 (31) 4.6.6 盲法 (34) 4.6.7 先前治疗和伴随治疗 (35) 4.6.8 治疗依从性 (36) 4.7 试验变量 (37) 4.7.1 有效性变量 (37) 4.7.2 安全性变量 (38) 4.7.3 生物标记物变量 (38) 4.7.4 评估阶段 (39) 治疗周期 (39) 4.7.4.1 筛选阶段；服用研究药物前 (39) 4.7.4.2 试验结束随访 (46) 4.7.4.3 试验后随访 (48) 4.7.5 观察及测量结果 (48) 4.8 数据质量 (49) 4.9 文件记录 (49) 5. 伦理和法律方面 (49) 5.1 伦理委员会（EC）或机构审查委员会（IRB） (49)

5.2 试验的伦理指导 (50) 5.3 卫生主管机构许可/授权 (50) 5.4 受试者信息与知情同意书 (50) 5.5 保险 (51) 5.6 机密性 (51) 6. 统计方法和样本大小的确定 (51) 6.1 统计及分析计划 (51) 6.1.1 分析人群 (51) 6.1.2 基线和人口学特征 (51) 6.1.3 主要有效性分析 (52) 6.1.4 其它有效性终点 (52) 6.1.5 安全性分析 (54) 6.1.6 中期分析： (54) 6.2 样本大小的确定 (54) 7. 不良事件 (54) 7.1 不良事件监测 (55) 7.2 不良事件定义 (55) 7.2.1 不良事件 (55) 7.2.2 严重不良事件 (56) 7.2.3 非预期的不良事件 (57) 7.2.4 不良事件和试验药品之间的关系 (58) 7.2.5 不良事件的严重程度 (59) 7.2.6 不良事件记录 (59) 7.3 严重不良事件/妊娠的报告 (59) 8. 资料的使用和发表 (60) 9. 参考文献 (61) 10. 附录 (63) 10.1 试验流程图 (64) 10.2 AASLD标准 (66) 10.3 纽约心脏协会（NYHA）心功能分级 (67) 10.4 实验室参数分析 (68) 10.5 生物标记物分析 (69) 10.5.1 血浆蛋白（非基因）生物标记物 (69) 10.5.2 生物标记物样本 (70) 10.6 病人报告的结果（PRO）问卷 (72) 10.6.1 EQ-5D (73) 10.6.2FACT-Hep （版本 4） (76) 10.7 低/高/中脂肪饮食的定义和举例 (81) 10.8 评估肿瘤缓解的RECIST定义修订 (83) 10.9 ECOG行为状态分级 (84)

慢性肝炎临床路径

慢性病毒性肝炎临床路径 一、慢性病毒性肝炎临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为慢性病毒性肝炎（ICD-B18.101;103;201; 202;901;902;810;811) （二）诊断依据。 根据《临床诊疗指南-传染病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《实用传染病学（第3版）》（复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社）等国内临床诊疗指南符合慢性病毒性肝炎诊断标准: 1.肝炎病史半年以上，既往有乙型、丙型、丁型肝炎 或肝炎病毒携带史,本次又因同一病原再次出现肝 炎症状、体征及肝功能异常者。 2.发病日期不明确或无肝炎病史,但肝组织病理学检 查符合慢性肝炎改变,或根据临床症状、体征、实验 室及影像学检查符合慢性肝炎表现者。 根据肝功能损伤程度临床分为： ⑴轻度:病情较轻,症状不明显肝功能指标仅1～2项轻 度异常。 ⑵中度: 症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间。 ⑶重度：有明显或持续的肝炎症状如乏力、食欲减退、

腹胀、尿黄等,伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其它原因,且无门静脉高压者。ALT和(或)AST反复或持续升高,白蛋白降低,丙种球蛋白明显升高。除前述条件外,凡白蛋白≤32g／L、总胆红素大于5倍正常值上线、凝血酶原活动度大于40%但小于60%(或凝血酶原时间大于对照5秒以上)、胆碱酯酶＜2500U/L,四项检测有一项达上述程度者即可诊断。 （三）治疗方案的选择。 根据《临床诊疗指南-传染病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社），《实用传染病学（第3版）》（复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社）等国内临床诊疗指南 1.一般治疗（适当休息、不宜过，戒酒、停用有损肝功的药物。如ALT明显增高，甚至出现黄疸，则应尽量卧床休息。高蛋白、低脂肪、高维生素饮食）。 2. 药物治疗 (抗病毒、减轻肝细胞炎症、改善和恢复肝功能及减轻肝纤维化)。 （四）标准住院日为14－21天。 （五）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合ICD-B18.101;103;201;202;901; 902;810;811慢性病毒性肝炎疾病编码。 2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进