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BH3-Only促凋亡蛋白的研究进展

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BH3-only促凋亡蛋白的研究进展

张克君宋爱华综述李德春校正

凋亡是细胞的程序性死亡,它对多细胞生物个体的发育、维持自身发展平衡以及抵御刺激起着非常关键的作用。大多数情况下,细胞生死主要由Bcl-2家族蛋白的相互作用实现[1]。在哺乳类细胞,抑制凋亡蛋白家族(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、M cl-1、CED-9、A1等)可以抵抗凋亡蛋白BaX组和BH3-only组的作用。BaX组(Bax、Bak、Bcl-X s、Bcl-GL 和Bok)的结构与Bcl-2相似,存在BH1、BH2、BH4域,而BH3-only蛋白(Bim、Bad、Bid、Bik、Bm f、Puma、No xa、Hrk)只包含BH3结构域。当细胞受到毒性信号激活的时候,一方面BH3-only蛋白将BH3结构域双歧性琢-螺旋插入Bcl-2家族成员表面的疏水沟槽中,使抗凋亡蛋白失活;另一方面,BH3-only蛋白必须激活Bax或Bad,两方面共同作用后才能导致细胞色素c的释放,从而激活caspases产生细胞杀伤效用[2]。BH3-only蛋白是细胞生命进程中不可缺少的,缺少则会导致机体自身免疫和肿瘤的发生[3]。研究发现,化疗药物可诱导肿瘤细胞BH3-only蛋白的表达,肿瘤细胞转染反义BH3基因后,肿瘤细胞凋亡被抑制。最近的研究表明,某些BH3-only蛋白可与某些凋亡抑制蛋白结合后增强细胞凋亡效用;BH3-only蛋白Noxa、携带BH3结构域的泛多酸连接酶M ule/ ARF-BP1可促进M cl-1降解[4-6]。但对于BH3-only 蛋白是否直接激活BaX/Bak目前还不清楚[7-8]。

调控模式

BH3-only蛋白成员在连接上游凋亡信号和下游效应分子中发挥着重要作用,但不同的凋亡刺激引发的凋亡反应需要不同的BH3-only蛋白成员参与。某些凋亡刺激可在转录水平对BH3-only 成员进行调控,如No xa、Bim、PUM A。14-3-3蛋白对Bad磷酸化后的“扣留”以及Caspase8将Bid剪切成为具有活性的tBid(truncated Bid),是凋亡信号在翻译后水平调节BH3-only成员功能的例证。除了翻译修饰外,凋亡信号还可以通过其他方式调节BH3-only成员活性:Bim和Bm f分别与L C8动力蛋白轻链、L C2肌凝蛋白轻链形成复合物,扣留于微管系统,当细胞因子减少、紫外线刺激或药物paclitax el作用时,Bim和Bm f被磷酸化而释放到线粒体,诱导细胞凋亡。Bim、Bad、Bmf和Bik都是磷酸化后发挥作用,但具体机理尚不明了。佛波醇或生长因子信号刺激通过活化Erk1/2使Bim基因的丝氨酸(55、65、100)后发挥促凋亡作用的,并通过蛋白水解酶诱导降解产生凋亡抑制作用。但在神经细胞的研究中发现,培养液中的生长因子去除后,JNK被激活,而后者对Bim的65位丝氨酸磷酸化后,细胞凋亡反而受到抑制;在破骨细胞的研究中发现,生长因子去除后,Bim磷酸化降低,Bim表达增加,细胞凋亡被促进。

对凋亡反应的调控

BH3-only蛋白一旦激活后,BH3结构域与抗凋亡蛋白结合,产生凋亡效应。BH3基因敲除的鼠类细胞系研究表明,BH3-only蛋白是凋亡过程的始动因子。不管是生理刺激(细胞基质或细胞因子饥饿)还是病理刺激(激活原癌基因、DNA损伤、化疗药物、酌射线),BH3-o nly蛋白都能对凋亡起调节作用。细胞刺激诱导不同的BH3-o nly蛋白表达,6-OHDA可以诱导PUM A表达,但不能诱导Bim。不同BH3-only蛋白对凋亡反应的能力不同,敲除Bim的淋巴细胞在受到细胞毒刺激时,细胞凋亡几乎不受影响;而Puma基因敲除后,除中枢神经系统能耐受酌射线的刺激外,T细胞也可以抵抗PM A、酌射线等刺激,血清饥饿刺激不会诱导细胞聚集,而Noxa缺陷的纤维细胞能部分抵抗DNA损伤引发的细胞凋亡[9];Bad缺陷的哺乳类上皮细胞能抵抗上皮生长因子去除后的刺激[10]。BH3-only蛋白的作用效果不同,Bim和Puma可以与所有的凋亡抑制蛋白结合,所以作用最明显。而Bax、Bak、No xa能与其独特的子集结合,只对细胞杀伤起补充作用。

结合抗凋亡蛋白式

研究证实,Bim-BH3框架的3D结构与抗凋亡

作者单位:215006苏州,苏州大学第一附属医院普通外科(张克君,李德春);266402胶州,青岛胶州中心医院手术室

(宋爱华)综述与讲座

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