手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。

目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl

1由天然产物中提取

天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。

2手性合成

手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。

手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto

3外消旋化合物的拆分

外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。

3. 1结晶拆分法

3.1.1直接结晶法

结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。

3. 1. 2非对映体结晶法

非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物，利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物通过分子间作用力的相互作用，生成一对非对映体，由于二者的物理性质不同，因此可以用结晶，蒸馏或色谱法将它们分开，工业化生产D一苯基甘氨酸就是用此法。

3. 2化学拆分法

化学拆分法应用非常广，它是在手性试剂的存在下，外消旋体和手性试剂作用，转变成非对映异构体，由于生成非对映异构体的活化能不同，反应速度就不同。利用不足量的手性试剂与外消旋体作用，反应速度快的对映体优先完成反应，而剩下反应慢的对映异构体，从而达到拆分的目的。

化学拆分法更适于酸或碱的外消旋体的拆分，拆分酸时，常用的旋光性碱主要是生物碱，如(一)-奎宁，(一)一马钱子碱等。拆分碱时，常用的旋光性酸是酒石酸，樟脑一p一磺酸等。拆分既非酸又非碱的外消旋体时，可以设法在分子中引入酸性基团，然后按拆分酸的方法拆之[#]。例如，呱甲酷结构中含有两个手性碳原子，有四个立体异构体的存在，分为苏型外消旋体和赤型外消旋体，利用呱A}环的碱性，采用光学纯的手性有机酸作为拆分剂，对外消旋苏型呱甲酷合成中的关键中间体{2一苯基一2- (2’一呱咙基)一乙酞胺}或直接对外消旋苏呱甲酷进行拆分，得到(2R}2R')一(+)一苏型呱甲酷并进一步转化成盐酸盐。专利(US Pa-tent5936091，5965734，1999;US Patent6359139，2002)公开了对赤型外消旋中间体{2一苯基一2- (2'一呱咙基)一乙酞胺进行拆分制备(2R}2R')一(+)-苏一2一苯基一2- (2’一呱咙基)一乙酞胺，进一步转化为((2R} 2R)一(+)一苏型呱甲酷及其盐酸盐的方法。

3. 3生物拆分法

酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。反应产物的ee值可达100 %。随着酶固定化、多相反应器等新技术的日趋成熟，越来越多的酶己用于外消旋体的拆分[[5]徐刚等[[6]通过对不同来源酶的筛选，找到了No-vozym435和Alcaligenes sp两种选择性较好的酶，有效拆分制备了(S) -2-氯-1一(2-曝吩)一乙醇，产率为48.6% } ee值为98.5% o酶催化立体选择性强、反应条件温和、操作简便、副反应少、产率高、成本低，且不会造成环境污染，这些都使得用酶拆分外消旋体成为理想的选择C7, A]酶法拆分外消旋体在实验室制备和工业生产中都己取得长足的进步，但是仍然有其局限性[[9]。比如菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后处理工作量大，以及通常只能得到一种对映体等缺点。尽管如此，利用微生物进行手性药物的合成及对映体的拆分仍是当前研究热点[[I0]。

3. 4色谱拆分法

3. 4.1气相色谱法

GC法是一种较早用于分离手性药物的色谱方法，通过选择适当的吸附剂作固定相(通常是手性固定相)，使之选择性地吸附在外消旋体中的一种异构体，从而达到快速分离手性药物的目的。GC手性固定相按照拆分机制可分为三类:(1)基于氢键作用的手性固定相，主要是氨基酸衍生物固定相;(2)基于配位作用的手性金属配合物固定相;(3)基于包含作用的环糊精衍生物固定相，这类固定相在GC手性分离研究中发展最快、选择性高，且应用广泛。研究表明，手性固定相与异构体之间的作用有氢键作用、偶极结合作用和三点作用。手性固定相GC法分析手性药物的步骤为:(1)合成手性试剂;(2)制柱;(3)样品衍生化;(4)设定恰当的色谱条件。对GC的手性药物分析影响最大的因素:(1)手性固定相的选择，将决定手J险药物能否被拆分;(2)样品的衍生化方法，将导致不同的拆分结果;(3)影响GC的共同因素一色谱条件的选择。GC法分离手性药物最大的特点是简单快速、灵敏、重复性和精度高，对于可挥发的热稳定手性分子，可表现出明显优势;但同样也存在着一些固有的局限性，如要求被分离的样品具有一定的挥发性和热稳定性，要实现制备比较困难[00

3. 4. 2薄层色谱(TLC)法

TLC法产生于20世纪30年代，如今己发展了高效TLC法、离心TLC法及梯度展开等技术。由于高效薄层板的理论塔板数高(可达5000)，加上现代化的检测手段，使得TLC法拆分对映体成为可能。TLC拆分法可分为手性试剂衍生化法( CDR)、手性流动相添加剂法(CMPA)和手性固定相法(CSP)。目前，可用于TLC拆分的CMPA法主要有添加手性离子对试剂、添加CD及其衍生物于展开系统，如Duncan等以含有(R)一樟脑酸铰的CHzCIz-MeOH (75 :25)为展开剂拆分了8种含苯基一。一氨基醇类药物;可用于TLC拆分的C SP有CD、纤维素及其衍生物、手性氨基酸金属配体交换及手性试剂浸渍性固定相，如Lepri等采用微晶三乙酞纤维素薄层板拆分了氟比洛芬、苯氧布洛芬及卡洛芬。手性药物的TLC拆分法具有操作简便、设备简单、分离效率高、分析速度快、色谱参数易调整等特点，在对映体的分离中具有实用意义，但由于其灵敏度不高，故目前主要用于定性分析手性药物[o z}。

3. 4. 3高效液相色谱法(HPLC)

高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用是最广泛的，是药物质量控制、立体选择性的药理学和毒理学研究的重要手段。HPLC分离药物对映体的方法可分为间接法和直接法。前者又称为手性试剂衍生化法，后者又可分为手性固定相法(CSP)和手性流动相添加剂法(CMPA)。间接法是利用手性药物对映体混合物在预处理中进行柱前衍生化，形成一对非对映异构体，根据其理化性质上的差异，使用非手性柱得以分离。该法分离效果好，分离条件简便，一般的非手性柱可满足要求，但需要高纯度的衍生试剂，操作比较麻烦。直接拆分法中的CMPA法是在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相HPLC进行拆分;而CSP法发展异常迅速，目前己开发的商品化手性固定相有多糖类、蛋白类、环湖精类、冠醚类等，其中多糖类衍生物手性识别能力强，方法也较成熟[Ds. ial。直接法可用Dalgleish于1952年提出的著名的“三点作用原理’，05}来解释:药物一个对映体先与手性固定相或流动相的添加剂间发生分子间的三点作用，同时另一对映体则发生二点作用，前者形成的分子复合物较后者稳定，用HPLC法依次使其对映体分离。郭娜等[o }}采用轻丙基一p一环糊精为手性流动相添加剂，拆分了奥昔布宁对映体，分离度1.54检测限为1.Ongo HPLC法用于对映体药物的拆

分，具有多种途径，各具特色，可相互补充，但距离大规模工业化生产还有相当大的距离。

3. 4. 4毛细管电泳手性分离(CE)

20世纪80年代以来，CE作为一种手性色谱分离技术迅速发展起来。CE法以高压电场为驱动力，毛细管为通道和载体，依据样品中各组分之间的迁移率和分配系数的差异而实现分离。CE法为拆分极性大、热稳定性差和挥发性手性药物提供了经济有效的手段;且由于它具有高效、高分辨率、分离速度快、仅需微量试样、仪器操作简单、操作模式多等特点，在手性药物分离中具有诸多优势而被广泛应用于药物、生物、临床医学等领域。CE法共有6种不同的分离模式:毛细管区带电泳(CZE)、毛细管凝胶电泳(CGE)、毛细管等速电泳(CITP )、毛细管等电聚焦(CIEF)、毛细管电色谱(CEC)和非水毛细管电泳(MACE)。除CIEF外，其他5种分离模式均己被成功应用于手性药物对映体的拆分[lv]o CE法拆分手性药物的影响因素包括手性选择剂的种类和浓度、背景电解质的组成(离子强度、离子类型和浓度、PH、有机溶济等)、背景电解质的聚合添加剂以及使用的电压及毛细管温等。随着CE分离机制的不断探索、分离模式技术的发展以及柱制备技术的不断完善，CE在手性药物的拆分、鉴别及定量分析方法研究等方面将具有广阔的发展应用前景[[I A]。

3. 4. 5超临界流体色谱(SFC)

SFC的制备拆分方法是从20世纪80年代中期迅速发展起来的一项拆分技术，该方法采用超临界状态的二氧化碳做流动相，具有分析时间短、柱平衡快、操作条件易变换等特点[[19]，在手性分离方面，与高效液相色谱、气相色谱、毛细管电泳仪和质谱仪等相互补充，因其具有独特的优越性，将成为超临界COz萃取技术发展的必然趋势[Czo} 0 2005年，Met-tle:

公司推出了具有比较高制备规模的设备Berger SFC Multi-gram III，该设备应用2一Scm直径的柱子，达到200mL / min的流速，比高效液相色谱装置要快5一10倍[}z o。超临界流体色谱法由于具有体系的豁度低、扩散和传质速率高、拆分得到的产品质量好等特点，在手性药物拆分中具有广泛的应用圈。

3. 5膜分离法

膜拆分技术是使流入相中的外消旋药物在渗透压或其它外力作用下进入膜相，并通过膜相中载体的选择性作用，使其中的一种对映体通过膜相，来达到拆分效果的方法。此技术是近几年刚发展的节能技术，对其的研究还处于起步阶段，但由于自身的连续性和能量有效等众多优点，被广大相关研究人员所青睐。根据膜分离和手性拆分的要求，用于手性药物拆分的膜需具备较高对映体选择性、膜通量大、通量及选择性应稳定等特点[}zo。膜分离技术根据膜状态的不同分为液膜手性分离和固膜手性分离两种方法，前者是基于选择性萃取;后者是基于对映体间亲和性的差异[z4]。

3. 6电泳技术

毛细管电泳技术(CE)是80年代以来新兴的手性分离技术，特点是高效，快速，简便，适用于药物，生物大分子医学等领域[[25]。毛细管电泳技术以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间淌度和分配行为上的差异而实现分离。用CE拆分药物对映体需加入各种不同的手性选择剂才能达到分离的目的tz}}。目前常用手性选择剂有:CD、冠醚、胆酸盐、手性混合胶束、手性选择性金属络合物、蛋白和糖等7种类型回。

4结语

手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点，而且与创制新药相比，开发手性药物相对要风险小，周期短，耗资少，成果大，不仅具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。手性药物的科学研究价值与广阔的市场前景己引起了医学界的高度重视，迫切需要手性合成、手性拆分等新方法、新技术的不断发展。手性技术是化学工业和制药行业中的前沿学科[zA]，其发展必将在医药工业中发挥巨大的作用。

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法

手性分子的拆分技术

手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-

手性分子的拆分技术 郝婷玉 57 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。 关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有 30 %～ 40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多

手性药物的不对称合成90 (3)

手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的

手性药物拆分的研究进展

手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。

手性药物拆分技术的研究进展

手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异

毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用

毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用 摘要：毛细管电泳色谱法是手性药物拆分的重要方法之一，是一种高效、快速、简便的手性分离手段。该技术在药物对映体的拆分、定量方面发挥了重要作用。近年来，手性药物的毛细管电泳拆分技术得到快速发展，本文参阅了国内外相关文献，对毛细管电泳技术的手性拆分模式及主要手性选择剂作了简单介绍，并介绍了一些新的手性选择剂在手性药物拆分中的应用。 关键词：毛细管电泳手性试剂手性拆分

The Application of Capillary Electrophoresis in Chiral Drug Separation Abstract:Capillary Electrophoresis is one of the crucial methods in chiral drug analysis. It is an important method with highly efficient, rapid and convenient features. This technology plays a crucial role in enantiomeric separation and quantitative analysis. In recent years, the application of capillary electrophoresis in chiral drug analysis has been developing rapidly. According to recent references, this paper makes a brief discription about the application of capillary electrophoresis in chiral drug separation. Keywords: Capillary electrophoresis; Chiral reagent; Chiral separation; 引言 手性是自然界的基本属性，也是生命系统最重要的属性之一，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质都是手性的。据统计，在研发1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68 %以上[1]，而用于治疗的手性化合物中约88 %为外消旋体，作为单一对映体用药的只占手性药物的11%左右[2]。手性药物的立体结构与其生物活性有着密切的关系。药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体内大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用和不良反应。如著名的“反应停事件”，沙利度胺只有( S ) -对映体具有致畸作用，( R ) -对映体具有镇静作用而无致畸作用。 目前，手性药物的拆分方法主要有经典结晶法、化学拆分法、生物拆分法、膜分离法、手性液-液拆分法和色谱法等[3, 4]，其中色谱法由于简便快捷、分离效

手性药物的合成综述

手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体

的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程

手性拆分进展

手性拆分技术进展

手性拆分技术进展 手性拆分(chial resolution)称光学拆分或外消旋体拆分(optical resolution)，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构的方法。近几十年在工业上应用很广，尤其在手性药物开发上，已逐渐成为新药发展重要方向和热点领域。当前，用于手性物质拆分的方法主要有：化学拆分法、毛细管电泳技术、色谱分析法、萃取拆分法、聚合膜拆分法。 一、化学拆分法 （一）晶种结晶法是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种, 使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境, 结晶就会按非平衡的过程进行。应当指出的是,优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体, 而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲,假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在, 但在某一定的温度范围内,只可以用聚集物的形式结晶出来,而不是产生外消旋化合物的结晶。1934 年，Duschinsky【1】首次应用该方法实现了盐酸组氨酸的分离。 (二）外消旋体的不对称转换一对合成的外消旋体由于在非手性条件下物理、化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下时无能为力的。因此要设法先将一对对映异构体变成非对映体，然后再借用二者物理、化学性质的区别，将他们分开，制纯，再分别将非对映异构体分解，得回两个纯的对映体。这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧酸、碱基等，然后让它们与一个纯的（+）或（-）光活性化合物反应，形成盐或酯，这样就形成了一对非对映异构体。如： 常用的光化学试剂有：光活性碱：奎宁、马钱子碱等 光活性酸：酒石酸、樟脑磺酸等 1853 年，Pastrure【2】对该种拆分方法进行了全面概括酸碱性的外消旋体的拆分方面具有明显的优势，但也存在一定的局限性拆分过程中使用的手性试剂是拆分成功与否的关键合适的拆分剂应具备以下条件: 1 、必须容易与外消旋体中的2、个对映体结合生成非对映异构体，经拆分后又容易实现原

手性药物的合成与生物转化

手性药物的合成与生物转化 摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分子修饰辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进。 关键词：手性药物生物转化生物合成 手性(Chirality) 是自然界的本质属性之一。构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型,，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物( Chiral drug) 是指有药理活性作用的对映纯化合物。 手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性（Enantioselectivity）、区域选择性（Regioselectivity）和化学选择性（Chemoselectivity）；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。 生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成和微生物发酵法。 1 酶法拆分外消旋体合成手性药物 近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。酶是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，

反应产物的对映体过量百分率（ee）可达100%。因此，在售性药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。D-苯甘氨酸金额D-对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链。DSM公司（Geleen，荷兰）利用恶臭假单胞菌（Pseydomonas putida）和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。拆分过程中生成的不要的对映体可通过与苯甲醛形成的酰胺的Schiff碱性成加合物，在升高pH值时发生外消旋化，外消旋后的氨基酸酰胺可重复利用。 如果想成功地提供药物中间体和药物活性组分，就必须有供选用的大量合成平台，生物催化仅是其中的一个办法。虽然产生一种现代的药物活性组分中通常只有一步是采用生物催化的，但这常常是把手性引入到化合物中的关键一步，并且由于药物结构中，分子手性部分变得越来越重要，随着分子中手性中心的增多，生物转化方法的良好专一性和选择，就必然要比其他手性合成方法发展得更快。 2 酶法不对称合成手性药物 将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作的手性合成催化剂，催化前手性底物，从而构建药物的手性中心的反应，利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物。Pfizer等采用脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶来催化连续的醇醛缩合反应，利用1mol氨基醛和2mol乙醛反应形成氨基内酯，随后通过常规氧化、保护和酯化形成他汀侧链，这一生物催化

手性拆分

手性拆分 手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。 与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。这种方法称为动态动力学拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。 拆分方法 结晶拆分法 晶种结晶法：也称优先结晶法。是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。冷却到一定的温度。这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。 没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。 晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。 路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。 直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。这是巴斯德最早发现的拆分方法。是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。对映结晶可以人工分开。 外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。

手性药物结晶拆分方法_附件

手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法 在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到晶体的光学纯度很低。聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶。也有些化合物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶。优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。 在实际应用过程中，尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离。这一方法从20世纪50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中间体D—苏型?1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—丙二醇(10)的拆分，至今工业生产中仍然在使用。循环优先结晶方法又称为“交*诱导结晶拆分

手性拆分技术

手性拆分技术 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。化学控制技术:普通化学合成、不对称合成和手性源合成. 生物控制技术:天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。 手性拆分法: 结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法 1.结晶拆分法 结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中, 直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体, 这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物, 其应用几率不到10% 外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物, 扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。也可采用与另一手性化合物(即拆分剂)形成非对映异构体混合物的方法, 利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离, 最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。 近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术, 是对非对映异构体拆分的有效补充。 1.1 组合拆分 组合拆分是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂(如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。在拆分剂家族中, 每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。 实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1

手性药物的研究发展

手性药物的研究发展 学号：312011********* 姓名：王震班级：2011级化学2班 摘要：在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。 另外虽然手性药物的物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学等方面的差异。因此手性拆分已成为药理学研究和制药工业日益迫切的课题。 关键词：手性药物的定义手性药物合成手性药物拆分发展趋势 1手性药物的定义： 人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的手性环境中进行的。由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的［3］。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况： （1）只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用； （2）一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性； （3）两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺，(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用，(S)-对映体是一种强力致畸剂［2］。 2手性药物的合成： 自19世纪以来作为手性药物的合成的主要手段——不对称反应研究已经有了100多年的历史，其发展历程经历了四个阶段： （1）手性源的不对称反应； （2）手性助剂的不对称反应； （3）手性试剂的不对称反应； （4）不对称催化反应: 在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂C，使它与反应底物和试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物T，而C在反应中循环使用，达到手性增值或手性发大效应。由于不对称催化反应是催化量的反应，对于产

手性分子的拆分技术

手性分子的拆分技术 郝婷玉1531025057 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出,已知药物中有30 %～40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用[1]。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体

浅谈色谱技术在手性药物拆分的应用

浅谈色谱技术在手性药物拆分中的应用 XXX （XXXXX大学药学院制药工程，江西南昌330013） 摘要：手性药物拆分对药物研究有重要意义。近年来，色谱法拆分手性药物发展十分迅速，已成为药学研究热点之一。本文就色谱法在手性药物拆分中的应用作一简述。介绍了手性色谱拆分法中的薄层色谱法，气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法，超临界流体色谱法，模拟移动床色谱，及其优缺点。 关键词：色谱法；手性药物；拆分；应用 手性是一种很普遍的自然现象，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质，都是手性的。据统计，在研发的1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68%以上[1]。1992年3月美国食品和药品管理局（FDA）发布了手性药物指导原则，该原则要求含手性因素的化合物，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现，即药物里含有等量的左右两种对映体。近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长[2]。2010年，在医药工业中，化学药销售超过7000亿美元，具有光学活性的手性药物约占全部化学药，规模约3200亿美元具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[3]。 广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。本文就色谱法在手性药物拆分中的应用作一简述。 1 薄层色谱法(TLC)[4]-[5] TLC法始于20世纪30年代，现已发展了高效TLC法、离心TLC法及梯度展开等技术。由于高效薄层板的理论塔板数高(可达5000)，加上现代化的检测手段，使得TLC 法拆分对映体成为可能。TLC拆分法可分为手性试剂衍生化法( CDR) 、手性流动相添加剂法( CMPA) 和手性固定相法(CSP)。目前，可用于TLC拆分的CMPA法主要有添加手性离子对试剂、添加CD及其衍生物于展开系统，可用于TLC拆分的CSP有CD、纤维素及其衍生物、手性氨基酸金属配体交换及手性试剂浸渍性固定相。手性药物的TLC拆分法具有操作简便、设备简单、分离效率高、分析速度快、色谱参数易调整等特点，在对映体的分离中具有实用意义，但由于其灵敏度不高，故目前主要用于定性分析手性药物。 2 气相色谱法(GC) GC法始于20世纪60年代，通过选择适当的吸附剂作固定相，使之选择性地吸附在外消旋体中的一种异构体，从而达到快速分离手性药物的目的。GC手性固定相按照拆分机制可分为三类[6]：①基于氢键作用的手性固定相，主要是氨基酸衍生物固定相；②基于配位作用的手性金属配合物固定相；③基于包含作用的环糊精衍生物固定相，这类固定相在GC手性分离研究中发展最快、选择性高，且应用广泛。研究表明，手性固定相与异构体之间的作用有氢键作用、偶极结合作用和三点作用。GC法分离手性药物具有简单快速、灵敏、重复性和精度高的特点，对于可挥发的热稳定手性分子，可表现出明显优势；但同样也存在着一些固有的局限性，如要求被分离的样品具有一定的挥发性和热稳定性，要实现制备比较困难。 3 高效液相色谱法(HPLC)[7] HPLC法是20世纪70年代后期发展起来的，在手性药物拆分中应用最为广泛，是药物质量控制、立体选择性的药理学和毒理