LiAlH4在药物合成中的应用

LiAlH4在药物合成中的应用

姓名:熊国银联系电话:0551-******* [ 摘要 ]：LiAlH4作为还原剂在药物合成过程中具有不可替代的作用.可由于其活性强不易控制,从而具有限制性.故本文主要探讨了降低活性提高其反应选择性的几种方法以及近期LiAlH4在药物合成中的具体应用.

[ 关键词 ]：氢化铝锂还原不对称合成

[ Abstact ] Nothing can take place of the lithium-aluminum hydride as agent in the Synthesis of durg. But ,because of its strong activity , it is very difficult to contral the reaction , it has some shortcoming .So in this article we will talk about some methods which reduce the activity of lithium-aluminum hydride and boost the reaction of selectivity ,as well introduce some applications with the lithium-aluminum hydride in recent years.

[ Keywords ]：lithium-aluminum hydride reduction asymmetric synthesis

引言：自从1946年发现了LiAlH4的制备和应用以来，其在药物合成中作为还原剂的应用研究得到极大重视．由于他们具有反应条件温和、反应速度快、反应单一、反应产率高及选择性好等优点，在药物合成中已成为不可缺少的还原手段。LiAlH4作为最先发现的金属复氢化物目前在药物合成中的还原剂占有重要的位置。

下表就各种金属复氢化物的还原特性进行比较总结：

一．由表中金属复氢化物还原特性的比较可看出LiAlH4作为还原剂活性在众多金属复氢化物中最高，在药物合成中有时为了控制反应进度要求控制LiAlH4的活性，降低反应活性的方法具体有以下几种：

1． 控制LiAlH4在反应中的加入量：

羧酸酯用０.５mol 的LiAlH4还原时可得伯醇，而用０.２５mol 并在低温下反应或降低LiAlH4的还原能力则可得到醛

R 1O OR‘LiAlH 4R 1O AlH 3OR'

R 1OR'OH

-R'OH

R 1

O

H

LiAlH 4

C

H 3O

AlH 3

RCH 2OH RCHO

目前，关于PPAR 受体激动剂的研究在化学结构方面已经从噻唑烷二酮(TZD)类扩展到其他

结构类型，已有许多生物活性很高的化合物处于不同的临床阶段 。2一(5—甲基—2一苯基—4—基一嗯唑基)乙醇是合成PPAR

受体激动剂的重要中间体，，预计在未来几年将会有

疗效更加确切的此类药物进入市场。

O

N Ph

O

O

N

Ph

OH

适量LiAlH

4

采用LiAlH4作为还原剂大大简化合成中间体的步骤，产率较高。

2． 加入不同比例的无水三氯化铝

采用LiAlH4/AlCl3还原体系可还原不饱和酯为不饱和醇，若单用LiAlH4还原，则得到饱和醇。

3LiAH 4

+

AlCl 3

3LiCl

+

4AlH 3

HCPh CHCOOE t

LiAlH 4-AlCl 3(3:1)

HCPh

CH

2CH 2OH

另外采用LiAlH4/AlCl3还原体系还具有较好的选择性，如其可选择性把环氧化合物还原成相应的醇，如下所示：

C

H 3N

O

C

H 3N

OCH 3

H

C

3N

CH 2OH

H

3． 加入计算量的无水乙醚

叶醇厦酯是重要而名责的香料，可由山梨酸为原料通过化学合成的方法得到 山梨酸在无 水乙醚溶液中用LiAlH4 作还原剂在26～30℃下反应，然后在Mo(CO)6的存在下在高压反 应釜中进行选择性氢化反应即得产物。

C

H 3COOH 2LiAlH 4C H 3CH 2OH H 120-140摄氏度

C

H 3OH

4． 加入计算量的无水乙醇或用烷氧基取代LiAlH4中的1-3个氢原子而成铝烷，或烷

氧基氢化铝锂降低还原活性同时提高还原的选择性，氢化二异丁基铝可使芳香族及脂肪族酯以较好的产率还原成醛，对分子中的卤素，硝基，烯键等均无影响：

COOC 4H 9-n

COOC 4H 9-n

A lH(i-C 4H 9)2

CHO

CHO

氢化二乙氧基铝锂，氢化三乙氧基铝锂可使脂肪、脂环，芳香和杂环酰胺以60-90%的产率选择性还原成相应的醛

Cl

CON(CH 3)2

LiA lH 2(OC 2H 5)2

Cl CHO

二．采用LiAlH4不对称修饰镇静催眠药乙酰苯

镇静催眠药乙酰苯为常用药采用镇静催眠药乙酰苯进行修饰后消除了乙酰苯很多副面效应

CH 3

O

LiAlH 4

R 1

R 2

OH

-20摄氏度

1.5小时 ref lux

O

H H

CH 3

R 2:

Ph,i-Pr

R 1:

.

OH

.

+

+

O

O

O

.

.

其反应机理为：

N

.

.

+

Al -

H H

H

H

Li +

-H 2

N .

.

Al -H Li +

三.一种从非洲天然植物中提取的蛋白抗体Combretum caffrum 的中间体

cis-combretastatin A-4 Z-15a 的合成,:

MeO

MeO

OMe

iOPr

OMe

OH

PPh 2

O MeO

MeO OMe

iOPr

OMe

LiAlH 4/CeCl 3

60% 另外LiAlH4/CeCl3可用来进行不对称合成:

下面是一对对应体在LiAlH4/CeCl3体系下的还原,

反应前后手性原子的旋光性不变.

PPh 2

R 2

O 43

2

R 2

PPh 2

R 1

R 2

OH

O 43

PPh 2R 1

R 2

OH

R 1=PhCH 2 ,R 2=Ph

R 1=Me ,R 2=Ph

四. 氢化铝锂还原,1,3-不饱和羰基化合物的新反应 很多具有生理活性的物质都含有1，3．二醇结构单元的骨架，例如天然产物roflamycoin ，mycoticins 等，它们均具有很好的抗菌杀菌活性.

在O ℃下，以四氢呋喃为溶剂，用氢化铝锂还原1,3- 不饱和酯和酮，除得到正常的还原产物一醇外，还以适中的产率方便地得到1，3-二醇，该反应原料易得，操作简单，有望应用于合成含有1，3--醇骨架结构的天然产物．

用氢化铝锂还原1,3-不饱和酮时，所得的1，3．二醇都以两对非对映异构体的形式存在，可用柱层析的方法将它们仔细分离纯化，所得到的产物是相同的，产率也大致相等.

R 1

R 2

O

R R 2

OH

OH

R R 2OH

R 1R 2

OH

通过研究其反应机理如下:

R OEt

O

LiAlH 4

Al

2-

H H H Li

-

R 1

OEt

O

+

Al -

H

H H

R OEt

O

Li

+

R 1

2

O

LiAlH 4

Al 2-

H

H H H Li

-

R R 2

O

+

Al -H H H R 1

R 2

O

Li

+

Al -H

H H R R 2

O

O H H Li

-H 2

Al

-

H H

R 1

R 2

O

O

H

Li +

Al -

R 1

R 2

O O

H H Li +

4H O 23

R R 2

OH

OH

-Li(AlH 3OEt)

总结:通过和其他金属复氢化物的比较,可知道LiAlH4作为还原剂的特点,单独使用时候还

原活性强选择性差容易产生副产物.故LiAlH4一般都是和其他物质合用从而降低反应活性提高选择性如: AlCl3, CeCl3,InBr3等.结合LiAlH4作为还原剂的其他优点, 反应条件温和、反应速度快、反应单一、反应产率高等更加可以看出其在有机尤其在药物合成具有更好的应用前景。

参考文献：

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班级：制药工程03-1班

学号：20033039 & 20033032 姓名：熊国银& 蒋海平

指导老师：冯乙巳

日期：2006年5月16日