新型抗凝药物研究进展_ Zhongguo Xinyao Zazhi (2011), 20(6), 514-517
关于新型口服抗凝药-这篇文章全说清楚了!
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关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！ 本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊
手术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT 也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平 也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主
临床规范使用新型抗凝药物
万方数据
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临床规范使用新型抗凝药物 作者：邓文宁， 马长生 作者单位：首都医科大学附属北京安贞医院 心内科,北京市,100029 刊名： 中国循环杂志 英文刊名：Chinese Circulation Journal 年，卷(期)：2013,28(6) 参考文献(25条) 1.Connolly SJ;Ezekowitz MD;Yusuf S Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation 2009 2.Patel MR;Mahaffey KW;Garg J;et at Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvulac atrial fibrillation 2011 3.Granger CB;Alexander JH;McMurray J J Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation 2011 4.Connolly SJ;Eikelboom J;Joyner C;et at Apixaban in patients with atrial fibrillation 2011 5.Connolly SJ;Wallentin L;Ezekowitz MD The long-term multicenter observational study of Dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation (RELY-ABLE) study 2013 6.Camm AJ;Kirchhof P;Lip GY Guidelines for the management of atrial fibrillation:the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) 2010 7.Fuster V;Ryden LE;Cannom DS2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on pracfce guidelines 2011 8.Camm AJ;Lip GY;De Caterina R;et al 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation:an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the european heart rhythm association 2012 9.Heidbuchel H;Verhamme P;Alings M EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation:executive summary 2013 10.Eriksson BI;Dahl OE;Huo MH Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE Ⅱ*).A randomised,double-blind,non-inferiority trial 2011 11.Eriksson BI;Dahl OE;Rosencher N Oral dabigatran etexilate vs.subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement:the RE-MODEL randomized trial 2007 12.Ginsberg JS;Davidson BL;Comp PC Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery 2009 13.Eriksson BI;Borris LC;Friedman RJ Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty 2008 https://www.wendangku.net/doc/2413356478.html,ssen MR;Davidson BL;Gallus A The efficacy and safety of apixaban,an oral,direct factor Xa inhibitor,as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement 2007 15.Schulman S;Kearon C;Kakkar A Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism 2009 16.Bauersachs R;Berkowitz SD;Brenner B Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism 2010 17.Goldhaber SZ;Leizorovicz A;Kakkar AK Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis in medically ill patients 2011 18.Schulman S Extended anticoagulation in venous thromboembolism 2013 19.Schulman S;Kearon C;Kakkar AK Extended use of dabigatran,warfarin,or placebo in venous thromboembolism 2013 20.Cohen AT;Spiro TE;Būller HR Extended-duration rivaroxaban thromboprophylaxis in acutely ill medical patients:MAGELLAN study protocol 2011 21.Agnelli G;Buller HR;Cohen A Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism 2013 22.Kearon C;Akl EA;Comerota A J Antithrombotic therapy for WrE disease:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 2012 23.Mega JL;Braunwald E;Wiviott SD Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome 2012
抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展 一概述 心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。 预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。 在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。 近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果 1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)
抗凝治疗及研究新进展
抗凝治疗及研究新进展 近年来对于心房颤动（AF，房颤）和静脉血栓栓塞等的预防和治疗都是热点话题，特别是新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用给临床医生和患者提供了更多、更优的选择。2018年ESC上公布了关于抗凝治疗的临床试验结果，现简略介绍如下。 一、心肌血运重建指南抗栓治疗部分更新要点 抗栓治疗作为心肌血运重建围术期的基本治疗策略，对于急性冠脉综合征（ACS）患者减少心血管事件风险、改善近远期预后具有重要意义。2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）公布的《心肌血运重建指南》关于抗栓抗凝首次提出对于非瓣膜性房颤患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，新型口服抗凝药（NOAC）优于维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅱa）。 二、有关抗凝的临床试验研究结果 2018年ESC上公布了17项最新的临床试验研究结果，有关抗凝的研究如下：
1、MARINER研究：因心力衰竭、呼吸功能不全、卒中和传染性/炎症性疾病而住院的患者在出院后仍有静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但出院后延长血栓预防策略的作用仍存在争议。MARINER研究是一项大型国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。该研究于2014年6月至2018年1月共在全球36个国家671个中心纳入了12024名VTE风险升高的患者，入组患者随机分为两组，从出院时开始分别接受45天的利伐沙班（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，主要效益终点为症状性静脉血栓栓塞症或因静脉血栓栓塞症死亡的复合终点。 研究结果表明，利伐沙班组主要终点事件发生率较安慰剂组更低（0.83％vs1.10％），但差异无统计学意义；次要终点非致死性静脉血栓栓塞症在利伐沙班组和安慰剂组的发生率分别为0.18％和0.42％，差异有统计学意义；在安全性方面，与安慰剂组相比，利伐沙班组未显著增加大出血风险。 综上，从统计学的角度来说，MARINER研究的结果是阴性的，但在慢性疾病和重症疾病患者的抗凝治疗方面，由于既往研究结果并不一致，MARINER研究做了积极的探索。研究者认为，未来的研究应更准确地识别血栓形成机制引起的死亡，并关注风险最高且可能从预防性抗凝治疗中获益的患者。
新型口服抗凝药物概述
新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成与血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病,主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞与外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗就是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素与华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子与Ⅱa直接抑制剂,前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等,后者有达比加群。 一、目前,已经上市的新型抗凝药基本信息
二、 最新发布的2017国家医保目录中,将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围,具体内容如下: 三、 与传统抗凝药比较,新型口服抗凝剂的优、劣势 1. 与华法林相比:新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异,各有优劣,具体内容如下表所示: 表:新型口服抗凝药与华法林特点对比 特征参数 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 华法林 抗凝作用机制 作用方式 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 维生素K 拮抗剂 作用靶点 凝血因子II a 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子II 、X 、Ⅶ、Ⅸ 其她位点 无 无 无 无 蛋白C,S,Z(促凝) 实验室监测指标 无需特殊监测 无需特殊监测 无需特殊监测 无需特殊监测 监测INR 药物代谢特征 达峰时间 1、25-3h 2-4h 3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性(66%) 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h 12h 9-11h 20-60h 清除途径 尿液80% 尿液66%;粪便 28% 肾脏27%;粪便25% 主要经肾脏 尿液:92% 临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d 20mg/次,1次/d 5mg/次,2次/d 60mg/次,1次/d 1-10mg/d,INR:2-3 剂量调整 依肾脏功能 依肾脏功能 不依肾脏功能 依肾脏功能、体质量 依INR 调整
新型口服抗凝药物概述
新型口服抗凝药物概述
新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息 通用名商 品 名 生 产 商 剂型 中 标 价 （ 盒） 中 国 上 市 时 间 中国获批 适应症 每 日 用量 Xa因 子抑制剂利伐沙班片拜瑞妥拜耳 片剂 10mg*5片 15mg*7片 364.34元 619元 2010年 1.用于择期髋关节或膝 关节置换手术成年患者， 以预防静脉血栓形成 (VTE)。 10 mg ， 1片/日， 髋关节手术35 天；膝关节手术 12天 2.用于治疗成人DVT, 降低急性DVT后DVT复发 和肺栓塞（PE）的风险。 前三周15mg， 每日两次，之后 20mg每日一次
二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录, 但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下： 药品分类代码药 品 分 类 编 号 药品名 称 剂型备注 XB01AE 直接凝血酶抑制剂乙 类 187 达比加 群酯 口服常 释剂型 限华法林治疗控制 不良或出血高危的 非瓣膜性房颤患者 XB01AF 乙 类 188 阿哌沙 班 口服常 释剂型 限下肢关节置换手 术患者 3.用于非瓣膜性房颤成 年患者，以降低卒中和全 身性栓塞的风险。 20mg或15mg， 每日一次 阿哌沙班片艾乐妥美国施 贵宝＆ 辉瑞 片剂 2.5mg*10片 398.87元2013年 4月 髋部或膝部置换手术患 者的血栓预防。 2次/日 口服 依杜沙班片日本第 一三共 制药 片剂 60 mg，30 mg, 和15 mg 尚未中 国上市 FDA及欧盟：降低非心脏 瓣膜引起的房颤患者的 中风及血栓风险 用于治疗DVT及 PE 30 mg, 每日一次 II a 抑制剂达比加群酯泰毕全 勃林格 殷格翰 胶囊剂： 0.11g*10粒 0.15g*10粒 172.1元 218.26元 2013年 3月 非瓣膜性心房颤动患者 中减低中风和全身栓塞 的风险。 每次1粒150mg 每日两次
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抗凝药物 一、抗血小板药物 1、阿司匹林肠溶片： 药理作用：抑制血小板聚集的作用是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用。 药物代谢动力学： 口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率和溶解 度与胃肠道pH值有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与 碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔和脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不全及妊娠时结合率也低。T1/2为15～20分钟；水杨酸盐的T1/2长短取决于剂量的大小和尿pH值，一次服小剂量时约为2～3小时；大剂量时可20小时以上，反复用药时可达5～18 小时。一次口服阿司匹林0．65g后，在乳汁中的水杨酸盐T1/2为3.8～12.5小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡萄醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸（gentisic acid）。一次服药后1～2小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗风湿、抗炎时 为150～300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量而增加，在大剂量用药（如 抗风湿）时一般需7天，但需2～3周或更长时间以达到最佳疗效。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途径已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品以结合的代谢物和游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄增多。个体间可有很大的判别。尿的pH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸 量增多，在酸性尿中则相反。 适应症： 抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 不良反应： 长期大量用药（如治疗风湿热）、尤其当药物血浓度＞200μg/ml时较易出现不良反应。血药 浓度愈高，不良反应愈明显。 1.较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛（由于本品对胃粘膜的直接刺激引起）等胃肠 道反应(发生率3%～9%)，停药后多可消失。长期或大剂量服用可有胃肠道出血或溃疡。 2.中枢神经：出现可逆性耳鸣、听力下降，多在服用一定疗程，血药浓度达200-300μg/L后出现。 3.过敏反应：出现于0.2%的病人，表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克。多为易 感者，服药后迅速出现呼吸困难，严重者可致死亡，称为阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林过 敏、哮喘和鼻息肉三联征，往往与遗传和环境因素有关。 4.肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250μg/ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。但有引起肾乳头坏死的报道。 禁忌: （1）对本品过敏者禁用； （2）下列情况应禁用： ①活动性溃疡病或其他原因引起的消化道出血； ②血友病或血小板减少症；
抗血栓药物的研究进展
综述 抗血栓药物的研究进展 高亚玥1，2，王书杰3 （1.北京协和医学院，北京100730；2.中日友好医院血液科，北京100029；3.北京协和医院血液科，北京100730） 中图分类号：R364.15；R973.2文献标识码：A文章编号：1001-0025（2009）04-0250-04 doi：10.3969/j.issn.1001-0025.2009.04.020 血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。近年来，随着人们对血栓形成机制的不断深入了解，开发出了许多新的抗血栓药物，对血栓病的防治起到了积极的作用。 1血栓性疾病相关概念 1.1定义 血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓栓塞性疾病。血栓形成是指在活体心脏或血管内由血液成分形成固体质块的过程，所形成的固体质块称为血栓，是在血液流动状态下形成的；血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在随血流流动过程中部分或全部堵塞血管[1]。血栓可分为（1）白色血栓：发生于血流速度较快的部位，主要由血小板组成；（2）红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，主要由纤维蛋白和红细胞组成；（3）混合血栓：常常是某部位血栓不断形成的结果。（4）透明血栓：主要由纤维蛋白构成，一般发生于微循环小血管内，又称微血栓[2]。还可分为：动脉血栓、静脉血栓和微血管血栓。 1.2发病机制 按照1856年Virchow血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞[3]。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。 2抗血栓药物的研究进展2.1抗血小板药物 主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应[5]。 2.1.1抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）途径 阿司匹林。使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，进而抑制血栓素A 2 生成、阻止血小板聚集和释放反应。建议在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）予150～300mg的负荷量，长期使用为100mg/d（75～150mg/d）[6]。 2.1.2二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂 噻吩吡啶类，如氯吡格雷（波立维）与噻氯吡定（抵克利得）。可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cydic adenosine monophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制ADP介导的GPⅡb/Ⅲa 受体活化和血小板聚集。对阿司匹林不能耐受或过敏者可选用氯吡格雷75mg/d；急性心梗患者予负荷量300mg，然后予75mg/d，对非介入治疗的患者至少应用1个月，而行PCI介入治疗的患者则需应用9～12个月[6]。 2.1.3提高cAMP浓度的药物 双嘧达莫（潘生丁）是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。抑制磷酸二酯酶，升高cAMP浓度，抑制血小板聚集。西洛他唑对出血时间的影响最小，安全性最高，适用于噻氯匹定和氯吡格雷不能耐受的患者。 2.1.4血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂 阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa受体的结合可抑制血小板聚集，抑制血栓形成。（1）阿昔单抗（abeiximab）：1994年获FDA批准，是人-鼠嵌合单克隆抗体[7]。用于急性冠脉综合征和行PCI治疗的患者，先予0.25mg/kg静推，然后0.125μg/kg/min持续静滴12h，最大剂量10μg/min。（2）埃替巴肽（eptifibatide）：1998年在美国上市，是人工合成的环状七肽，含GPⅡb／Ⅲa受体特异识别的Lys-Glu-Asn序列（类似纤维蛋白原）。主要经肾脏排泄，半衰期1～1.5h[8]。用法：先予180μg/kg静推，然后2μg/kg/min持续静滴 作者简介：高亚玥（1978-），女，住院医师。 收稿日期：2009-02-20修回日期：2009-03-03
临床规范使用新型抗凝药物
404中国循环杂志 2013年10月 第28卷 第6期（总第184期）Chinese Circulation Journal，October，2013，Vol. 28 No.6（Serial No.184）·专题评论· 临床规范使用新型抗凝药物 邓文宁，马长生 作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院 心内科 作者简介：邓文宁 住院医师 博士 主要从事心内科心电生理方面研究 Email: universedwn@https://www.wendangku.net/doc/2413356478.html, 通讯作者：马长生 Email:chshma@https://www.wendangku.net/doc/2413356478.html, 中图分类号：R54 文献标识码：C 文章编号：1000-3614（2013）06-0404-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.002以华法林为代表的维生素K 拮抗剂自上世纪50年代问世以来一直是唯一和不可替代的口服抗凝药物，广泛用于血栓性疾病与心房颤动（房颤）患者以预防血栓栓塞事件。虽然华法林的抗栓效果明确、可靠，但该药物本身及其使用过程中仍存在诸多问题：华法林代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能来滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。多年来，人们一直致力于更安全有效及更方便的新型抗栓药物的摘要 虽然传统口服抗凝药华法林抗栓效果明确、可靠，但其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因背景有关；华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。相比之下，新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）具有药代动力学稳定、可固定剂量使用、勿须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用少、药物安全性良好等突出优点，本文拟通过复习有关NOACs 临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化使用NOACs 提供借鉴。 关键词 新型口服抗凝药；华法林；心房颤动 研发，新近已先后有直接凝血酶抑制剂（达比加群）、直接Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药问世，本文拟通过复习有关新型口服抗凝药（New oral anticoagulants，NOACs）的临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化使用这些药物提供借鉴。 1 新型口服抗凝药的药物代谢动力学特点 相比于华法林，NOACs 的药代动力学特性更稳定（表1），受药物、食物等因素的影响小，而且起效与失效速度快，不需要检查患者凝血指标来调整剂量，使用更为方便。 华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班 生物利用度90%~95% 6.5%80%~100%50% 前体药否是否否 蛋白结合率99%35%92%~95%87% 血浆浓度达峰时间72~96小时2~3小时2~4小时3小时 半衰期34~44小时12~24小时5~9小时6~12小时 实验室检测需要不需要不需要不需要 服用剂量据国际标准化比值而定通常每天两次每天1次每天1次 代谢途径经CYP-450酶系代谢水解为主，85%经肾脏排泄1/3直接肾脏排泄；2/3肝脏代谢经酶CYP3A4；多途径清除：肝-肠途径排泄，27%经肾脏清除药物相互作用影响肝脏微粒体CYP-450酶系或华法林-血浆蛋白结合的相关药物P-糖蛋白抑制剂影响肝脏微粒体CYP-450酶系的相关药物；P-糖蛋白抑制剂 未发现有意义的相互作用药物 表1 华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较 2 新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中的应用房颤是临床上最常见的心律失常，抗凝是房颤治疗的核心策略之一，因此房颤患者是使用NOACs 的主体。迄今，已有多项大规模前瞻性随机对照试验证实了NOACs 在预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件中的疗效及安全性。2009年，RE-LY 试验[1]：入 选18 113人，随访中位数2年，结果显示达比加群酯抗凝疗效不劣于、甚至优于华法林，而总出血并发症少于华法林。2010年，ROCKET-AF 试验[2]：入选14 264人，随访中位数707天，结果证实利伐 注：CYP：细胞色素
关于新型口服抗凝药,这篇文章全说清楚了!
关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！ 本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊手
术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间； ③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对于TT
新型抗凝血药物
新型抗凝血药物 虽然推广中面临种种挑战，Pradaxa与Xarelto市场前景依然美好，有望成为新的“重磅炸弹”以勃林格殷格翰的Pradaxa和拜耳的Xarelto为首的大批新药正陆续走向市场，目标是：在疗效和安全性上与华法林媲美，不会产生药物间的相互作用，而且最好不需治疗监测。目前，这些新药的市场开发较为乐观。 血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症（VTE）每年就夺去欧盟地区50万人的生命，是该地区艾滋病、乳腺癌、前列腺癌和交通事故造成的总死亡人数的两倍多。 目前，以勃林格殷格翰的Pradaxa（dabigatran etexilate）和拜耳的Xarelto（rivaroxaban）为代表的一大批新型药物正陆续走向市场，用以治疗两种情况下引发的血栓：一是手术之后发生的血栓；二是由心房颤动（AF）引起的血栓。 研发瞄准华法林不足：新型药物的开发目标是，既要在疗效和安全性上与华法林媲美，又不会产生药物间的相互作用，而且最好不需治疗监测。在美国，华法林（Warfarin）是目前唯一一只获得FDA批准，用来预防手术后VTE及心房颤动的口服抗血栓药物。经过50多年的 使用，已被证明是安全有效的。但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生（GPs）利用国际标准化比率（INR）血液测试方法进行监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
新型药物的开发目标是，既要在疗效和安全性上与华法林媲美，不会产生药物间的相互作用，而且最好不需治疗监测。另外，这些 还将与另外一只被证明有效的药物――赛诺菲安万特公司生产的enoxaparin争夺市场份额。enoxaparin在欧洲和美国市场上分别以Clexane和Lovenox品牌销售。 第一只进入血栓治疗市场的新药是勃林格殷格翰的Pradaxa，该药于2008年初在欧洲推出。Pradaxa是一种凝血酶直接抑制剂，凝血酶在血栓形成过程中起关键作用。Pradaxa被开发用来取代华法林，自1954年以来，华法林一直是预防医院获得性血栓的标准治疗药物。 紧随Pradaxa进入市场的是拜耳公司生产的Xarelto，该药于2008年10月在欧洲上市。Xarelto是一种口服Xa因子抑制剂。目前这两只药物已在欧洲及其他一些国家获得了批准，用来防治全膝关节或髋关节置换手术后出现的血栓。勃林格殷格翰和拜耳均已向美国FDA提交了上述两只药物的审批申请，但还未获准在美国市场上销售。 新药推广遇阻：多种因素有可能制约Pradaxa和Xarelto在市场上的扩张。 静脉血栓栓塞症（VTE）是深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术（THR）或全膝关节置换手术（TKR）的病人。据估计，50%的THR 病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。 英国卫生经济协会估计，医院获得性DVT和PE每年让英国国民保健系统（NHS）在诊断测试、药品以及病人住院上支出2.228亿英镑的