血管性痴呆的药物治疗研究进展
血管性痴呆的药物治疗研究进展
骆迪，毕齐
作者单位100029 北京市首都医科大学附属北京安贞医院神经内科通信作者毕齐biqidoctor@https://www.wendangku.net/doc/2b13093379.html,
【摘要】 血管性痴呆（vascular dementia，VD）是脑血管疾病导致的认知功能障碍临床综合征，相
关的药物治疗包括胆碱酯酶抑制剂、N-甲基D-天（门）冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受
体抑制剂、尼莫地平、他汀和尼麦角林等。多奈哌齐治疗VD的试验效果尚有争议；加兰他敏对于由阿
尔茨海默病（Alzheimer’disease，AD）引起的痴呆和脑血管病导致的痴呆同样有效；利凡斯的明对年老
可能有伴发的阿尔海默氏病的VD在认知方面有明显的疗效；美金刚治疗轻到中度VD具有较好的疗效
和耐受性；大多数试验结果显示尼莫地平对血管性认知功能障碍有效，并具有良好的安全性；辛伐
他汀和阿托伐他汀均对VD有治疗作用；尼麦角林能改善VD的认知功能。目前尚无证据证实抗血小板
制剂和降压药物对VD有阳性治疗作用。
【关键词】 痴呆，血管性；胆碱酯酶抑制剂；美金刚；尼莫地平；尼麦角林
Research of Drug Treatment of Vascular Dementia LUO Di, BI Qi. Department of
Neurology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China
Corresponding Author: BI Qi, Email:biqidoctor@https://www.wendangku.net/doc/2b13093379.html,
【Abstract 】 Vascular dementia is a kind of cognitive dysfunction clinical syndrome caused
by cerebrovascular diseases. Relevant drug therapy includes anticholinesterase, N-aspartic acid
methyl-D-receptor inhibitors, Nimodipine, statins and nicergoline etc. The effect of donepezil is
controversy; galanthamine is effective to the dementia caused by both Alzheimer disease (AD) and
cerebrovascular diseases; rivastigmine in vascular dementia those who are old and may have AD
has the obvious effect in cognitive; memantine in mild to moderate vascular dementia has good
curative effect and tolerability; most tests show nimodipine in vascular cognitive dysfunction is
an effective treatment, and have good safety; simastatin and atorvastatin are effective; nicergoline
can improve cognitive functions in vascular dementia patient. At present, there is no evidence that
antiplatelet agents and antihypertensive drugs have positive treatment function.
【Key Words 】 Dementia, vascular; Cholinesterase inhibitors; Memantine; Nimodipine;
Nicergoline
?综述?血管性痴呆（v a s c u l a r d e m e n t i a，V D ）是脑血管疾病导致的认知功能障碍临床综合征，仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer’disease，AD）和路易体痴呆，是痴呆第3位常见的病因，V D多有卒中史，常表现波动性病程或阶梯式恶化，智能损害多呈斑片状缺损。额叶、颞叶及边缘系统等部位血管源性病变更容易导致痴呆，主要病因是动脉粥样硬化，或由于皮质下白质、基底节或丘脑多发性腔隙梗死所致[1]。随着V D发病率的升高，对此类疾病药物治疗更为关注，现将药物治疗研究进展综述如下。 1 胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂的研究主要集中在多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明3种药物上。1.1 多奈派齐 关于多奈哌齐的研究，结果不尽一致。王玉芬等[2]进行的多奈哌齐治疗V D 的随机对照研究（r a n d o m i z e d control led trial，RCT）评价了多奈哌齐在治疗V D方面的疗效，治疗24周后简易精神状态量表，日常生活能力分较治疗前均显著提高（P <0.01），临床痴呆评定量表分显著降低，试验结果显示多奈派齐治疗V D 安全有效。D em aer s ch a l k等[3]认为，一般
而言，胆碱酯酶抑制剂和N-甲基D-天（门）冬氨酸（N-met hyl-D-as p a r t ic ac id，N M DA）受体拮抗剂在V D和血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）患者的治疗中显示出良好的效果，其中最有效的并有据可依的治疗是多奈哌齐和加兰他敏。2008年一项国内的Met a分析收集了2007年12月计算机检索中国期刊网全文数据库（1994年1月～2007年12月）关于多奈哌齐治疗V D的文章，主题词包括多奈哌齐和V D，结果显示多奈哌齐治疗V D 的疗效优于目前其他常用药物，并且安全性较高[4]。但2007年L A NCE T杂志上Me t a 分析结果显示胆碱酯酶抑制剂对于改善轻到中度的V D患者在认知方面的临床疗效并不确切[5]。现有的数据不足以支持多奈哌齐在V D的治疗中广泛使用，因此还需要更进一步的试验确定胆碱酯酶抑制剂对VD患者哪些亚组可能受益。
1.2 加兰他敏 加兰他敏的研究比多奈派齐相对较少。一项RC T研究显示，对有脑血管病同时临床诊断为痴呆的患者进行研究，其中239例阿尔茨海默病，188例诊断为VD，随机分为两组，治疗组接受14 mg/d的加兰他敏治疗，对照组进行安慰剂治疗，结果显示，与对照组相比，治疗组患者在6个月后认知功能有显著改善（P<0.0001），加兰他敏对于由A D引起的痴呆和脑血管病导致的痴呆同样有效[6]。还有其他实验得到的相同的结论[7]。
1.3 利凡斯的明 对于利凡斯的明的单独研究尚有限，与他胆碱脂酶抑制剂一样，研究显示对于有可能存在V D的患者中，利凡斯的明疗效并不一致，但对年老可能有伴发的阿尔海默氏病的V D患者认知功能有明显疗效[8]。2 N M DA受体抑制剂
美金刚是N M DA受体抑制剂，其作用机制的研究主要集中在动物实验。何宇等[9]研究表明，V D发生发展过程中，N M DA受体2B亚基受体水平、突触后致密物质95表达和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ活性先过度激活后明显降低，美金刚能拮抗或上调海马N M DA受体2B表达并改善V D 大鼠的认知功能，但对钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ活性的影响有限。张晓锋等[10]发现，盐酸美金刚有可能通过增加V D大鼠脑内脑源性神经营养因子（br a i n-de r ive d neurot rophic factor，BDNF）含量，保护海马神经元，增加细胞外信号调节激酶（e x t r a c e l lu l a r s i g n a l-r e g u l at e d k i n a s e，E R K）含量，改善学习记忆能力。临床进行的RCT实验结果显示：美金刚治疗轻到中度V D具有较好的疗效和耐受性，在各种认知量表评分中对轻到中度VD患者都有不同程度的改善作用[11]。
3 其他药物
3.1 尼莫地平 关于尼莫地平的研究结果不尽相同，但绝大多数其他试验支持尼莫地平对血管性认知功能障碍治疗有效。臧卫周等[12]进行的一项RCT研究显示，尼莫地平可以改善轻度血管性认知障碍患者的智能，并使患者P300的潜伏期缩短，波幅增高。一项Met a分析显示尼莫地平在治疗未分类疾病、阿尔海默氏病、脑血管疾病或者混合疾病引起的痴呆中可能有益，并显示出很好的耐受性及很少的不良反应[13]。由于痴呆是慢性疾病，尼莫地平的短期疗效不能说明其作为长期抗痴呆药物的疗效，新研究应该关注更长期的治疗结果。也有一项Me at 分析（包括4个试验，409例患者）结果显示
电压依赖的钙离子通道在V D相关症状的发生发展中作用有限，因此认为电压依赖的钙离子通道拮抗剂例如尼莫地平在治疗中作用亦有限[14]。因此关于钙离子拮抗剂的治疗效果，目前尚无定论。
3.2 他汀类药物 他汀类药物与V D的治疗关系密切。朱勇等[15]研究表明，辛伐他汀能改善VD患者的认知功能并提高其生活质量。也有RCT研究显示阿托伐他汀治疗V D安全性好，并能明显改善患者的认知功能，提高生活质量[16]。但目前尚无关于他汀治疗VD的Mtea分析报告。
3.3 尼麦角林尼麦角林的研究结果是一致的。多项控制良好的RCT研究显示尼麦角林能改善V D患者的认知功能，尼麦角林每天60 m g时具有较好的有效性和安全性[17-18]。
3.4 西坦类药物 西坦类药物的研究主要集中在奥拉西坦和吡拉西坦，有单一药物也有多种药物联合使用的研究，多项RC T 研究显示，吡拉西坦能够显著改善V D患者简易精神状态、日常生活能力评定量表评分，提高患者的生存质量，临床效果显著[19]。奥拉西坦治疗V D疗效好，方法简便，使用范围广，无明显不良反应，为V D患者提供了另一个可选择的药物，值得临床应用[20]。
综上，需要继续进行临床试验，以寻找治疗V D更为有效的手段，在实践中总结经验，下一步的研究方向将可能指向胆碱酯酶抑制剂与美金刚、神经保护药联合使用[21]。病人需要长期用药，因此药物必须能被充分耐受，不良反应少而轻微。此外，积极控制脑血管病的危险因素，有效治疗急性期卒中、做好二级预防等都有利于降低VD发病率。 2 王玉芬,王庆德.尼莫地平与多奈派齐治疗血
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（收稿日期：2010-10-23）