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P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂
P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体,对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物,临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案,是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前,临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛,这些药物各自有哪些作用特点,疗效和安全性又有何差异?

氯吡格雷

氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂(注:第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定,其副作用较多,在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代),其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物,是前体药物,需要在肝脏中通过细胞色素 P450(CYP 450)酶代谢成为活性代谢物后,才会不可逆地抑制P2Y12受体,抑制血小板的聚集反应。

因此,氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象,即起效时间比较长。

氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷,包括:消除半衰期较长,个体差异较大,部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂(PPI)合用时可能会升高不良反应的发生率。

目前,已经明确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一,美国食品与药物管理局(FDA )已增加了氯吡格雷的黑框警告,建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测,对弱代谢患者应增加剂量。

普拉格雷

普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂,同氯吡格雷相同,此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物,需要在体内转化为其活性代谢产物后,才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。

研究显示,与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比,普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。同时,由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用,也增加了其出血风险。

替格瑞洛

与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷和普拉格雷)的化学结构分类不同,替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物,故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。与氯吡格雷和普拉格雷相比,替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的,故一天须服药2 次。

替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势,且与血小板可逆结合,停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷类似,替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。

替格瑞洛的疗效已经PLATO研究证实,被国内外多部指南列于一线推荐地位,欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前,在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯吡格雷。

上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参数比较见表。

小结

氯吡格雷临床适应证较广泛,禁忌证相对较少,是目前临床上双重抗血小板治疗的首选药物,但其疗效受到基因多态性的限制,存在起效缓慢、可能与PPI 产生药物间相互作用等缺陷,限制了其在临床中的应用。

与氯吡格雷相比,普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高,但出血风险亦增加,也在一定程度上限制了其临床应用。

不同的P2Y12受体拮抗剂具有不同的作用特点,在疗效和安全性方面各具优势,孰优孰劣不能一概而论。临床医生在选用P2Y12受体拮抗剂前,应首先对患者进行评估,可根据不同的患者情况选择不同的药物。临床医生在考虑药物作用特点和个体差异的同时,亦应权衡药物的疗效和安全风险,从而提高药物的临床治疗效果、减少不良事件的发生,使患者最大程度受益。

氯吡格雷的局限性

氯吡格雷上市至今已有二十年时间,期间各国学者进行了大量的临床研究,极大的推动了ACS

患者抗栓的进展,促进了以氯吡格雷为基础的抗栓策略不断优化及演变。尽管氯吡格雷非常优秀,但自身仍存在一定局限性,因此有学者尝试研发能够克服氯吡格雷缺陷的新型药物。

首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱,平均IPA在55%左右;其次氯吡格雷的前体药无效,需经过肝脏代谢(两个步骤)后才能发挥作用,这一过程中氯吡格雷代谢产物易与其他药物发生相互作用,导致药效的个体间差异较大;再者是氯吡格雷起效较慢,75 mg/天需要4~5天才能达到满意效果,300 mg/天需4~6小时起效,600 mg/天需要2小时,但仍无法满足急诊PCI需求;最后是氯吡格雷作用不可逆,患者停药后5~7天才能恢复血小板活性,难以应对大出血事件或需紧急手术的情况。

新型P2Y12受体抑制剂

目前已经做到二期、三期临床或上市使用的四种新型药物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和依诺格雷。

普拉格雷是最早出现的有望取代氯吡格雷的药物,与氯吡格雷相比,普拉格雷有两个优点:一是起效时间稍快,1个多小时即可发挥作用;虽然普拉格雷也需要经过肝脏代谢(一步代谢),但减少了个体差异;二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性,对血小板活性的压制可达

60%~70%。基础研究显示普拉格雷较氯吡格雷略有进步,TRITON-TIMI 38研究就验证了这一观点,但其结果并不理想,因为普拉格雷在减少患者事件的同时也增加了大出血风险,尤其是在≥75岁及有卒中史患者中,该药在急诊PCI患者中有一定用武之地。

替格瑞洛与氯吡格雷相比,替格瑞洛是非前体药,不需要经肝脏代谢,进入人体后快速起效,半小时对血小板的抑制作用即可达40%,2小时可达80%,而且个体差异比普拉格雷更小;第二是效果可逆,当患者发生大出血或需紧急手术时可及时处理。PLATO研究在43个国家的862家中心纳入了18624例患者,结果发现受试者终点事件下降,且出血事件无显著性增加,因此近期的大量指南都予以了优势推荐。

坎格瑞洛坎格瑞洛是一种静脉用ADP受体拮抗剂,注射5分钟内即可达到满意的血小板抑制效果,避免了口服药经吸收、代谢才能发挥作用的过程,可用于急诊患者的快速抗血小板治疗。早期研究包括CHAMPION-PCI与CHAMPION-PLATFORM,各入选5000余例冠心病患者进行治疗,结果并不理想,但给出了一定希望;另一项是CHAMPION PHOENIX研究,其设计方案较以往有所改进,更贴合临床实践,结果坎格瑞洛组患者死亡、心梗及血栓事件明显减少,但是部分大出血事件增加。针对坎格瑞洛的荟萃分析显示,坎格瑞洛治疗对总体死亡事件无明显影响,但支架内血栓明显减少,心梗事件有下降趋势,但无统计学差异;小出血及中等程度出血有所增加。因此该药的临床应用仍存在很多困惑,静脉用药与口服用药的切换过程也存在问题。

依诺格雷依诺格雷也是静脉用ADP受体拮抗剂,注射后迅速起效,而且可以口服起效,对血小板压制作用很强,但是其二期临床研究结果一般,各剂量组的出血事件明显增加。相信该药选择合适剂量后一定可以发挥很大的作用,而目前的临床研究处于停滞状态,尚无三期研究。

整体而言,普拉格雷与替格瑞洛已经得到了多数指南的推荐,部分国家也已经批准坎格瑞洛的应用。依诺格雷依然停止在二期研究阶段,但未来会有更多ADP受体拮抗剂的上市,以帮助临床更好的处理ACS患者的血栓事件。

NMDA受体拮抗剂_盐酸美金刚胺的合成

2008年第16卷合成化学  Vol .16,2008 第2期,245~246Chinese Journal of Synthetic Che m istry No .2,245~246    ?制药技术? N MDA 受体拮抗剂———盐酸美金刚胺的合成 3 韩 石,刘毓宏,左斌海,唐彬喜 (珠海联邦制药股份有限公司,广东珠海 519040) 摘要:以1,32二甲基金刚烷为原料,无溶剂条件下一锅法完成卤代、R itter 反应,合成了12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3经水解、成盐、重结晶制得N 2甲基2D 2天冬氨酸受体(NMDA )拮抗剂———盐酸美金刚胺,总收率 71.9%,其结构经1 H NMR, 13 C NMR,M S 和元素分析表征。 关 键 词:NMDA 受体拮抗剂;盐酸美金刚胺;药物合成中图分类号:R914.5 文献标识码:A 文章编号:100521511(2008)022******* N MDA Acceptor Ant agon ist ——— Synthesis of M e manti n e Hydrochlori de HAN Shi, L IU Yu 2hong, Z UO B in 2hai, T ANG B in 2xi (Zhuhai United Laborat ories Co .,L td,Zhuhai 519040,China ) Abstract:Me mantine hydr ochl oride in overall yield of 71.9%was synthesized by hydr olysis,salt 2f or m ing and recrystallizati on of 12acetyla m ido 23,52di m ethylada matane which was p repared by a one 2pot p r ocedure thr ough hal ogenati on and R itter reacti on fr om 1,32di m ethylada matane .The structure was characterized by 1 H NMR, 13 C NMR,MS and ele mental analysis . Keywords:NMDA accep t or antag onist;me mantine hydr ochl oride;drug synthesis 盐酸美金刚胺(1)是一种非竞争性的N 2甲基2D 2天冬氨酸受体拮抗剂,最初用于治疗帕金森症。近年来,1成为涵盖中度及重度痴呆症的特效治疗药物,在欧美等国上市(国内尚未上市)。因此,对其生产技术的开发研究具有重要的经济和社会效益。 1的制备方法主要有5种:(1)乙腈法[1~3] ; (2)尿素法[4~6];(3)氯代法[7];(4)格氏法[8] ;(5)直接氨化法[9]。其中以方法(1)为主,即以12溴23,52二甲基金刚烷(5)为原料,在浓硫酸与MeCN 存在下进行R itter 反应制备12取代酰胺基23,52二甲基金刚烷(6);6在碱性条件下水解制 得美金刚胺(4);4成盐得1。但在5的制备中, 硫酸与乙腈反应,生成大量的溴蒸气,反应剧烈, 危险性高;劳动保护条件高,对操作要求严格,生产成本较高。本文从工业生产角度出发,选用相对价廉易得的1,32二甲基金刚烷(2)作为起始原料,与乙酰胺和溴一步同时进行卤代、R itter 反应,首先制得12乙酰胺基23,52二甲基金刚烷(3);3水解得4;4成盐得1粗品,经重结晶制得较高纯度的1(Sche me 1)。1 实验部分 1.1 仪器与试剂 BRUKERDRX 2400型核磁共振仪(CDCl 3为溶剂,T MS 为内标);SH I M ADZ UGC MS 2QP5050A 3收稿日期:2007208228 作者简介:韩石(1981-),男,汉族,吉林伊通人,主要从事药物开发及其工艺的研究。通讯联系人:刘毓宏,E 2mail:L iuyuhong -0418@https://www.wendangku.net/doc/2e13661845.html,

醛固酮

醛固酮 简介 是人体内调节血容量的激素,通过调节肾脏对钠的重吸收,维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素,醛固酮的分泌,是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时,刺激肾小球旁细胞分泌肾素,激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加,使肾脏重吸收钠增加,进而引起水重吸收增加,细胞外液容量增多;相反细胞外液容量增多时,通过上述相反的机制,使醛固酮分泌减少,肾重吸收钠水减少,细胞外液容量下降。血钠降低,血钾升高同样刺激肾上腺皮质,使醛固酮分泌增加。 原理 醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后,与胞浆内受体结合,形成激素-受体复合体,后者通过核膜,与核中DNA特异性结合位点相互作用,调节特异性mRNA转录,最终合成多种醛固酮诱导蛋白,进而使关腔膜对Na+的通透性增大,线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强,对水的重吸收增加,K+的排出量增加。 醛固酮的分泌与血压的关系 醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节,即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激,分泌肾素增多,肾素作用于血管紧张素原,生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时,醛固酮的分泌量会增加,使钠和水的重吸收增强,以此维持水盐代谢的平衡。 醛固酮aldosterone C21H28O5。11β,21-二羟-3.20-二氧-4-孕烯-18-醛(11→18)乳醛(Ⅰ)。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留,同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成,并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶,即血管紧张肽(renin即angiotensin)的调节。另也有11β-羟-18-醛型(Ⅱ)。 螺内酯 其受体拮抗剂是螺内酯,又称安体舒通,与醛固酮竞争结合人体内相应的受体,为保钾利尿剂,螺内酯的降压作用也是源于此。 螺内酯 一、药品简介 通用名:螺内酯片 别名:安体舒通 商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:

钙拮抗剂横向比较

钙拮抗剂横向比较 分类:与动脉血管及心脏的亲和力和作用: 1.二氢吡啶类(DHPs), 如氨氯地平、硝苯地平主要作用于血管平滑肌上的L型钙通道, 起到舒张血管和降低血压的作用; 2.非DHPs, 如维拉帕米、地尔硫卓, 对心肌和血管上的L型钙通道作用程度与DHPs相同, 但是对窦房结和房室结处的钙通道有选择性。维拉帕米和地尔硫卓在扩张血管方面较DHPs差, 但是其对心脏的负性变时、负性传导和负性变力作用是DHPs所不具备的。 根据受体结合特性、组织选择性和药代动力学特点: (1)第一代为短效钙离子拮抗剂, 包括硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓等,由于生物利用度低且波动大,药物血浆浓度波动大,用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活,引起反射性心动过速、心悸和头痛;由于此类药物半衰期短、清除率高、作用持续时间短,使其对血压控制时间短,很难实现24小时的有效覆盖,容易引起反射性交感神经激活, 增加心率, 基本不用于高血压的治疗; (2)第二代钙离子拮抗剂的药物,通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善,也有部分具有新的化学结构,代谢动力学特性有所改善,血管选择性有所提高, 性质稳定、疗效确切, 如硝苯地平缓释片、尼莫地平、尼群地平等, 但其生物利用度仍很低, 峰谷血浆浓度波动较大; (3)第三代为长效钙离子拮抗剂, 以氨氯地平、拉西地平、乐卡地平等为代表, 半衰期长, 可1次/d服用, 因其起效缓慢,作用平稳,持续时间久,抗高血压的谷峰比值高,血压波动小、不良反应小、服用方便且能24h覆盖等特点, 已成为用于高血压治疗的重要钙离子拮抗剂类药物。 拉西地平: (1)肝功能不全者需减量或慎用, 因其生物利用度可能增加, 而加强降血压作用。 (2)本品不经肾脏排泄, 肾病患者无需调整剂量。 (3)虽然本品不影响传导系统和心肌收缩, 但理论上钙离子拮抗剂影响窦房结活动及心肌储备, 应予以注意。窦房结活动不正常者尤应关注, 有心脏储备较弱者亦应谨慎。

nmda受体拮抗剂的种类有哪些

nmda受体拮抗剂的种类有哪些 NMBA受体拮抗剂,一般主要分为两类,一种主要是离子型受体,另外一种是代谢型受体。离子型受体,它会和离子通道偶联,形成受体通道的复合物,然后达到信号传递的作用,而对于代谢型受体来说,它能够和膜内g蛋白偶联,在被激活以后,起到信号传导的功效,产生比较缓慢的生理性反应。 ★nmda受体拮抗剂种类 ★1、离子型受体 (1) NMDA 受体(NRs):其与突触的可塑性和学习记忆密切相关。通过该受体本身、其共轭的离子通道及调节部位3 者形成的复合体而发挥功能,对Ca2+高度通透。每个NMDA 受体上

含有两个谷氨酸和两个甘氨酸结合识别位点,谷氨酸和甘氨酸均是受体的特异性激活剂。到目前为止已克隆出5个亚基,NMDAR1、NMDAR2(A-D)其中NMDAR1 可单独形成功能性纯寡聚体NMDAR,但NMDAR2 亚基却不具备该功能。有研究表明NMDAR可能是由NMDAR1 和NMDAR2 不同的亚基组成的一个异寡聚体。 (2) KA/AMPA 受体:它们也是受配基调控的离子通道,对Na+、K+有通透性,研究证明,一些受体亚型对Ca2+也有通透性。AMPA 家族包括4 个结构极为相似的亚基GLUR1-4,各亚基的氨基酸序列的同源性高达70%。由于氨基酸残基的疏水性分布,在靠近羧基端的部分构成4 个跨膜区。AMPA、L-谷氨酸及KA 均可激活这类离子通道,并有AMPA 的高亲和力结合位点。天然的AMPAR 是由这4 种亚基形成的四聚体。

★2、代谢型谷氨酸受体(mGLuRs) 这是通过G-蛋白偶联,调节细胞内第二信使的产生而导致代谢改变的谷氨酸受体,其可分为不同的8 个亚型mGLUR1-8,根据氨基酸序列的同源性及其药理学特征和信号转导机制的不同,可将其分为3 组,ⅠmGLUR1、mGLUR5; ⅡmGLUR2-3; Ⅲ mGLUR4、mGLUR6-8。Ⅰ组可被Quis 强烈活化并与磷脂酶C 途径(PLC)相偶联;Ⅱ、Ⅲ组均可与腺苷酸环化酶系统(AC)被动偶联。

第十二章二氢吡啶类钙拮抗剂的分析

第十二章 二氢吡啶类钙拮抗剂的分析 二氢吡啶类钙拮抗剂(Dihydropyridine calcium antagonists, DHPs )是20世纪60年代后期研究开发的一类新型药物,是目前临床上特异性较高,作用较强的一类钙拮抗剂。自从1974年第一个二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平上市以来,目前上市的已有30余种,其中临床上常用的有硝苯地平、尼卡地平、尼鲁地平、尼群地平、尼索地平、尼莫地平、非洛地平、氨氯地平和依拉地平等。硝苯地平为第一代钙拮抗剂的代表,具有强烈的血管扩张作用,临床上适用于预防和治疗冠心病、心绞痛,还适用于各种类型的高血压,对顽固性、重度高血压也有较好的疗效。而第二代钙拮抗剂的冠脉扩张作用更强大,作用维持时间长,如尼卡地平适用于各种缺血性脑血管疾病、风湿性心脏病及各类型心绞痛,并用于高血压的治疗;氨氯地平起效较慢,但作用维持时间长,适用于心绞痛,也是理想的抗高血压药物;尼索地平适用于治疗心衰和高血压危象,作用迅速。其他的如尼莫地平、尼鲁地平、尼群地平、非洛地平、依拉地平等也都属于第二代钙二氢吡啶类拮抗剂。二氢吡啶类拮抗剂发展到现在,已经出现了第三代药物,包括马尼地平、拉西地平、贝尼地平和巴西地平等,它们的作用更强,毒副反应更小。本章以硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平为例,介绍这类药物的结构、理化性质、体内过程和测定方法。 第一节 代表药物 一、结构 二氢吡啶类钙拮抗剂分子结构中的共同特征是均含有苯基-1, 4-二氢吡啶的母核,其基本骨架如下: N H R 5 R 4 COOR 2R 1 C H 3R 3OOC H 由于R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各取代基团的不同,则形成了一系列不同结构的二氢

钙拮抗剂的分代及合理应用

2015年第2期 钙拮抗剂的分代及合理应用 钙拮抗剂是指在细胞 水平上选择性地阻断钙离子经细胞膜进入细胞内,从而减少细胞内钙离子浓度的一类药物。它主要作用于心脏和血管,用于高血压的治疗。 目前,钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间可分为三代: 第一代为短效制剂。其代表药物有硝苯地平(心痛定)、异搏定(维拉帕米)、地尔硫卓(恬尔心)等。因降压效果可靠,在现阶段仍是国内最常用的降压药,尤其是在农村基层,因其价格便宜而深受患者欢迎。这类制剂的缺陷是每日需多次服药,一天内可引起血压的很大波动,还可引起反射性交感神经兴奋,导致心肌耗氧增加,容易诱发心律失常。有研究证明,这类药物不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率,患者应用中应十分谨慎。 第二代为中效制剂。分为两大类:A 类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂,是近10年来开发的新剂型。其代表药物有硝苯地平控释片、硝苯地平缓释片和非洛地平缓释片(波依定)等。这些药每日服用1~2次,24小时降压作用平稳,可避免晨起高血压,有利于降低脑血管病的发生率,而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。B 类则为新的化合物,其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。 第三代为长效制剂。包括氨氯地平(络活喜)、拉西地平(司乐平)等。研究发现,长效钙拮抗剂作为基本降压药物,可用于 伴有缺血性心脏病的高血压病患者。现在越来越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。 第二代中的A 类及第三代,价格远高于第一代,患者可以根据自己的病情及经济条件遵医嘱选择应用。 文\ 马亚平 用药指南 坚持服药收效明显。 速效救心丸采用先进科学的制作工艺,应用超临界萃取技术,将药材中的有效成分,应用固体分散技术以分子状态浓缩于滴丸中,采取舌下含化的服法,药物有效成分快速进入丰富的舌下血管,减小了对胃肠的刺激,大大提高了生物利用度,同时,去除了原生药久服产生的副作用。经过30余年临床应用证实,长期以治疗剂量服用速效救心丸,不仅不会影响急救疗效,而且更可以通过改善心肌缺血状况预防心绞痛、心梗的发作或明显减轻发作程度,大大降低心肌梗死的发生率。 多年的临床广泛应用,未见速效救心丸明显耐药性和毒副作用的报道,也不会造成头痛、头晕和低血压等危险,适合冠心病患者长期服用。

新型钙调蛋白拮抗剂对CaM基因表达的影响

第14卷第1期2000年3月 山西师范大学学报(自然科学版) Jour na l o f Sha nx i T eache r ′s U niv e rsity N atur al Science Editio n V o l.14No.1M a rch 2000收稿日期:1999-11-16作者简介:段江燕(1965-),女,山西师范大学生物系讲师,硕士.文章编号:1009-4490(2000)01-0058-04 新型钙调蛋白拮抗剂(EBB 、BB 、B 0) 对CaM 基因表达的影响 段江燕1, 张金红2 (山西师范大学生物系,山西临汾 041004;2.南开大学分子生物学研究所,天津 300071) 摘要:本文初步探讨了小檗胺(B 0)及其衍生物(EBB 胺BB )对Ca M 基因表达的影响.结果表明三种化合物不仅能拮抗Ca M 的调控功能,而且对Ca M 基因表达系统亦有抑制作用.为进一步探讨CaM 拮抗剂的分子机制具有一定的参考价值. 关键词:小檗胺;衍生物;拮抗剂;基因表达 中图分类号 Q 756 文献标识码:A 随着钙调蛋白(CaM )在细胞内多种生理功能被认识,人们对它在细胞周期和增殖过程中的调控作用也越来越重视.随后进行的CaM 拮抗剂对多种瘤株体外增殖的抑制作用更证明了CaM 参予细胞增殖过程[1] .研究中普遍存在的问题有二方面,(1)专一性不强.一些已知的CaM 拮抗剂除能影响CaM 的调节功能外,对非Ca M 调节的靶体亦有抑制作用;(2)Ca M 受抑制部位尚不明.即Ca M 拮抗剂拮抗Ca M 是在DN A 水平还是只拮抗CaM 的功能,至今尚无统一认识.因此大家努力寻找专一性强的CaM 拮抗剂用于抗肿瘤增殖的研究,以揭开拮抗剂抑制肿瘤细胞增殖的本质. 小檗胺类化合物是一种新型的钙调蛋白拮抗剂[2],酶学实验证明改性后的小檗胺衍生物拮抗CaM 的能力超过其母体小檗胺几倍至几十倍之多,且专一性系数增高[3].先期的细胞学实验结果表明小檗胺衍生物对脑恶性胶质瘤细胞[4]、人宫颈癌细胞[5]、腹小癌细胞以及黑色素瘤细胞等都有明显的抑制作用[6],且改性后的衍生物抑制肿瘤细胞增殖的作用比小檗胺强.此结果与酶学实验结果基本一致,说明这些化合物抑制细胞增殖与拮抗CaM 活性有关.为了进一步研究其可能的机理,我们以携带CaM 基因表达系统的大肠杆菌(Eco li k12U T481)为材料,观察了小檗胺(B 0)及其衍生物(BB 、EBB)对Ca M 表达的影响,其目的在于从分子水平探讨CaM 与肿瘤生长的关系,为Ca M 拮抗剂作为抗肿瘤药物应用的可行性提供科学依据.1 材料与方法

NMDA受体的生理功能及研究进展综述

NMDA受体的生理功能及研究进展 摘要N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型,是由多亚基构成的异聚体,主要分布在中枢系统中。近年来的证据表明,组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性,参与神经系统的多种重要生理功能。NMDA受体的异常会导致一些认知功能的缺失,这为治疗性药物开发提供了靶点。 关键词NMDA受体受体学习记忆功能 现代神经科学的研究资料已经证明,谷氨酸(L-glutamicacid,GLU)是中枢神经系统(central nervous system,CNS)中介导快速兴奋性突触反应的重要神经递质。在大脑中分布最广,CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体,即离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptors,iGluRs)及代谢型谷氨酸受体。离子型受体由NMDA受体与非NMDA受体组成。 NMDA受体是一种分布在突触后膜上的离子通道蛋白,该受体是一种异聚体,由亚基NR1、NR2、NR3组成,每个受体至少由2~3个NR1亚基和2~3个NR2亚基组成。其中NR1亚基有8种剪接变体,NR2亚基分为NR2A、NR2B、NR2C、NR2D4个亚型,NR3有NR3A亚型等。NR1是NMDA受体的基本单位,NR2辅助NMDA受体形成多元化结构,NMDA受体依赖NR2亚单位不同亚型表达不同的受体功能[1]。 NMDA受体是一种具有许多不同变构调控位点并对Ca2+高度通透的配体门控离子通道,NMDA受体显示有许多与其他配体门控离子通道不同的特性:受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道;同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂以刺激NMDA受体;在静息膜电位,NMDA通道被细胞外镁所阻断,而只有同时去极化和结合激动剂下开放。当谷氨酸等神经递质使受体激活,其受体蛋白构象改变,离子通道开放,阳离子如K+、Na+、Ca2+可进出细胞,使细胞膜去极化和神经元兴奋。NMDA受体可调节神经元的存活,树突、轴突结构发育及突触可塑性,可影响神经元回路的形成及学习、记忆过程。 一、NMDA受体在学习、记忆中的作用 学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性,单突触传入通路上给予短串强直刺激,使突触后细胞兴奋,突触后电位出现长达数天乃至数周的振幅增大,这

血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

血管加压素受体拮抗剂(VRAs) 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等,但均有明显的副作用,导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂(VRAs)主要通过阻断过度产生的(精氨酸加压素)AVP,使净水(非溶质水)排出增加,达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病(NDI),甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述,并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收,维持体液渗透压、血容量、血压等,还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色,这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体,有3种亚型:V1a受体(V1aR)、V1b受体(V1bR)和V2受体(V2R),它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层,通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度,分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩;V1bR位于垂体前叶,介导促肾上腺皮质激素(ACTH)释放;V2受体(V2R)位于肾脏集合管细胞的基底侧膜,通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 (AQP2)磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜,从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达,可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下,当体液渗透压降低至一定水平,血浆AVP水平也相应下调,同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者,虽然存在低渗,但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者,由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限,同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下,心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降,上述激素分泌增加〔2,3〕。而在肝硬化时,脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足,AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者,其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻,提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代,第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效,而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕,且口服生物利用度差,限制了其应用。1993年,Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂,并在健康人体内产生了水排泄作用。

药物化学习题

第四章循环系统药物 一、单项选择题 1)非选择性 -受体阻滞剂Propranolol的化学名是 A. 1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇 B. 1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺 C. 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇 D. 1,2,3-丙三醇三硝酸酯 E. 2,2-二甲基-5-(2,5-二甲苯基氧基)戊酸 2)属于钙通道阻滞剂的药物是 A. H N O N N B. H N O O O NO2 O C. D. O OH O E. O O I I O N 3)Warfarin Sodium在临床上主要用于: A. 抗高血压 B. 降血脂 C. 心力衰竭 D. 抗凝血 E. 胃溃疡 4)下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物: A. 盐酸胺碘酮 B. 盐酸美西律 C. 盐酸地尔硫★ D. 硫酸奎尼丁 E. 洛伐他汀 5)属于AngⅡ受体拮抗剂是: A. Clofibrate B. Lovastatin

C. Digoxin D. Nitroglycerin E. Losartan 6)哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光: A. 硫酸奎尼丁 B. 盐酸美西律 C. 卡托普利 D. 华法林钠 E. 利血平 7)口服吸收慢,起效慢,半衰期长,易发生蓄积中毒的药物是: A. 甲基多巴 B. 氯沙坦 C. 利多卡因 D. 盐酸胺碘酮 E. 硝苯地平 8)盐酸美西律属于()类钠通道阻滞剂。 A. Ⅰa B. Ⅰb C. Ⅰc D. Ⅰd E. 上述答案都不对 9)属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是: A. 依普沙坦 B. 氯沙坦 C. 坎地沙坦 D. 厄贝沙坦 E. 缬沙坦 10)下列他汀类调血脂药中,哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生物? A. 美伐他汀 B. 辛伐他汀 C. 洛伐他汀 D. 普伐他汀 E. 阿托伐他汀 11)尼群地平主要被用于治疗 A.高血脂病 B.高血压病 C.慢性肌力衰竭 D.心绞痛 E.抗心律失常 12)根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类 A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药 B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药

钙拮抗剂的药理作用及临床应用

钙拮抗剂的药理作用及临床应用 钙拮抗剂(calcium antagonists,CaA)是由Fleckenstein首先提出来的。能选择性地阻滞Ca2+经细胞上电压依赖性钙通道进入胞内、减少细胞内Ca2+浓度,从而影响细胞功能的药物,有些尚可减慢Ca2+通道的恢复,使细胞内Ca2+水平降低而改变心血管功能,对心、脑血管起到保护作用,又称钙通道阻滞药。随着临床医学的发展,其应用领域不断扩大,在消化系统、神经系统、泌尿系统及延缓衰老、治疗老年退行性疾病等方面均有应用。现将CaA的药理及临床应用作一概述。 1 CaA的药理作用[1] 1.1 Ca2+在细胞活动中的作用:许多刺激所引起的反应都是通过细胞内游离Ca2+的增加而实现的。在心肌中Ca2+与向宁蛋白C结合而启动收缩过程;在平滑肌、血小板及神经元中,Ca2+与相应的蛋白质结合而产生收缩、分泌等效应。Ca2+的第二信使样功能,日益受到重视。细胞内Ca2+浓度为10-7M,而细胞外Ca2+浓度为10-4M,凡能阻Ca2+进入细胞内或妨碍Ca2+在细胞内到达其结合部位的药物,效果上具有Ca2+拮抗作用。前者称为钙通道阻滞剂(calcium channell blocking agents),后者称为钙调蛋白拮抗剂(calmodulin antagonist)。 CaA不仅具有抑制心肌收缩力、减慢心率及延缓传导、降低心肌氧耗量、松弛血管平滑肌、引起血液动力学变化等心血管系统的作用,而且还具有抑制血小板的凝聚、抑制神经及内分泌系统的兴奋-分泌偶联,以及减少交感神经末梢递质的释放等作用。 1.2 CaA的血管内皮保护作用:近年逐渐认识了CaA的血管内皮保护作用,CaA具有抗氧化作用,可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤,进而增加具有血管舒张及(或)抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子,同时可增加平滑肌细胞对内皮舒张因子的敏感性,从而使血管内皮舒张。另一方面,具有血管收缩及(或)促炎、促凝作用的内皮素的释放依赖于L型钙通道,CaA可以阻断内皮素对平滑肌的收缩作用。另外,CaA可降低缺血后内皮细胞的通透性,抑制内皮素诱导巨噬细胞的激活,并减少巨噬细胞氧自由基的释放,从而减少其对内皮细胞的损伤。此外,CaA可使血管壁舒张而维持血管内的层流状态,减少细胞间及细胞与血管壁间的相互作用。CaA还可降低胆固醇在血管内皮的沉积。CaA改善血流状态,抑制了动脉粥样硬化的早期形成。Lubsen等实验表明,CaA能抑制动脉粥样硬化新斑块的形成,可作为动脉粥样硬化早期阶段的预防用药。 1.3 CaA对细胞凋亡的影响:研究显示,尼莫地平可明显抑制β-淀粉样蛋白

钙拮抗剂市场分析

钙拮抗剂(CCB)市场分析 高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一,也是心脑血管疾病的主要危险因素。流行病学研究显示,目前全球有高血压患者6亿人,高血压患病率约为10%,欧美一些发达国家为20%。我国高血压患病率约为12%,现有高血压患者数超过1亿人,且每年以300万人的速度增长。 当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、β-阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、作用于肾素-血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。其中,钙拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位,在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。钙拮抗剂降压效果确切,服用方便,价格便宜,加之近年陆续上市了一些缓控释制剂,减少了不良心血管事件的发生,受到临床医生和患者的欢迎。近年发表的一些有关钙拮抗剂的大型临床研究,如HOT、STOP-2和NORDIL等,均证实钙拮抗剂可使高血压患者获益。另外有研究表明钙拮抗剂预防高血压引起的脑卒中有优势,在一些活性药物对照的抗高血压大型临床研究中,钙拮抗剂均有明显的优势。这些研究进行综合分析的结果显示,所有钙拮抗剂的卒中发生率较利尿剂和β受体阻滞剂低7.2%(P =0.09)。 目前国内主要使用的是新的第二代、第三代钙拮抗剂品种,它们克服了传统的钙拮抗剂不良反应较多的缺点,有高度的血管选择性,扩张冠状动脉,并改善侧枝循环,而且维持时间长等明显优点。 钙拮抗剂类药物可以说是国内抗高血压治疗的支柱药物,占领着很大的高血压药物应用市场,无论从品种数量还是年销售金额方面近几年均排序第1。从近两年来销售金额上看,国内钙拮抗剂市场呈现持续平稳增长的趋势(如图1),仅在2003年春夏季“非典”时期市场整体受挫的情况下,曾一度走低,出现了一个较为明显的低谷。

内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一

内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段,是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现,它是老年人群主要疾病,50岁时患病率仅1%,而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展,但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高,而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入,内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1.内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂,它与蛇毒sarafotoxin有同源性,是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员,该家族包括ET-1、ET-2和ET-3,它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1,但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下,首先生成一个大的前体肽prepro-ET,后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导,ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多,而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同,ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小,但在病理状态下,在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达,可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中,ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素,而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成,内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性,促进细胞因子释放,刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成,ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常,引起心室再灌注心律失常。 2.内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下,如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时,内皮素的组织表达增加,血浆水平增高,心肌

钙拮抗剂大全

钙拮抗剂大全

钙拮抗剂—尼卡地平 目录 1 钙拮抗剂概述 (3) 1.1 钙拮抗剂的分类 (3) 1.1.1 第1代钙拮抗剂 (4) 1.1.2 第2代钙拮抗剂 (4) 1.1.3 第3代钙拮抗剂 (4) 1.2 钙拮抗剂的药理作用 (4) 1.2.1 对心脏的影响 (5) 1.2.2 对血管的作用 (5) 1.2.3 抗动脉粥样硬化作用 (6) 1.2.4 改善组织血流的作用 (6) 1.2.5 利尿作用 (7) 1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量 (7) 1.4 CCBS 临床应用 (8) 1.4.1 心绞痛 (8) 1.4.2 心律失常 (10) 1.4.3 高血压 (10) 1.4.4 急性心肌梗死(AMI) (12) 1.4.5 心力衰竭 (13) 1.5 钙拮抗药的不良反应 (14) 2 钙拮抗剂-尼卡地平 (15) 2.1 药理作用 (15) 2.2 毒理研究 (16) 2.3 药代动力学 (16) 2.4 药物相互作用 (17) 2.5 尼卡地平合成方法 (18) 2.5.1 酯化法合成 (18) 2.5.2 硝基苯甲醛法合成 (18) 2.5.3 乙酰乙酸甲酯法 (19) 2.6 尼卡地平其他领域应用及前景 (19) 2.6.1 尼卡地平印迹聚合物 (19) 2.6.2 麻醉期间应用 (20) 3 总结 (22) 参考文献 (23)

钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂,能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内,减少胞内钙离子浓度,从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念,其发现和广泛的临床应用,是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一,堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种,对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。 1 钙拮抗剂概述 1.1 钙拮抗剂的分类 钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔,易通透钙离子,对其他离子通透性低,根据其激活方式分为受体调控的钙通道(ROC)及电压依赖的钙通道(VDC),在心血管系统以电压依赖的钙通道为主,临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主,根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法,将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等),这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样,每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同,又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。 表1 选择性钙拮抗剂分类选择性 钙拮抗 剂 第一代第二代第三代 苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕 米 缓释维拉帕米氨氯地 平

白三烯抑制剂治疗COPD研究进展

白三烯抑制剂治疗COPD研究进展 慢性阻塞性肺病(COPD)是以进行性的,不完全可逆的气流阻塞为特征的疾病。这种气流阻塞是由非特异性慢性炎症导致的气道和肺实质的破坏引起的[1]。临床上,我们常使用糖皮质激素(静脉滴注,口服或吸入)治疗COPD患者,希望减少气道炎症反应,但效果差强人意。因此,人们正在研究新的药物.致力于减轻炎症反应及延缓肺功能减退。目前已取得令人鼓舞的结果。本文综述其中一种白三烯抑制剂的研究进展。 一、白三烯与COPD的气道炎症 白三烯是花生四烯酸经5一脂氧酶途径代谢的产物,其中最重要的是LTB4,LTC4,LTD4.LTE 4。LTC4,LTD4.LTE 4分子中都有半氨酸,统称为半胱氨酸白三烯(CysLTs),而LTB4被称为非胱氨酸白三烯。以往的研究表明,白三烯在炎症细胞表面合成,并通过细胞表面的受体诱导炎症反应。现已证实,白三烯的产物存在于核膜,而细胞核的不同部位均存在白三烯受体[2]。白三烯受体分为两种,即CysLT 受体(包括Cys LTl和Cys LT2受体)和BLT受体。LTB4特异作用于BLT受体。人们已经发现LTB 4是炎症进程,免疫应答以及宿主防御系统的关键介质[3-4],可刺激趋化反应,细胞脱颗粒,溶酶体释放,活化态氧(reactive oxygen 8pecie.q)产生等[5-6]。 与哮喘不同,在COPD的炎症反应中,气管壁、肺泡隔,血管平滑肌中的中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T细胞的数量均增多[7-8]。早期的研究集中于痰液中的中性粒细胞增多现象,推测中性粒细胞可能是气道炎症的起源,并引起气道结构的改变。中性粒细胞是LTB 4主要的靶细胞。中性粒细胞在炎症部位聚集即是LTB4诱导炎症反应的重要方式。所以,近年来,人们更多关注LTB4在气道炎症中所起的作用。在COPD急性发作并伴有感染的病人中,急性期痰液中LTB4浓度较正常人显著升高,抗感染治疗后2周可明显下降,如其后2月未再次发作,LTB4浓度可继续下降,但仍高于正常人水平[9]。进一步的研究表明,LTB4可使处于稳定期的COPD或慢支病人支气管分泌物增多[10],进而诱发伴化脓性炎症的急性发作[11]。健康人吸入LTB4雾化剂可导致气道中性粒细胞聚集[12]。在COPD病变中,LTB4使白细胞黏附分子(MAC一1)表达上调[13],白细胞穿越内皮屏障,在LTB4和MAC一

NMDA受体

谷氨酸(Glu ) 和门冬氨酸(Asp)是内源EAA 的代表,上述EAA的生理和病理功能,主要是由它们调控的, C N S有其特异的受体,统称谷氨酸受体( Glu-R)。 通过放射配基结合研究发现,脑不同部位的 Glu-R 对于外源性配基和拮抗剂的亲和力不同,又将其分为5种亚型: N-甲基-D-门冬氨酸R(NMDA-R)、红藻氨酸R(KA-R)、使君子酸R(QA-R或称AMPA-R)、AP4-R和AePo-R,均是以其外源性特异激动剂命名的。 ACPD-R 不与离子通道耦联,而与G-蛋白相耦联,称代谢型EAA-R。 NMDA-受体/离子通道复合体(NMDA-R/lonophore Complex,简称NMDA-R)。NMDA-R与钙通道相耦联,主要分布于大脑皮层、海马和杏仁核,其次为中脑、丘脑和小脑。 NMDA-R至少有5个药理学上分别独立的受点:递质受点、甘氨酸受点、锌离子受点,分布于受体表面。位于离子通道内的镁离子受点和苯环哌啶(PCP)受点。 1.递质受点(TBS) 除NMDA外,Glu和Asp是內源性主要配基,选择性地与TBS结合,激活NMDA-R。Glu释放过多,过度激活NMDA-R,细胞内游离的钙离子过多,则可引起神经元退化或坏死,又起着兴奋性毒素的病理作用。Glu和Asp的主要生理和病理作用,主要是通过激活NMDA-R实现的。 2.PCP受点 PCP等非竞争性拮抗剂是与处于离子通道深部位的PCP受点结合,阻断与NMDA-R 耦联的钙通道,减少钙离子内流,从而减弱或对抗EAA引起的效应。 3.甘氨酸受点(GBS) 甘氨酸和同系物D-丙氨酸和D-丝氨酸选择性地与GBS结合。 脑内尚有另一种与NMDA-R相耦联的Gly-R,形成NMDA-R/GBS/离子通道复合体。故此Gly-R称为士的宁不敏感的Gly-R或GBS,它被激活时引起兴奋效应。NMDA-R要充分被激活和它介导的反应要充分呈现,必需有Gly参加。成年动物脑组织中GBS并不恒定地处于完全被激活状态,给动物注射Gly或D-丝氨酸,可以恒定地增强NMDA-R介导的兴奋效应。Gly增强NMDA-R调控的反应,是其直接增加与NMDA-R耦联的钙通道开放频率,不是通过增加电流幅度,也不需第二信使参加。 4.镁受点和锌受点 以电生理法检查神经元的但离子通道和放射受体结合实验证明镁离子和锌离子对NMDA-R调控的兴奋效应均有抑制。 在正常静止膜电位时,低频率突出活动引起的反应,仅有少部分是由NMDA-R介导的,只有膜处于更负电位时(-70mv),NMDA-R充分被激活并引起较长时间的反应(如突触高频反复放电等。)细胞外液的镁离子才发挥更显著的作用。 生理浓度的锌通过阻断NMDA-R,对其介导的效应起抑制作用,与镁离子一起调节着NMDA-R正常生理功能,超过生理浓度时,可呈兴奋作用,甚至引起惊厥和神经元坏死。

新药品介绍

尼莫地平注射液(乙类) 【药理毒理】尼莫地平是一种Ca2+通道阻滞剂。正常情况下,平滑肌的收缩依赖于Ca2+进入细胞内,引起跨膜电流的去极化。尼莫地平通过有效地阻止Ca2+进入细胞内、抑制平滑肌收缩,达到解除血管痉挛之目的。动物实验证明,尼莫地平对脑动脉的作用远较全身其他部位动脉的作用强许多,并且由于它具有很高的亲脂性特点,易透过血脑屏障。当用于蛛网膜下隙出血的治疗时,脑脊液中的浓度可达12.5ng/ml。由此推论,临床上可用于预防蛛网膜下隙出血后的血管痉挛,然而在人体应用该药的作用机制仍不清楚。此外尚具有保护和促进记忆、促进智力恢复的作用。所以可选择性地作用于脑血管平滑肌,扩张脑血管,增加脑血流量,显著减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。 【药代动力学】静脉滴注尼莫地平0.03mg/kg,ADC为38.8±13.3μg/(h昄),分布容积 0.9±0.4L/kg,总清除率0.8±0.3L/(kg·h),t1/2a7.3±3.5分钟,t1/2β1.1±0.2小时。15名蛛网膜下腔出血(1~3级)病人静滴本品48mg/日,共14天,平均血浆药物浓度36~72μg/L,均未发现药物蓄积情况,蛋白结合率为96%~99%,药物分布容积1.6~3.1L/kg,血浆中药物浓度下降快,代谢产物几无活性,通过胆囊排泄,80%于粪便,20%于尿液中排出体外。 【适应症】适用于各种原因的蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛和急性脑血管病恢复期的血液循环改善。 【用法和用量】蛛网膜下腔出血,应尽早开始静脉滴注本品,每剂25mg,速度0.5μg/(kg昺in),监测血压,以血压不下降或略有下降为宜,以后改口服,每次30~60mg,每日3次。急性脑缺血应尽速滴药,用量速度同上,以后改口服, 【不良反应】大量临床实践证明,蛛网膜下腔出血者应用尼莫地平治疗时约有11.2%的病者出现不良反应。最常见的不良反应有:(1)血压下降,血压下降的程度与药物剂量有关。(2)肝炎。(3)皮肤刺痛。(4)胃肠道出血。(5)血小板减少。(6)偶见一过性头晕、头痛、面潮红、呕吐、胃肠不适等。此外,个别病人可发生碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)的升高,血糖升高以及个别人的血小板数的升高。 【注意事项】(1)脑水肿及颅内压增高患者须慎用。(2)尼莫地平的代谢产物具有毒性反应,肝功能损害者应当慎用。(3)本品可引起血压的降低。在高血压合并蛛网膜下隙出血或脑卒中患者中,应注意减少或暂时停用降血压药物,或减少本品的用药剂量。(4)可产生假性肠梗阻,表现为腹胀、肠鸣音减弱。当出现上述症状时应当减少用药剂量和保持观察。(5)避免与β-阻滞剂或其他钙拮抗剂合用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】(1)药物可由乳汁分泌,哺乳妇女不宜应用。(2)动物实验提示本品具有致畸性。

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