干扰素的研究进展及应用前景.
干扰素的研究进展及应用前景高等生物化学中期答辩
作者：ZJJ
学院：化学化工学院
专业：药物化学
学号：
干扰素的研究进展及应用前景
作者：
摘要：干扰素是人体受到病毒或双股RNA刺激物的刺激产生免疫应答，由细胞合成及分泌的一族蛋白质类，具有调节机体免疫功能、抗病毒、抗肿瘤等多种作用,是机体防御系统的重要组成部分。它通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译，从而阻止或限制病毒感染，是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。本文就干扰素的分类、分子结构、作用机理、生物学活性、体外重组技术以及临床应用等方面的研究进展进行了综述，并对其应用前景做出预测展望。
关键词：干扰素研究进展应用前景
Research progress and application prospect of interferon
Author:
( Tianjin University of Technology, Tianjin 300072,China)
Interferon (IFN) is human body gets virus or double stranded the exciting generation immunity of RNA exciter is respondent, by the cell synthesis reaches excretive gens protein kind ,has the function of regulating the immune function, antiviral and antitumor, is an important part of the body's defense system. It can prevent or limit viral infection by interfering with viral gene transcription or translation of the viral proteins，so it is the main antiviral and antitumor biological products.The research of interferon classification, molecular structure,
mechanism of action, biological activity, vitriol recombination techniques and related research development of clinical application are reviewed in the paper, and forecasts the prospect to its application prospect. Key words: Interferon Research progress Application Prospects
前言
干扰素是由干扰素诱生剂诱导生物细胞后所产生的一类高活性多功能的糖蛋白，由Isaacs和Lindenmann等于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时发现的。
干扰素自被发现以来，其广谱的抗病毒、抗肿瘤活性及其强大的免疫调节作用而受到研究者
们的重视。近年来，IFN已经成为病毒学、细胞学、分子遗传学、免疫学、生化学、肿瘤学、
以及临床学家研究的重点对象，有逐步形成一个新兴边缘学科的趋向。该文章是对干扰素的
研究进展及发展前景进行综述。
1.干扰素的产生机理与分类
1.1干扰素的产生机理
IFN是人和动物在细胞受到适宜刺激条件下产生的一种微量的、具有高度生物学活性的
糖蛋白。IFN的产生是受细胞基因组控制的，由于细胞中IFN基因抑制物（IFN surpressor）
与IFN基因结合抑制复制酶系统，所以一般情况下，IFN基因处于抑制状态。当病毒或者其
他诱生剂作用于细胞膜后，使IFN基因脱解抑制。IFN操纵子开始转录，合成mRNA,mRNA迅
速转移至细胞浆，在核糖体上转议成IFN前体，切除信号肽后，成熟的IFN分泌到细胞外[1-2]。
1.2 干扰素的分类
在过去,干扰素是按其与受体结合的原则,分为Ⅰ型和Ⅱ型,后来发现Ⅰ型干扰素按其与
抗体结合的抗原性不同又可分为二类,故把Ⅰ型干扰素又分为A、B两大类,将原来的Ⅱ型干
扰素命名为γ,此后30多年都把干扰素分为A、B、C三大类,其中虽然有很多人声称发现了
第四、第五类干扰素等,但均未得到国际干扰素和细胞因子研究学会(ISICR)的肯定,最后均
被否定。直到近几年,干扰素的研究又有了十分重大的突破性进展。新发现的
IFN-K1(lambda1)、IFN-K2和IFN-K3,或IL-28A、IL-28B和IL-29都有干扰素活性,但它结合的受体与Ⅰ型干扰素受体不同[3-4]。
这些新发现的干扰素,按其与受体结合的不同，将IL-28A、IL-28B、IL-29或IFN-K1 (lambda 1)、IFN-K2和IFN-K3命名为Ⅲ型干扰素。所以,按干扰素与其结合的受体不同分为TypeⅠ、TypeⅡ和TypeⅢ。干扰素的具体分类如下:Ⅰ型干扰素包括IFN-A(亚型IFNA-1、2、3等；亚亚型IFNα-1a、1b、1c或IFNα-2a、2b、2c等);IFN-β;IFN-κ;IFN-ε;IFN-ω等。Ⅱ型干扰素即过去的IFN-γ。Ⅲ型干扰素包括IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3[5]。
2.干扰素的生物活性及作用机理
2.1 干扰素的生物学特性
2.1.1 高度的生物活性
IFN具有广谱抗病毒活性,一种IFN既可抑制多种RNA病毒,又可抑制多种DNA病毒。不同病毒对IFN的敏感性不同,有囊膜的病毒最敏感。不仅不同种类的病毒对IFN的敏感性有差异,而且同一种的不同变种对IFN的敏感性也不完全相同。除广谱抗病毒活性外,IFN还能抑制病毒以外其他微生物的生长,抑制细胞分裂,抑制肿瘤细胞增殖和参与调节免疫应答。2.1.2 相对的种属特异性
IFN的活力具有相对的种属特异性,即某一种属动物(或组织细胞)产生的IFN只能对同种属或种属非常接近的动物或细胞有保护力,即IFN活力在同种细胞上高,在异种细胞上低。鸡IFN在鸡细胞上,1/4000的滴度即可抵御水泡性口炎病毒(VSV)的攻击,而在鼠细胞上,滴度1/30仍不能保护。但是这种特异性是相对的,不是绝对的,如猴细胞产生的IFN除对猴有保护作用外,对人和兔的细胞也有一定的保护作用。
2.1.3 微弱的抗原性
1975年有人报告,用鼠或鸡IFN免疫兔或豚鼠,每周1次,在第10次出现抗体,第18次以后抗体滴度稍高。也有人报告,用人和兔的IFN免疫豚鼠,每周1次,持续半年才获得中和抗体。
2.2抗病毒作用及作用机理
IFN-α、β、γ均有抗病毒作用[6]。动物试验结果证明,IFN-C抗病毒活性远较Ⅰ型低,IFN-C和IFN-B能相互加强抗病毒作用。IFN抗病毒具有广谱性,但它对细胞抗病毒作用是间接的,而且是非特异性[7]。病毒感染细胞导致IFN的产生,并随被感染细胞死亡、崩解而释出。IFN分子向附近扩散,随血液循环至全身。IFN
图2.2.1 干扰素抗病毒作用
Fig2.2.1 Antiviral effect of interferon
是由宿主细胞编码的蛋白质,因其是通过作用于靶细胞,激活靶细胞内的基因而发挥作用的,故其具有广谱抗病毒作用。当IFN进入细胞后,干扰素与细胞表面的干扰素受体结合后,可诱导细胞产生具有酶活性的抗病毒蛋白(AntivirualProtein,AVP)。已经知道的AVP至少有3种:蛋白激酶、磷酸二脂酶和2.-5.寡腺苷酸合成酶[8]。蛋白激酶和磷酸二脂酶能破坏细胞核糖体转译病毒蛋白质, 2.-5.寡腺苷酸合成酶能降解mRNA。这些抗病毒蛋白或抑制转录酶,阻止mRNA的形成,或抑制病毒DNA和RNA的合成。因此,可以说干扰素是通过AVP间接地抑制病毒的增殖而达到抗病毒作用。
2.3 免疫调节作用及作用机理
干扰素具有很强的免疫调节作用。它可以调节T、B淋巴细胞的免疫功能,小剂量起促进作用,大剂量起抑制作用。干扰素也可增加IgG的Fc受体表达，从而有利于巨噬细胞对抗原的吞噬，K细胞、NK细胞对靶细胞的杀伤以及T、B淋巴细胞的激活，增强机体免疫应答能力。IFN或IFN诱生剂处理后,可引起IFN敏感细胞表面抗原和某些受体的表达增加。。另外，IFN还能影响抗原提呈作用，如 IFN-γ能显著增加抗原提呈细胞表达 MHC-Ⅱ类抗原的数
量，增强抗原提呈细胞与 T 细胞的相互作用，增加辅助 T 细胞的数量并增强迟发型超敏反应。IFN 具有巨噬细胞活化因子的作用，能引发巨噬细胞的杀肿瘤效应。IFN-A/B主要是通过对淋巴细胞和巨嗜细胞的调节或诱导MHC I型分子的表达起免疫调节作用的[10]。IFN-α/β能诱导淋巴细胞释放肿瘤坏死因子(TNF),启动细胞毒性T细胞(CLT)和NK细胞的分化; IFN-α/β能诱导巨嗜细胞提高Fc受体的表达,增强巨嗜细胞吞噬抗原的能力; IFN-α/β能诱导病毒感染细胞和肿瘤细胞提高MHC I型分子的表达水平,增强免疫系统对其的清除作用。近年来研究发现, IFN-α/β在先天性免疫与获得性免疫的转变过程中起主要的作用。IFN-α/β这一主要功能以树突状细胞的产生和激活为纽带[11]。
IFN-γ对抑制性T细胞的作用有双向性［12］。一方面,IFN-γ可激活NK等细胞,增强抗病毒、抗肿瘤的功能;另一方面,它能抑制B细胞分泌IgE,从而避免因IgE水平过高而发生Ⅰ型超敏反应,它还能恢复抑制性T细胞的功能,减少免疫复合物的局部沉积,抑制Ⅲ型超敏反应的发生。IFN-γ抑制TH细胞的增殖和产生 IL-4、IL-10等细胞因子，这种抑制作用能改变免疫反应的类型和产生抗体的类型。IFN-γ能诱导人 B 细胞的增殖和分化，与IL-2 协同增加轻链合成，IFN-γ对B细胞的促增殖作用可能由其他因素介导，因为完全纯化的B 细胞对IFN-γ无反应。IFN-γ能够显著增加病毒感染细胞和抗原递呈细胞表达MHCII型分子产生的能力。IFN-γ可诱导单核细胞、巨嗜细胞、树突状细胞、皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞等MHC II类抗原的识别过程;IFN-γ可使静止的CD4+T细胞分化为Th1细胞,并抑制Th2细胞的增殖,可促进CD8+CLT的成熟及杀伤活性; IFN-C可作用于B细胞,促使其增殖分化,产生抗体,并诱导IgG2a和IgG3的类型转换；
2.4 抗肿瘤作用及作用机理
实验表明,在体内外干扰素都能够控制肿瘤生长,抑制肿瘤复发和转移[13]。在3类干扰素中,抗肿瘤作用以IFN-γ最强。干扰素抗肿瘤主要表现在：第一，抑制肿瘤的增殖，但需连
图2.4.1 IFN抗肿瘤作用机理示意图
Fig2.4.1 Schematic diagram of IFN anti-tumor effect
续使用干扰素，才能显示抑瘤效果；有些肿瘤的发生与病毒有关,这些病毒的核酸往往需要整合到细胞的DNA中去,形成病毒基因,这些基因持续存在是肿瘤的发生原因之一。由于IFN 的抑制作用,感染病毒的量明显减少,这样就可防止新细胞受病毒侵犯而转化成肿瘤细胞。第二，抑制肿瘤细胞的增生,干扰素作用于细胞膜,刺激腺苷酸环化酶,使cAMP增加,抑制DNA 的合成及细胞分裂,故有抗肿瘤作用；第三，调动机体免疫系统,提高机体抗瘤免疫力。研究者已将 IFN-γ基因借助逆转录病毒载体转移入肿瘤细胞，使肿瘤细胞自行分泌IFN-γ，发挥杀瘤效应。IFN能增强巨噬细胞及NK细胞的杀伤性,增加细胞表面抗原和受体的表达,抑制B细胞的功能,从而降低肿瘤细胞表面封闭抗体的水平。第四，干扰素能改变瘤细胞表面性能,诱发新的抗原,从而易被免疫监视细胞识别并加以排斥。
3. 干扰素的基本特性
3.1一般特性
干扰素可在多种诱导剂的诱导下产生,用植物凝集素(PHA)、病毒等作为诱导剂,均可利用半数细胞病变抑制法(CPEI50)测到诱导生成的干扰素活性[14]。项黎新等还用草鱼出血病病毒(GCHV)体外诱导草鱼白细胞产生干扰素。干扰素的分子质量一般为20 ku~100 ku,不能透过普通透析膜,但可通过滤菌器,干扰素比病毒颗粒小,能沉淀病毒的离心力不能沉降干扰素[15]。干扰素一般在56℃下30 min不会被灭活, -20℃下可长期保存。Ⅰ型干扰素具有耐酸性,在pH 2.0~10.0条件下很稳定。Ⅱ型干扰素不耐酸,也不耐热,在pH 2时不稳定,在56℃下30 min会被破坏。干扰素一般由130个~170个氨基酸组成,含17种以上的氨基酸,其中的天冬氨酸、谷氨酸和亮氨酸含量较高,不含核酸,所以不被DNA酶或RNA酶破坏,但易被胰蛋白酶、乙醚、氯仿、酮基等破坏。
干扰素具有广谱性，即干扰素作用于机体有机组织细胞后，可使其获得抗多种病毒和微生物的能力。但干扰素仅作用于异常细胞，对正常细胞的作用很小，也就是说，干扰素对一个体细胞来说又有严格的选择性，而且有相对的种属特异性，即由某一种生物细胞产生的干扰素只作用于同种生物细胞，使其获得保护力[16]。对其他种生物细胞则无作用，因而其应用受到限制。
3.2 干扰素的分子结构和基因
IFN-α和IFN-β基因位于人9号染色体和小鼠4号染色体上,并连锁在一起,而人和小鼠IFN-γ基因分别定位于12号和10号染色体[17]。在DNA水平上,IFN-γ基因与IFN-α/β
基因无同源性,而人和小鼠的IFN-γ有65%左右同源性。
IFN-α有多种亚型,各亚型均含165~166个氨基酸残基,结构相似。IFN-α1型分子中含有5个半胱氨酸的残基,形成2对二硫键,分别为Cys1-Cys98和Cys29-Cys138。第85位上半胱氨酸的巯基游离。IFN-α2型分子在第85位不是半胱氨酸,而是酪氨酸,它所形成的二硫键与IFN-α1型完全相同。IFN-α活性形式为单体,尽管一些干扰素在翻译后进行N-糖苷键型和O-糖苷键型糖基化修饰,但大多数亚型都没有糖基化。目前已鉴定出的IFN-α非等位基因至少有15个; IFN-β由单基因编码,含166个氨基酸残基。IFN-β分子中含有3个半胱氨酸残基,其中能形成二硫键的是Cys31-Cys141,它与IFN-α的Cys29-Cys138结构同源。第17位的半胱氨酸巯基游离。IFN-γ也是由单基因编码的,其天然活性形式是N-糖基化的同源二聚体。IFN-C有不同于Ⅰ型干扰素的细胞表面结合受体[17]。IFN-γ不含半胱氨酸,在第25位和第97位的Asn处有两个N糖基化位点。此外,还有来源于白细胞的IFN-X, IFN-X含172~174个基酸残基。不同类型IFN分子具有不同程度的氨基酸同源性(IFN-α与IFN-β分子同源性为28%,与IFN-X分子同源性高达60% )。IFN-α与IFN-β的结构基因均定位于人的第9号染色体上,而且都不含有内含子, IFN-γ基因定位于第12号染色体上,共含有3个内含子。动物IFN-γ基因4个外显子编码数目相近的氨基酸,第一个外显子包含5.UTR编码19个氨基酸的信号肽序列和22个氨基酸的成熟蛋白质;外显子2、3、4分别编码23、60、40个氨基酸,外显子4包含终止子与3.UTR,外显子2与4编码的氨基酸序列具有高度保守性,分别为56. 5%与42. 5%。3个内含子准确插入两个密码子之间的开放阅读框。内含子都具有保守性序列,包括5,GT与3,AG。尽管氨基酸序列存在差异,但I型干扰素具有相似的三维结构,都由紧密排列的α螺旋结构域构成,并表现出相似的生理生化特征,如对pH值的稳定性和对同类细胞表面受体的识别相似[18]。
4. 干扰素的基因工程
随着基因工程技术的发展, 20世纪70年代,科学家开始探索干扰素的基因工程生产方法。国际上最先克隆的干扰素为IFN-β,由日本的Taniguchi等于1979年完成的。研究表明,通过工程化大肠杆菌、酵母及真核细胞(如CHO等系统)表达的重组干扰素具有与天然干扰素高度相似的生物学活性,且纯度更高、性能更均一。美国食品药品管理局(FDA) 1986年首先批准IFN-αIIa和IFN-αIIb干扰素投放市场,基因工程IFN-β、IFN-γ也相继于1990、1993年获准投放市场。
我国基因工程干扰素的研制工作是由侯云德教授首先开始的,他于1982年建立了无性
繁殖系统,并于1985年成功表达出干扰素。随后我国科学家于1989年又成功研制出中国人基因克隆和表达的基因工程药物-基因工程IFN-αlb型干扰素,并于1992年获得国家一类新药证书。此后,人的多种干扰素不断得到克隆与表达,并在临床医学上得到广泛应用。近年来,随着新型载体的不断开发,兽用基因工程干扰素得到深入研究,如陈涛等[19]用巨引物PCR法介导的定点突变将其克隆的猪IFN-A第86位Cys(TGC)突变为Tyr(TAC),将其成熟蛋白N端第一个密码子TGT同义突变为大肠杆菌偏爱的密码子TGC,构建了大肠杆菌融合基因表达载体pGEX-IFN,表达了猪IFN-α;谢海燕等[20-21]也克隆了猪IFN-α基因,构建了原核表达载体,成功地表达了猪IFN-α;葛丽等[22]克隆了猪IFN-A,构建了真核表达载体,并成功地表达了猪IFN-α;曹瑞兵等[23]克隆并改造了猪IFN-α1基因,实现了在原核系统中的高效表达;黄志清等[24]则实现了猪IFN-γ基因在真核表达载体中的表达。这些研究为重组干扰素用作新型广谱抗病毒生物制剂和免疫增强剂的开发奠定了基础。
图4.1 注射用重组人干扰素α2a
Fig4.1 Recombinant human interferon α 2a
5. 干扰素的临床应用
由于干扰素具有较强的抗病毒、抗肿瘤和参与免疫调节作用,因此干扰素在人类临床医学中得到了广泛应用。临床证明, IFN类药物中, IFN-α2a和IFN-α2b的再次给药可提高疗效,正在进行治疗慢性非活动性肝炎、亚急性硬化症脑炎、人T细胞白血病病毒骨髓症等适应症的研究。IFN-γ可激活Th1细胞以促进细胞免疫功能,针对免疫原性弱的癌细胞可激活细胞免疫应答。针对癌症、艾滋病、丙型肝炎抗感染治疗药的开发[25],IFN-γ的研究有可能使其成为治疗慢性风湿性关节炎、慢性肉芽肿的药物,也有可能成为对现有抗癌药无效的肿
瘤的治疗药物。而且IFN是唯一一个被FDA批准治疗慢性丙型肝炎的药品。病毒唑联合IFN-A 治疗丙型肝炎,对于40%慢性丙型肝炎患者具有不同程度的疗效。新开发的一种药物聚乙二醇干扰素,由于其独特的药动学特点,在机体内耐受性要优于普通干扰素[26],临床试验中显示出比普通干扰素更好的疗效。因此,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎被证明是目前的最佳疗法[27-28]。利用IFN-γ对细胞因子网络所发挥的重要作用,即通过抑制IL-24而降低IgE的产生,IFN-γ也可能成为全新的抗过敏药[29]。由于干扰素可以降低SARS病毒在肺部的含量,干扰SARS病毒的增殖,也可用于SARS的治疗。而在人的Caco2细胞(人的结肠癌细胞)和Vero细胞中,Ⅱ型IFN-γ和Ⅰ型干扰素((IFN-α,IFN-β)对SARS-CoV具有较好的抗病毒活性[30]。用病毒唑与IFN-β联合给药能够抑制病毒的增殖,其中病毒唑的使用量减少至单独使用量的1/10;IFN-β浓度降低了50倍~2 000倍,免疫抑制治疗实验数据显示较高的协同抗病毒作用。结合治疗的方法不仅减少了单个剂量的用量,而且在早期的SARS治疗阶段中效果明显,可有效地抑制病毒复制,阻止了免疫病理损伤。此外,干扰素还应用于生殖道衣原体感染、浅表膀胱癌、尖锐湿疣、皮肤病、血液系统疾病、艾滋病相关综合征等的治疗。世界上已有许多国家批准生产使用重组干扰素制剂,用于治疗多种疾病。经过临床应用治疗表明,用干扰素治疗,一般无严重副反应,少数病例可有发热、疲劳不适、食欲不佳、白细胞减少以及血压波动等症状,但停药后会很快消失。
6. 干扰素的研究进展及市场前景
为了将干扰素用于临床实际,经过了几十年不间断的努力,先后经历了干扰素诱导物研究、干扰素作用介质的研究和干扰素血液制品的研究三个阶段,依旧没有解决干扰素的临床需要问题。直到20世纪70年代开始探索用基因工程的方法生产干扰素,改造干扰素及其表达系统,取得了很大进步。1980年Derynck等克隆了人干扰素基因,1981年Goeddel报道干扰素-γ基因克隆成功, 1982年Deuager等根据人干扰素氨基酸序列,首先人工合成了干扰素基因,并克隆成功。我国于1982年从新城疫病毒(NDV)诱生的脐带血白细胞中提取干扰素mRNA,经反转录合成cDNA,也建立了人干扰素基因无性繁殖系,并产生了重组干扰素[31]。十多年的临床应用研究结果表明,干扰素活性的发挥受微细基因组的调控,与机体内许多RNA及蛋白质的合成有关。1986年,美国食品药品管理局( FDA)首先批准α2a和α2b干扰素投放市场,基因工程β、γ干扰素也相继于1990年、1993年获准投放市场。已有57个国家批准干扰素上市,治疗约30多种疾病。国内研制开发的人αⅠa、αⅡb基因工程干扰素已经投放市场,其中人工αⅠb型基因工程干扰素属我国首创。基因工程载体技术的研究和应用也
促进了干扰素的研究与开发。人干扰素-β基因在烟草中表达成功、新型载体不断构建成功、新的亚型干扰素基因陆续被克隆、测序和表达。例如,构建了新型双顺反子表达载体PEC34和人干扰素-γ植物双元表达载体;克隆和测序了猪干扰素-β基因和肉鸡干扰素-α基因,并将后者在大肠埃希菌中进行了表达；克隆和鉴定了鸡干扰素-γ基因,为进一步研究该基因的功能及其在控制家禽传染病方面的应用奠定了一定基础。
随着人们对干扰素研究的不断深入,尤其是现代分子生物学飞速发展,人们对干扰素的分子结构、理化特性、生物学特性、产生和作用机理的不断阐明,使得人们在干扰素领域取得了空前的进步。在未来的临床研究中,干扰素独特、多样的生物学效应是开发这种细胞因子治疗优势的基本点,将干扰素与癌症疫苗或病毒疫苗结合使用,通过选择合适的剂量和给药方法,可能是在机体内产生最佳的和持久的抗癌应答及抗病毒应答的重要途径。
干扰素适应症广泛，已获批准的适应症临床应用疗效确切，目前尚无哪种新药可以取代干扰素。根据新药开发研制周期的特点，至少未来3~5年内国内干扰素的市场不会受到大的冲击，甚至会不断增长。2000年全国干扰素市场销售额接近10亿元人民币。1997年以前国内重组干扰素市场主要由进口产品独霸天下，97年以后国产重组干扰素先后问世，当时干扰素年销量不过亿元，短短5年时间，销量翻了几翻，而且价格也不断下调到比较符合中国老百姓目前的承受水平，在市场竞争中占有明显的价格优势，使进口产品市场不断减少，国产干扰素成为市场的主导。尽管我国面临加入WTO后给干扰素带来的挑战与冲击，但干扰素以其质量高，疗效稳定，价格低，两种注射剂型的优势，一定能打出独特的国内干扰素品牌效应，赢得市场，赢得民心。
目前国内生产总值以每年7%的速度发展，而医药工业每年以10-15%的速度增长。生物制药业年产值最多仅相当于医药工业产值的2%，但增长速度很快。随着人口的增长和生活水平的提高，对医药的需求不断增加，卫生部1997年的统计数字表明，每年平均每一住院患者住院医疗费增长31%，其中药费占50%。未来3-5年应重视农村市场的开发，这是不容忽视的战略重点，农村人口多，地域广，市场容量大，投入产出比值大，渴望能成为新的增长点。
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B by Toll like receptor[J].Nature,2001,413(6857): 7 32-738.
干扰素的研究进展
干扰素的研究进展 摘要：干扰素是细胞和机体受到病毒感染, 或者受核酸、细菌内毒素和促细胞分裂素等作用后, 由受体细胞分泌的一种广谱抗病毒糖蛋白。它具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等活性的细胞，能通过多种机制影响肿瘤细胞功能，促进免疫细胞的活性。近半个世纪以来, IFN 一直是病毒学、细胞学、分子生物学、临床医学、免疫学和肿瘤学等相关领域的研究热点。干扰素基因序列研究结果表明, 该序列早在5亿-10亿年前就存在于生命细胞的基因序列中, 是生物体内一种古老的保护因子。 关键词：干扰素；基本性质；作用机制 干扰素是在用灭活的病毒处理鸡胚以后发现的, 即灭活的病毒可以诱导干扰素的产生。能够诱生干扰素的物质很多, 一般称他们为干扰素诱生剂,主要包括:(1)活病毒、灭活的病毒及其产物, 如双链RNA；(2)其他病原微生物及其产物, 如细菌和细菌脂多糖；(3)有丝分裂原等；(4)特异性免疫诱导剂。第一类物质诱生干扰素最有效,后两种主要诱生II型干扰素,即IFN-γ。 IFN-α和IFN-ω主要由白细胞产生,IFN-B主要由成纤维细胞产生,尽管在适宜的诱导情况下,大部分的人类细胞都能够产生这几种干扰素。而IFN-γ主要由活化的T 细胞产生。α、β、ω和γ等几种干扰素主要由诱生剂诱导产生。IFN-κ在静息状态下表皮角化细胞和先天性免疫系统的细胞(如单核细胞和树突状细胞)中有表达, IFN-γ、IFN-β、病毒与双链RNA 诱导会使IFN-κ表达显著增强[1]。IFN-κ表达的这些特点是和角化细胞的防御功能相适应的。IFN-τ不能被病毒等诱生剂诱生, 仅仅在怀孕早期的一个特定时间由滋养层细胞表达, 它们的主 要功能是为怀孕的完成做准备[2,3]。Lin it in主要在骨髓、肾脏表达, 也不需要诱导, 主要活性是抑制淋巴系细胞的生成, 对骨髓系细胞和红细胞前体则没有抑制作用[4]。IFN-K在正常的血液、脑、胰腺等不同的组织中都有低水平的表达, 也可以被病毒或者干扰素等诱导表达[5,6]，。
干扰素的研究进展及应用前景
干扰素的研究进展及应用前景高等生物化学中期答辩 作者：ZJJ 学院：化学化工学院 专业：药物化学 学号：
干扰素的研究进展及应用前景 作者： 摘要：干扰素是人体受到病毒或双股RNA刺激物的刺激产生免疫应答，由细胞合成及分泌的一族蛋白质类，具有调节机体免疫功能、抗病毒、抗肿瘤等多种作用,是机体防御系统的重要组成部分。它通过干扰病毒基因转录或病毒蛋白组分的翻译，从而阻止或限制病毒感染，是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。本文就干扰素的分类、分子结构、作用机理、生物学活性、体外重组技术以及临床应用等方面的研究进展进行了综述，并对其应用前景做出预测展望。 关键词：干扰素研究进展应用前景 Research progress and application prospect of interferon Author: ( Tianjin University of Technology, Tianjin 300072,China) Interferon (IFN) is human body gets virus or double stranded the exciting generation immunity of RNA exciter is respondent, by the cell synthesis reaches excretive gens protein kind ,has the function of regulating the immune function, antiviral and antitumor, is an important part of the body's defense system. It can prevent or limit viral infection by interfering with viral gene transcription or translation of the viral proteins，so it is the main antiviral and antitumor biological products.The research of interferon classification, molecular structure,
干扰素γ生物学功能及其应用的研究进展
干扰素γ生物学功能及其应用的研究进展 【摘要】 干扰素γ（Interferon gamma，IFNγ）是体内重要的细胞因子，能够通过调控免疫相关基因的转录协调机体的免疫反应。本文对 IFNγ的生物学功能（主要包括诱导机体的抗病毒状态、抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、免疫调节）及其应用的研究进展作一综述。 【关键词】干扰素γ；生物学功能；治疗应用 Progress in Research on Biological Function and Application of Interferon γ TIAN Yuan△，DING Zhuang，YUE Yu-huan（△College of Animal Science and Veterinary Medicine，Jilin Univer－sity，Changchun 130062，China）【Abstract】Interferon γ（IFNγ）is an critical cytokine which coordinates immune response through transcriptional regulation of immunologically relevant genes． This article reviews the progress in research on biological functions ， including induction of antiviral state，inhibition of cell proliferation，induction of apoptosis and immunomodulation，as well as application of IFNγ． 【Key words】 Interferon γ（IFNγ）；Biological function；Therapeutic effect 干扰素（Interferon，IFN）是最先被发现的细胞因子，根据同源性及受体特异性的不同，迄今为止，发现 3 类干扰素：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型 IFN 包括IFNα（包括多个亚型）、IFNβ、IFNω、IFNε、IFNκ、反刍动物中发现的 IFN τ以及在小鼠中发现的ζ等；Ⅱ型 IFN 只有 IFNγ；Ⅲ型 IFN 是 2003 年发现的一种新型干扰素，包括 IFNλ1、IFNλ2 和 IFNλ3。其中，Ⅱ型 IFN 也被称为免疫干扰素，大量研究表明，IFNγ除具有广谱抗病毒功能外，对免疫系统也起着关键的调节作用［1］，具有极为重要的临床应用价值，因此成为当今免疫学、遗传学、分子生物学等研究最为活跃的领域之一。 1. IFNγ的生物学功能 1. 1免疫调节功能 IFNγ是体内重要的免疫调节因子，能促进 MHCⅠ类及Ⅱ类抗原的加工提呈：能够从多方面上调细胞表面 MHCⅠ类分子的表达：IFNγ的刺激使组成型蛋白酶体转换成免疫蛋白酶体，后者酶解的特异性使多肽能够更好地结合于Ⅰ类MHC 分子，提高 MHCⅠ类分子中提呈给 CD8＋T细胞识别的表位的表达水平和多样性，因此提高机体的免疫监视功能［2］。IFNγ通过上调 MHCⅡ类抗原提呈提升 CD4＋T细胞的肽特异性活性。通过上调 MHCⅠ类抗原的提呈途径增加细胞毒性 T 淋巴细胞（Cytotoxic T lym－phocyte，CTL）对病原体的敏感性，使 CTL 更有效地将病原体清除［3］。 1. 2广谱抗病毒作用 IFNγ主要通过与细胞表面受体的结合，诱导病毒感染细胞产生多种抗病毒蛋白，使细胞内产生抗病毒状态而发挥抗病毒作用，其抗病毒作用是非特异性的。在诱导效应因子表达的同时，由于IFNγ能够提高细胞表面MHC分子的表达，增
干扰素在禽病防治中的应用
干扰素在禽病防治中的应用 作者：韦莉， 王菁， 刘爵， WEI Li， WANG Jing， LIU Jue 作者单位：北京市农林科学院,北京,100097 刊名： 中国家禽 英文刊名：CHINA POULTRY 年，卷(期)：2010,32(9) 被引用次数：1次 参考文献(3条) 1.孙进华;徐良梅;李建平鸡γ-干扰素的功能及临床应用[期刊论文]-中国家禽 2009(09) 2.王玉东;刘俊辉;黄秀梅禽用干扰素对新城疫弱毒疫苗的干扰作用[期刊论文]-山东家禽 2003(7) 3.李凤华;林云圣;崔丽家禽基因工程干扰素生物学作用及其在禽病防治中的应用[期刊论文]-山东家禽 2004(7)本文读者也读过(10条) 1.郑玉姝.赵朴.赵宏坤.田兆菊.王新华.梁美兰.ZHENG Yu-shu.ZHAO Pu.ZHAO Hong-kun.TIAN Zhao-ju.WANG Xin-hua.LIANG Nei-lan鸡培养细胞γ-干扰素诱生条件的优化[期刊论文]-生物技术2008,18(2) 2.动物血液制备干扰素[期刊论文]-技术与市场（上半月）2006(5) 3.王琰.于怀敬干扰素在养猪业中的应用[期刊论文]-兽医导刊2009(9) 4.杨希国.张秀英中药合剂在雏鸡体内诱生及促诱生干扰素的研究[期刊论文]-中国家禽2005,27(2) 5.胡静干扰素诱生剂刺激肝细胞产生细胞因子研究[学位论文]2008 6.陈志忠.秦裕荣使用家禽基因工程干扰素必须注意的若干事项[期刊论文]-畜禽业2008(6) 7.武玉梅牛IFN-γ与奶牛乳房炎S.aureus FnBPA D区基因的串联及表达[学位论文]2009 8.李凤华.林云圣.崔丽.江国托家禽基因工程干扰素生物学作用及其在禽病防治中的应用[期刊论文]-山东家禽2004(7) 9.邵健忠.项黎新.阎春兰草鱼γ样干扰素的体内诱导[期刊论文]-水产学报2001,25(1) 10.张有聪.刘淑英.齐景伟.龄南.刘志楠内源性褪黑素对鸡和鸭血液中白细胞数量和γ-干扰素含量变化的影响[期刊论文]-畜牧与饲料科学2006,27(4) 引证文献(1条) 1.马德星.李广兴.马春丽.杨静红新型鸡白细胞介素15真核表达质粒构建及其体外表达[期刊论文]-中国家禽2011(18) 引用本文格式：韦莉.王菁.刘爵.WEI Li.WANG Jing.LIU Jue干扰素在禽病防治中的应用[期刊论文]-中国家禽2010(9)
国内动物干扰素的研究进展
近年来，随着病原菌新毒株、变异株的不断出现，我国动物疾病的防制面临严峻的挑战，目前的预防和治疗措施已经不能经济而有效地控制疫病的发展，尤其是病毒性疾病的危害日益严重，因此迫切需要一种有效的防治措施。 自１９５７年Ｉｓａａｃｓ和Ｌｉｎｄｅｎｍａｎｎ发现干扰素以来，干扰素已经显示出了极强的抗病毒、抗肿瘤以及免疫调节活性和应用前景。因而，干扰素的研究越来越受到人们的广泛关注。目前动物干扰素主要停留在基础研究和临床试验阶段，且大多数集中于猪、鸡、鱼等少数动物，但近年来也取得了不小的进步，目前已有商品化的猪、犬、鸡等重组干扰素产品面市。本文就近年来国内动物干扰素的研究进展综述如下。 一、概况 干扰素 ＩＦＮ 是一类具有广泛生物学活性的蛋白质，具有调节机体免疫功能、抗病毒、抗肿瘤等多种作用，是机体防御系统的重要组成部分。ＩＦＮ的抗病毒活性是通过宿主细胞而间接完成的，并具有严格的种属特异性及选择性。根据其来源和结构，ＩＦＮ可分为α、β、γ三种类型，近年来，还发现了ω、τ等类型的干扰素。ＩＦＮ—α主要由单核细胞产生；ＩＦＮ—β主要由纤维母细胞产生，血管内皮细胞也可产生；ＩＦＮ—γ由抗原及ＰＨＡ等有丝分裂原刺激Ｔ细胞后产生，此外，ＮＫ细胞也可产生。ＩＦＮ—τ是反刍动物孕体附植时滋养层细胞分泌的特有的妊娠识别信号因子，在妊娠识别中发挥着重要的作用。 ＩＦＮ—α、ＩＦＮ—β尽管结构不同，但有许多相似之处，它们来自同一个祖先基因，结合相同的细胞表面受体，并发挥相似的生物学效应，因而将它们一起划归为Ⅰ型干扰素。其中ＩＦＮ—α是２０个结构相关的分子量约为１８ｋＤａ的多肽家族，每个由独立的基因编码；ＩＦＮ—β是个单基因产物，是分子量２０ｋＤａ的糖蛋白。ＩＦＮ—γ属Ⅱ型干扰素，由大约２１～２４ｋＤａ的亚基组成的以同源双体形式存在的糖蛋白。ＩＦＮ一γ对５６℃、ｐＨ２和０．１％ＳＤＳ敏感。 二、干扰素的生物学活性 干扰素在１９５７年被发现时，抗病毒活性被认为是其唯一特性，但随后研究发现干扰素除具有抗病毒增殖作用外，还有一系列其他生物学活性，如抗肿瘤、免疫调节作用等。大量研究表明，干扰素的生物学活性的发挥有赖于其诱导的多种效应蛋白质的合成。干扰素并不直接作为反式作用因子对其效应分子的基因组进行调控，而是通过受体介导的信号转导系统引发一系列特定的生化反应，最终达到效应分子的表达目的。此外，干扰素活性很高，并且其活性呈明显的多样性。现将其主要活性分述如下。 （一）Ⅰ型干扰素的主要生物学活性 抑制病毒复制，主要是通过诱导细胞合成多种酶 ２’—５’寡聚腺苷酸合成酶等 和旁分泌作用。 抑制细胞的增殖 如肿瘤细胞等）。 加强ＮＫ细胞杀伤病毒感染细胞的能力（ＮＫ细胞具有干扰素受体 。 改变ＭＨＣ分子的表达，增强ＭＨＣⅠ类分子的表达而抑制ＭＨＣⅡ类分子的表达。（二）Ⅱ型干扰素的主要生物学活性 ＩＦＮ—γ抗病毒活性较Ⅰ型低，但它的免疫调节和抗细胞增殖的作用较强，所以又称免疫干扰素，它是一种强的巨噬细胞、ＮＫ细胞、血管内皮细胞活化剂，能激活巨噬细胞并促进其活性；能直接作用于Ｔ和Ｂ淋巴细胞，促进分化；能增强ＭＨＣⅠ类分子和ＭＨＣⅡ类分子的表达。
干扰素在临床上的应用
干扰素在临床上的应用 杨一承 08生物技术1班 20082170104 （浙江中医药大学2008级生命科学学院，浙江杭州 310053） 摘要：综述作为细胞因子之一的干扰素的临床应用，从抗病毒、抗肿瘤和免疫调节三方面阐述干扰素的作用和作用机理，并归纳干扰素治疗相关症型。 关键字：干扰素；临床应用； 干扰素（Interferon IFN)能干扰病毒复制是一种细胞因子，由多功能细胞因子组成的异源家族。当机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白，几乎能抵抗所有病毒引起的感染。最初从一种病毒感染的细胞中发现，能干扰抑制流感病毒的感染和复制，后来进一步发现，机体对入侵的异种核酸（包括病毒）都能产生干扰素以进行防御。由于干扰素在临床医疗上的显著作用，以及在全球生物医药制品中名列人造胰岛素、乙肝疫苗之后，以排名第三的地位体现着巨大的经济价值。现将干扰素在临床上的应用做一概述。 1干扰素的作用机制 1.1干扰素对病毒的作用 干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）发挥效应。干扰素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导等一系列生理过程，激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用。抗病毒蛋白主要包括2`-5`A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止。干扰素是通过抑制病毒复制和调节机体免疫功能，从而发挥抗病毒作用。 1.2干扰素对癌细胞的作用 INF可诱导转化细胞，增加癌相关抗原的表达。使其对免疫反应的成分更加敏感。并可调节细胞癌基因的表达，诱导肿瘤细胞的终末分化。活化淋巴因子，增强T细胞、自然杀伤细胞(NK)、粒细胞、单核细胞的细胞毒性，激活巨噬细胞，通过加强免疫反应预防和治疗某些癌症。 1.3干扰素的作用特点： ①间接性：通过诱导细胞产生抗病毒蛋白等效应分子抑制病毒。②广谱性：抗病毒蛋白是一类酶类，作用无特异性。对多数病毒均有一定抑制作用。③种属特异性：一般在同种细胞中活性高，对异种细胞无活性。④发挥作用迅速：干扰素既能中断受染细胞的病毒感染又能限制病毒扩散。在感染的起始阶段，体液免疫和细胞免疫发生作用之前，干扰素发挥重要作用。 2干扰素应用现状
干扰素不同亚型及应用
干扰素的不同亚型与临床应用 侯云德 北京病毒基因工程国家重点实验室 干扰素是一类重要的细胞素，它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、抗细胞分裂、免疫调节等多种生物学活性。经10多年临床应用研究表明，它是一种重要的抗病毒、抗肿瘤治疗药物。目前，有40多个国家使用干扰素制剂，治疗大约30多种疾病。 一、干扰素的型别 迄今所知，人、小鼠、牛、马等哺乳动物的干扰素均有α、β、γ三个型别。其中α型中又有许多亚型，可分为两大家族。人干扰素第Ⅰ类家族（HuIFN-αI）相当于早期Nagata等和Goeddel等所记载的，有15～20个基因成员，其中大部分是编码功能蛋白，彼此在核苷酸水平上有大约90%的同源性；而人干扰素的第Ⅱ类α家族（HuIFN-αⅡ）有5-6个成员，后者与αⅠ家族有50%的同源性，其中大部分是伪基因，除IFN- w外不能表达功能性蛋白：人的β型干扰素（HuIFN-β）和γ型干扰素（HuIFN-γ）公认的只有一个亚型。人的α、β干扰素基因位于第9对染色体的短臂上，而人γ干扰素基因位于第12对染色体的长臂上。关于人α干扰素不同亚型的标记，过去文献上比较混乱，大致可以归纳如表1。 表1 人α干扰素不同亚型的标记 ---------------------------------------------——-- 重组干扰素自然干扰素——————————————————————————— Goeddel等Nagnta等Rubinstein等Hobbs等 Aα1α1(a) Bα2α2b1 Cα4,4bβ1b2 Dα5β2b3 Eα6β3c1 Fα7γ1c2 Gα8γ2c3 Hφα10γ3d1 Iα11γ4d2 Jα13γ5 Kα14 L N ————————————————————————————— 表2 人α干扰素不同标记的亚型序列的关系 ------------------------------------------- Goeddel分类Nagala分类——————————————————————— K=α6 G=α5 A≈α2 D≈α1
干扰素生物学特性及应用研究进展
干扰素生物学特性及应用研究进展 王斌斌１，２，王贵平２，李春玲２，莫内１ （１．内蒙古农业大学动物科学与医学学院，内蒙古呼和浩特０１００１８；２．广东省农业科学院 兽医研究所，广东广州５１０６４０） 收稿日期：２００７－０１－２２ 干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ，ＩＦＮｓ）是在一定的干扰素诱导剂作用下，由特定细胞的基因控制所产生 的，具有抗病毒、抗肿瘤和调节免疫等作用的一类高活性、多功能诱生糖蛋白［１］。由Ｉｓａａｃｓ和Ｌｉｎ－ｄｅｎｍａｎｎ于１９５７年在利用鸡胚绒毛尿囊研究流感病毒的干扰现象时发现并命名的。ＩＦＮ的作用机制研究表明，它并非直接作为反式作用因子对其效应分子的基因组进行调控，而是借助受体介导的信号转导系统，引发一系列特异的生化反应而调控效应分子［２］。ＩＦＮ通过诱生多种抗病毒蛋白，抑制病毒在细胞内的复制，以增强ＮＫ细胞活性及其他免疫调节作用，有效地遏制病毒侵袭和感染的发生，抑制肿瘤细胞生长，清除早期恶变细胞。由于ＩＦＮ具有广谱、高效抗病毒功能，且对免疫系统起关键调节作用，因此成为当今免疫学、遗传学和分子生物学研究最为活跃的领域之一。在兽医临床上，ＩＦＮ已广泛应用于多种疾病的预防和治疗。 １干扰素的分类 国际最新分类标准，按ＩＦＮ与受体结合的原则 将其分为ＴｙｐｅⅠ、ＴｙｐｅⅡ、ＴｙｐｅⅢ三大类型［３］。ＴｙｐｅⅠ干扰素按其与抗体结合的抗原性不同又可分为α、β、γ、τ、ω等。与ＴｙｐｅＩ受体相结合的ＩＦＮ中，ＩＦＮ－β、γ、τ、ω等的抗原性与ＩＦＮ－α不同，且本身只有一种，没有亚型或亚亚型。ＩＦＮ－α又分１３种以上亚型，如ＩＦＮα－１、２、３等，还有亚亚型，如ＩＦＮα－ｌａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ以及ＩＦＮα－２ａ、ＩＦ－Ｎα－２ｂ、ＩＦＮα－２ｃ等。ＴｙｐｅⅡ干扰素只有一种，即ＩＦＮ－γ。ＴｙｐｅⅢ干扰素目前有三种亚型，分别为ＩＦＮ－λ１、ＩＦＮ－λ２和ＩＦＮ－λ３。根据制备方法的不 同分为天然干扰素和基因工程重组干扰素。目前对ＩＦＮ－α、β、γ生物学功能和作用机理的研究报道较多。ＩＦＮ的来源因哺乳动物种类、细胞类型、诱生剂的性质及诱生条件而异。人ＩＦＮ－α来自白细胞，人ＩＦＮ－β来自纤维细胞，均具有抗酸特性，主要参与抗病毒、抗肿瘤作用。其中，ＩＦＮ－α抗病毒作用最强。ＩＦＮ－γ来自人淋巴细胞，对酸性敏感，具有抑制病毒复制调节作用，但其抗病毒作用比ＴｙｐｅⅠ干扰素弱，主要参与诱导主要组织相容性抗原（ＭＨＣ）的表达和免疫调节效应，也称为免疫干扰素。 ２干扰素的生物学特性 ２．１免疫调节作用ＩＦＮ在临床上，常作为免疫调节剂使用［１］。ＩＦＮ可增强ＩｇＧ的Ｆｃ受体表达，从而有利于巨噬细胞（ＭΦ）对抗原的吞噬，有利于Ｋ细胞、ＮＫ细胞对靶细胞的杀伤及对Ｔ、Ｂ淋巴细胞的激活。因此，ＩＦＮ可提高机体的免疫应答能力。ＴｙｐｅⅠ干扰素是天然免疫和获得性免疫的桥梁，可激活ＮＫ细胞的细胞毒性并促进其增殖调节机体免疫。ＴｙｐｅⅡ干扰素不但有激活ＮＫ细胞的功能，而且能抑制Ｂ细胞分泌ＩｇＥ，从而避免因ＩｇＥ水平过高而发生Ⅰ型超敏反应，还能恢复抑制性Ｔ细胞的功能，减少免疫复合物的局部沉积，抑制Ⅲ型超敏反应的发生［４］。 在促进免疫调节方面，研究最多的是ＩＦＮ－γ。ＩＦＮ－γ主要通过参与辅助性Ｔ淋巴细胞（Ｔｈ细胞）向Ｔｈ１型分化来调节免疫应答。Ｋｉｍ［５］以ＩＦＮ－γ质粒分别与人类免疫缺陷病毒（ＨＩＶ）ｅｎｖ／ｒｅｖ、猪流感病毒（ＳＩＶ）ｇａｇ／ｐｏｌＤＮＡ疫苗共同免疫猕猴，结 摘要：干扰素（ＩＦＮ）是一类具有广泛生物学活性的糖蛋白，它具有调节机体免疫功能、抗病毒、抗寄生虫、抗肿瘤以及对妊娠的识别和维持作用等多种作用，是机体防御系统的重要组成部分。本文概述了 ＩＦＮ的分类与命名、生物学特性及其在兽医临床上的应用进展。 关键词：干扰素；生物学特性；进展 中图分类号：Ｓ８１４．８ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００５－８５６７（２００７）０３－００１３－０３ 广东畜牧兽医科技２００７年（第３２卷）第３期专题综述 １３??
_干扰素的研究及应用进展_赵英良
干扰素是在特定的诱导剂作用下,由细胞产生的一种具有高度生物学活性的糖蛋白,当它再作用于其他细胞时,使其他细胞立即获得抗病毒和抗肿瘤等多方面的免疫力。由Isaacs Linden-mann等于1957年利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感病毒干扰现象时才了解到病毒感染的细胞能产生一种因子，作用其他细胞干扰病毒感染的复制，因而命名为干扰素[1]。近半个世纪以来,干扰素一直是免疫学、病毒学、细胞学、分子生物学、临床医学、肿瘤学等相关领域的研究热点。特别是近几年来,随着干扰素在一些畜禽病毒性疾病及肿瘤性疾病的治疗方面取得良好疗效,兽医科研工作者越来越重视干扰素在动物体内的免疫特性及其临床制品的研究。 1γ－干扰素的基本特性 1.1γ－干扰素的产生 干扰素是诱生蛋白，正常细胞一般不自发产生干扰素，只存在合成干扰素的潜能，干扰素的基因处于被抑制的静止状态。在诱发剂存在的条件下，干扰素基因失去抑制而获得表达。干扰素的细胞来源因动物种类、细胞类型、诱生剂的性质和诱生条件而异，其中γ－干扰素来自淋巴细胞。目前,一般将干扰素分为Ⅰ型和Ⅱ型两类,几乎所有的脊椎动物均可产生这两类干扰素。Ⅱ型又称免疫干扰素,只包括γ干扰素(IFN-γ),主要是由T细胞产生的相对分子量21000～24000的单体糖蛋白,其大小取决于糖醛化程度,共同具有18000KD的多肽成份,对酸性敏感,主要参与诱导组织相容性抗原(MHC)表达和免疫调节效应,但其抗病毒作用比Ⅰ型干扰素弱[2,3]。 1.2γ－干扰素的分子结构和基因 γ－干扰素在人和小鼠基因分别定位于12号和10号染色体[4]。在DNA水平上，IFN－γ基因与IFN-α/β基因无同源性，而人和小鼠的IFN－γ有65％左右同源性。小鼠成熟IFN－γ分子由133个氨基酸残基组成，人IFN－γ成熟分子由143个氨基酸组成。糖蛋白以同源双体形式存在，分子量为40KDa。1.3干扰素的基本特性 干扰素是一种糖蛋白，分子量2万～10万，不能通过普通透析膜，可通过滤菌器，干扰素比病毒粒小，沉淀病毒的离心力不能沉降干扰素。干扰素在温度稳定方面，一般56℃30min不被灭活，－20℃可长期保存。在pH稳定性方面，γ干扰素对pH2不稳定，在56℃30min被破坏[2]。干扰素一般由150～160个氨基酸组成，含17种以上的氨基酸，其中的天冬氨酸、谷氨酸和亮氨酸含量较高，不含核酸，所以不被DNA酶或RNA酶破坏，但易被胰蛋白酶、乙醚、氯仿、酮基等破坏。 干扰素具有广谱性，即干扰素作用于机体有机组织细胞后，可使其获得抗多种病毒和微生物的能力，但干扰素仅作用于异常细胞，对正常细胞的作用很小。也就是说，干扰素对一个体细胞来说又有严格的选择性，而且有相对的种属特异性，即由某一种生物细胞产生的干扰素只作用于同种生物细胞，使其获得保护力，对其他种生物细胞则无作用,因而其应用受到限制。 2干扰素的生物学活性 干扰素在1957年被发现时，以为其抗病毒活性为唯一特性。随后研究发现干扰素除具有抗病毒繁殖作用外，还有一系列其他生物活性。研究还表明，干扰素的生物学活性的发挥有赖于诱导的多种效应蛋白质的合成。干扰素并不直接作为反式作用因子对其效应分子的基因组进行调控，而是通过受体介导的信号转导系统引发一系列特定的生化反应，最终达到效应分子的表达目的，而且干扰素具有很强的活性，其活性呈多样性[5]。现将其主要活性 文章编号：1004-2342（2009）01-0006-04 中图分类号：S818.9文献标识码：A γ-干扰素的研究及应用进展 赵英良1，李建成1，陈剑兵1，孙彦婷2 （1.南阳出入境检验检疫局，河南南阳473001；2.河南农业大学牧医工程学院） 摘要：γ-干扰素自被发现以来，由于其广谱抗病毒、抗肿瘤活性及其强大的免疫调节作用而受到研究者们的重视,在其基因结构、作用机理以及体外重组表达等方面都取得了巨大突破。本文综述了γ-干扰素的基本特性、生物学活性和在畜牧业的作用及其研究进展。 关键词：γ-干扰素；抗病毒；免疫调节 6 ··
干扰素的研究进展
干扰素的研究进展
干扰素的研究进展 ----浅谈禽类干扰素的研究进展 摘要：禽类干扰素具有抗病毒、抗肿瘤活性及免疫调节作用，对禽类疾病的防控有良好作用，禽类干扰素产品在临床上的应用取得了显著的成效。本文对禽类干扰素的分类、作用机理及 生物活性的研究现状进行了综述。 关键字：禽类干扰素；生物活性；免疫调节 近半个世纪,干扰素一直是病毒学、细胞学、分子生物学、临床 医学、免疫学、肿瘤学等相关领域的研究热点,但主要是针对人类及 哺乳动物干扰素作用机理及临床实验的研究。与人类和哺乳动物相比, 禽类干扰素的研究相对落后,尤其是在分子生物学方面。禽类干扰素 具有抗病毒、抗肿瘤活性及免疫调节作用,对禽类疾病的防控有良好 效果,因而逐渐得到了研究人员的重视,并在其基因结构、作用机理、体外重组表达及其在细胞免疫中的功能等方面的研究都取得了很大 的进展。 1、干扰素 干扰素(IFN，发现最早的细胞因子)是指在特定诱导剂作用下, 由细胞产生的一组具有高度生物学活性的糖蛋白。最先是由英国病毒学家Isaacs和瑞士研究人员L inden-mann于1957年在利用鸡胚绒毛 尿囊膜研究流感病毒的干扰现象时发现的。1963年Lampson等纯化了 这种因子,并证明该因子是一种蛋白质,其分子量为20～34 ku。现已 经证明干扰素在生物体中普遍存在，在人及小鼠、羊、兔、犬、鼬等哺乳动物以及大量野生动物、鱼类、龟类和昆虫等都有干扰素类似物质存在，是生物体内一种古老的保护因子,在免疫应答调控中处于中 心地位。研究表明,重组干扰素与天然干扰素具有同样的抗病毒和免
疫调节活性,因此重组干扰素的研究和应用将成为禽类病毒性疾病防治的重要方向。 2、禽类干扰素 20世纪80年代,人们按照IFN与其受体结合的不同原则,将干扰素分为Ⅰ型与Ⅱ型；Ⅰ型干扰素又按其与抗体结合的抗原性不同分为两类,即IFN-α和IFN-β；Ⅱ型干扰素被命名为IFN-γ。进一步研究,人们不只发现IFN-α存在亚型以及亚亚型,还发现了牛、羊怀孕时滋养层细胞分泌的与胚胎植入发育和母体识别有关的IFN-τ[1],猪怀孕时滋养层细胞分泌的IFN-δ ,与IFN-α同源性极高的IFN-ω,人白细胞分泌的天然IFN-ε,角质层细胞分泌的IFN-κ等也属于Ⅰ型IFN。 2003年有两个实验室同时在NatureImmunology发表两篇文章, 他们发现IFN-λ1,λ2,λ3或IL-28A,IL-28B 或IL-29都有干扰素活性, 但它结合的受体与Ⅰ型干扰素受体不同。 刘新恒[2]指出, 应该将干扰素分为TypeⅠ, TypeⅡ, TypeⅢ等3大类型干扰素。其中TypeⅠ目前分为α,β，κ, ω，ε等数种，IFN-β,κ, ω,ε等的抗原性均与IFN-α不同,且本身只有1种,没有亚型或亚亚型,而IFN-α则有13种以上亚型, 如IFNα-1,2,3,等等；还有亚亚型,如IFNα-1a ,1b,1c,1d及IFNα-2a, 2b,2c,等等。TypeⅡ干扰素则只有1 种, 即原来的IFN-γ。TypeⅢ有3 种亚型,IFN-λ 1,IFN-λ2,IFN-λ3即原来的IL-28A,IL-28B 和IL-29 。研究表明, 鸡及其他禽类的IFN系统与哺乳动物IFN系统相类似。1995年,Low en thal等从有丝分裂原刺激的鸡脾淋巴细胞中得到了对热和pH2敏感的
干扰素的应用
干扰素的应用 摘要】干扰素是细胞对病毒、RNA、抗体、有丝分裂原及肿瘤细胞反应产生的一 族蛋白质，可以通过调节机体的免疫功能，抑制肿瘤血管增生而间接发挥抗肿瘤 活性，也可直接抑制肿瘤细胞的增殖与分化杀伤肿瘤细胞，还可以诱导多种肿瘤 细胞发生凋亡而发挥其抗肿瘤作用，被广泛应用于CML、MM、HCL、重型地中海贫血等血液系统急性疾病的治疗，并取得了一定的疗效，且副作用相对较少。 【关键词】干扰素慢性髓性白血病多发性骨髓瘤毛细胞白血病重型地中 海贫血副作用 干扰素（IFN）在1957年被发现，是细胞对病毒、RNA、抗体、有丝分裂原 及肿瘤细胞反应产生的一族蛋白质。干扰素可以被分为三群、α-干扰素、β-干扰 素和r-干扰素，a-干扰素由B淋巴细胞和巨噬细胞产生，β-干扰素由成纤维细胞、上皮细胞及巨噬细胞产生，r-干扰素由T淋巴细胞产生。α和β干扰素许多特性 很相似，二者统称Ⅰ型干扰素，而r-干扰素不论是在生物学及生物化学特性上都 与α和β干扰素完全不相同，称Ⅱ型干扰素［1］。目前应用的大多数干扰素是 通过DNA重组技术制造的。 干扰素可以通过调节机体的免疫功能，抑制肿瘤血管增生，激活体内的多种 肿瘤杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞及自然杀伤细胞等间接发挥抗肿瘤活性。此外，干扰素也可直接抑制肿瘤细胞的增殖与分化杀伤肿瘤细胞，这种作用机制可 通过瘤体内直接注射干扰素而得以证实，干扰素可以通过诱导多种肿瘤细胞发生 凋亡而发挥其抗肿瘤作用，另外干扰素可以通过调节凋亡调控因子的变化，以促 进肿瘤坏死因子活性，调节白细胞介素活性及改变凋亡调控基因的表达等多种途 径而诱导肿瘤细胞凋亡［2］。 干扰素是血液系统肿瘤的常用治疗手段之一，现对干扰素在血液病中应用及 干扰素的副作用综述如下： 1慢性髓性白血病（CML） IFN-α用于治疗慢性髓性白血病已有20余年历史，它不仅可使70%左右的初 治CML病人取得血液学缓解。而且能使得20%病人获得完全细胞遗传学缓解。目 前IFN-α已成为CLM的一种标准的初治疗措施。众多临床实验表明，IFN-α是通 过以下4种方式发挥抗白血病作用：（1）调节骨髓细胞与基质细胞的粘附。（2）调节细胞因子的释放。（3）对白血病克隆选择性毒性作用。(4)增强免疫调节［3］。α-干扰素治疗剂量与疗效有一定关系，以长期应用为佳。 2多发性骨髓瘤（MM） 多发性骨髓瘤是浆细胞的一种恶性肿瘤，好发于中老年人，临床表现多样化，易误诊或漏诊。MM目前主要的治疗方法仍是联合化疗，有MP、VAD、M2化疗 方案，尽管VAD方案疗效相对高些。但总的缓解率＜5%，中位生存期24-36个月，目前使用α-干扰素300-600万单位和联合化疗后，可使获得完全缓解和有3年半 以上的缓解时间的病例数明显增加，提示干扰素加联合化疗，可以增加疗效并延 长生存期。 3毛细胞白血病（HCL） 国外报导以α-干扰素治疗34例毛细胞白血病（HCL），剂量为100-500万单位，每天或隔天皮下注射，疗程4-24周，全部患者用药后2-14周血中毛细胞消失，血象改善5例脾脏缩小至不能触及，因而干扰素可作为HCL治疗的首选。 4重型地中海贫血
干扰素的研究进展
扰素的研究进展 李雅林、牛钟相 干扰素是由培养的细胞或细胞体因病毒感染或其他诱生剂作用所产生的一类非特异性抗病毒物质，干扰素由寄主细胞编码，是细胞基因自我稳定的反应产物，是调节细胞功能的重要物质。干扰素是一种分子量为20-30Kda的糖蛋白。对哺乳动物的研究表明，其干扰素具有两种类型：即Ⅰ型和Ⅱ型。前者又分为IFN-α、IFN-β、IFN-ω；后者仅有一类，即IFN-γ。鸡干扰素至少存在Ⅰ型和IFN-γ两个型别。有3种类型的干扰素，即由纤维素和上皮细胞形成的纤维素上能上能下细胞干扰素、由白细胞形成的白细胞干扰素以及T细胞在特异性免疫基础上形成的免疫干扰素。在兽医上，干扰素可用作免疫佐剂，在抗病毒感染时，在初次免疫反应尚未形成前发挥免疫作用。 一、 IFN基因结构： IFN根据其生物学及抗原性不同，分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ3种类型。目前已发现人IFN-α有20余种亚型，人IFN-β及IFN-γ3各只有1种，未发现亚型。IFN基因全长约2.2kb，由5′端非编码区、信号肽编码区、IFN结构蛋白编码区和3′端非编码区组成。其中IFN-α基因无内含子，信号肽编码区有69个碱基对（bp），编码23个氨基酸多肽；结构蛋白编码区长498bp，编码166个氨基酸结构蛋白。不同亚型，其氨基酸序列不同。IFN-β基因也无内含子，信号肽编码区仅有63bp，编码21个氨基酸多肽；结构蛋白编码区长498bp，编码166个氨基酸结构蛋白。IFN-α和IFN-β基因串联在一起，定位于人第9对染色体短臂。IFN-γ基因含3个内含子，信号肽编码区有69bp，编码23个氨基酸多肽；结构基因编码区有429bp，编码143个氨基酸结构蛋白。定位于人第12对染色体长臂。信号肽具有引导蛋白质分泌到细胞外的功能。 二、IFN的作用及机理： 1.抗病毒作用。三型干扰素均有抗病毒作用，动物实验证明，γ干扰素抗病毒活性远较α型低，γ和β型干扰素有相互加强抗病毒作用，干扰素虽
γ干扰素释放试验指南
γ干扰素释放试验在中国应用的建议 γ-干扰素释放试验（interferon-γrelease assays，IGRAs）是检测结核分枝杆菌(MTB)特异性抗原刺激T细胞产生的γ-干扰素，以判断是否存在MTB的感染。IGRAs 可弥补PPD试验的不足，目前多个国家已将其用于诊断MTB潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)，我国部分医院也已常规开展此项检测，且多家IGRAs试剂已经或即将进入临床应用。 LTBI是宿主感染MTB后的一种特殊状态，感染者体内的MTB处于持留状态，不能诊断为活动性结核病，但具有发展为活动性结核病的风险。对LTBI的高危人群进行早期诊断和适当干预，在结核病控制中具有积极意义。 PPD试验作为诊断MTB感染的传统方法，具有操作简便、成本低廉的特点，至今仍广泛使用，但该方法使用的PPD抗原成分复杂，易受卡介苗接种和非结核分枝杆菌(nontuberculosismycobacterium，NTM)的影响，特异度较低，且对人免疫缺陷病毒(HIV)感染及重症疾病患者等免疫功能受损人群的敏感度不足。 研究结果提示，IGRAs诊断MTB感染的特异度高于PPD试验，但也有文献报道，特别是在中、低收入国家，IGRAs与PPD试验相比并没有足够的优势。IGRAs技术要求高，操作程序复杂，样本检测时限短，难以实现高通量，价格昂贵。由于缺乏严谨、大规模和前瞻性的人群研究数据，故IGRAs的应用范围及结果解读存在较大争议。 为了指导IGRAs在我国的合理应用，中华医学会结核病学分会与《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会组织有关专家经过长时间的反复研讨，在借鉴世界卫生组织(WHO)关于中低收入国家IGRAs应用说明的基础上，结合我国IGRAs应用现状，提出以下建议。 一、IGRAs简介 1．IGRAs的原理和主要方法：受到MTB抗原刺激致敏的T细胞再次遇到同类抗原时可产生γ-干扰素，IGRAs通过检测全血或分离自全血的单核细胞在MTB特异性抗原刺激下产生的γ-干扰素，判断受试者是否感染MTB。目前国际上较成熟的IGRAs有2种：(1)采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测全血中致敏T细胞再次受到MTB特异性抗原刺激后释放的γ-干扰素水平，称之为全血检测或结核感染T细胞免疫检测； (2)采用酶联免疫斑点技术(enzyme-linkedimmunospot assay，ELISPOT)测定在MTB特异性抗原刺激下，外周血单个核细胞中能够释放γ-干扰素的效应T细胞数量，称之为细胞检测或结核感染T细胞检测。
γ干扰素释放试验指南
γ干扰素释放试验在中国应用的建议 γ- 干扰素释放试验（interferon-γ release assays，IGRAs）是检测结核分枝杆菌(MTB) 特异性抗原刺激T 细胞产生的γ- 干扰素，以判断是否存在MTB 的感染。IGRAs 可弥补PPD 试验的不足，目前多个国家已将其用于诊断MTB 潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)，我国部分医院也已常规开展此项检测，且多家IGRAs 试剂已经或即将进入临床应用。 LTBI 是宿主感染MTB 后的一种特殊状态，感染者体内的MTB 处于持留状态，不能诊断为活动性结核病，但具有发展为活动性结核病的风险。对LTBI 的高危人群进行早期诊断和适当干预，在结核病控制中具有积极意义。 PPD 试验作为诊断MTB 感染的传统方法，具有操作简便、成本低廉的特点，至今仍广泛使用，但该方法使用的PPD 抗原成分复杂，易受卡介苗接种和非结核分枝杆菌(nontuberculosismycobacterium，NTM) 的影响，特异度较低，且对人免疫缺陷病毒(HIV) 感染及重症疾病患者等免疫功能受损人群的敏感度不足。 研究结果提示，IGRAs 诊断MTB 感染的特异度高于PPD 试验，但也有文献报道，特别是在中、低收入国家，IGRAs 与PPD 试验相比并没有足够的优势。IGRAs 技术要求高，操作程序复杂，样本检测时限短，难以实现高通量，价格昂贵。由于缺乏严谨、大规模和前瞻性的人群研究数据，故IGRAs 的应用范围及结果解读存在较大争议。 为了指导IGRAs 在我国的合理应用，中华医学会结核病学分会与《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会组织有关专家经过长时间的反复研讨，在借鉴世界卫生组织(WHO) 关于中低收入国家IGRAs 应用说明的基础上，结合我国IGRAs 应用现状，提出以下建议。 一、IGRAs 简介
儿科临床中干扰素的应用
【摘要】儿科临床中我们常见的感染症状基本都是病毒引起的，但是现在我们还没有研制出非常有效的抗病毒药物。干扰素的问世填补了这一项的空白干扰素被证实具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。由于毒副作用较小，近年来干扰素在儿科得到广泛临床应用，干扰素应用简单，疗效确切，且副作用少，目前我国严格控制使用抗生素，病毒性感染疾病使用干扰素，可以减少滥用抗生素，在儿科有广泛的应用。本文主要干扰素在儿科常见几种病中的应用。 【关键词】儿科临床；常见症状；干扰素应用 1对呼吸道病毒感染的应用 呼吸道感染是儿科临床常见疾病，大多数为病毒感染所导致。经常导致婴幼儿呼吸道感染的病毒主要有流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒等。婴幼儿体质较弱，身体免疫力差，是呼吸道感染疾病的多发人群，而且容易反复感染，严重者危及生命。呼吸系统疾病是导致婴幼儿死亡的主要原因之一。儿科临床中常用干扰素治疗婴幼儿呼吸道病毒感染，应用方法主要有以下三种： 1.1小剂量超声雾化吸入应控制干扰素用量，使用1万u干扰素调配200m1生理盐水，超声雾化吸入。使用此方法四天为一疗程。干扰素被患者吸入后，其低分子蛋白变为直径1-5 的微小颗粒状，经过呼吸系统进入患者肺泡，能够有效激发和增强细胞免疫功能，直接作用于细菌侵袭部位。该疗法效果直接，疗效显著，且无毒副作用。在治疗反复发作的呼吸道感染时，喷雾治疗可提高机体igg及g1、g3水平，能够很好地防止病情反复。 1.2滴鼻法鼻腔位于呼吸系统的最前沿，干扰素滴鼻疗法源头清除病毒感染。由于鼻腔内的黏液与纤毛具有清除异物作用，干扰素滴入患者鼻腔的主要作用是清除吸入空气中的病毒和异物，故临床用量应高浓度，关于具体数据，临床试验应用5x10 4u/m1干扰素滴鼻剂治疗上呼吸道感然疗效较好。 1.3注射法使用肌肉注射，具体用量为1万u.kg/次，一般七天为一个疗程，或100万u/d三天为一疗程。笔者通过多例病毒性肺炎观察证实，使用肌肉注射疗法治疗婴幼儿呼吸道感染时患者发热时间、止咳时间及啰音消失时间均明显缩短。患者注射后无不良反应。 2对水痘的应用 水痘-带状疱疹病毒感染易引起婴幼儿水痘，患者感染后浑身发热，全身皮肤出现斑疹、疱疹、丘疹、痂疹或水泡。水痘的传染性很强，尤其在婴幼儿中有较高的感染率。发作季节多见于冬春两季。现阶段治疗水痘在临床上还没有专门的特效药，临床医学普遍认为，免疫球蛋白对机体有一定的保护作用。干扰素在治疗婴幼儿水痘应用上效果显著。婴幼儿感染水痘后应用干扰素可抑制水痘-带状疱疹病毒的繁殖，适量应用可有效清除病毒。具体用法可口服也可静脉滴注，口服10-20万u/d，四天为一疗程。临床试验显示，除个别患儿使用干扰素后出现短暂发热外，无毒副作用。 3对手足口病的应用 手足口病是儿童多发性疾病，又称为发疹性水疱性口腔炎，常见于学龄前儿童。发病原因是由肠道病毒感染所致，常见的病毒有柯萨奇病毒a16型（coxa16）和肠道病毒71型（ev71）。患该病的儿童常伴有发烧、咳嗽等上呼吸道症状，手、足、口腔黏膜等部位出现疱疹，发病严重者可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症。使用干扰素治疗手足口病可有效提高患者机体免疫力，疗效显著，治愈率高，临床观察无毒副作用，未发现药物不良反应，该疗法应大力推广。 4对风疹病毒、流行性腮腺炎的应用 妇女怀孕期间容易感染风疹，风疹病毒在孕妇体内传播给胎儿会引起胎儿风疹综合征。携带有风疹病毒的胎儿出生后可患先天性风疹，导致新生儿发育障碍、畸形等严重后果。因