医疗器械生产场地的相关要求 版

生产许可证相关问题答疑

一、生产场地性质的证明文件

下面对提交的几种类型场地证明材料进行逐一分析。

（一）常见场地证明文件

1．关于房地产权证登记的房屋用途为“工业”或“厂房”或“非住宅”作为生产场所。此类材料为有效证明。

2．关于“宅基地”作为生产场所。

根据《中华人民共和国土地管理法》、《中华人民共和国物权法》及国土资源部《关于加强农村宅基地管理的意见》（国土资发〔2004〕234号）等法律法规文件的规定，宅基地是使用权人用作建造住宅的土地，其用途是居住用地。不符合生产、办公场所及仓库的有关要求。

3．关于未取得房产证拟作为生产场所。

建设批文或认购合同（意向书）不能作为房屋出租方产权的有效证明，购房合同（商品房买卖合同或房地产买卖合同）则可作为有效证明。未领取房地产权证的房屋，以《建设工程规划许可证》或《建设工程规划验收合格证》确定的使用功能为准；

4．以下场所不能作为医疗器械生产场所。

（1）未取得房地产权证书或无其它合法权属证明的（包括建设工程规划许可证、建设工程审核意见书及其附图、违法建设行政处罚决定书及其附图以及当时城市规划部门审批的其他规划许可文件）；

（2）权属有争议的；

（3）司法机关或行政机关依法裁定、决定查封或者以其他形式限制房地产权利的；

（4）共有的房屋，未经其他共有人书面同意的；

（5）属于违法建设的；

（6）属于危险房屋的；

（7）不符合消防安全标准的；

（8）已发布房屋拆迁公告的；

（9）其他法律、法规、规章禁止的。

（二）有关问题的处理方法

关于“宅基地”等非法规允许的其它场所作为生产场所，已申领《医疗器械生产企业许可证》历史遗留问题1．各市局应积极引导企业到符合国家法规规定的生产场所进行生产活动。对于换证企业可适当给予过渡时间，但最长不超过下次换证，具体时限由市局确定。期间辖区市局应加强日常监管，确保不发生安全事故。具体参考操作办法：

由企业提交承诺书，企业承诺书应包括以下内容：（1）申请企业已经清楚生产医疗器械必须在工业厂房中进行；（2）计划完成生产场地改造期限；（3）承诺在期限内无法完成改造则主动交回《医疗器械生产企业许可证》。新办企业生产场所必须符合国家法规要求。

2．如非工业用地作为生产场所，企业应提供以下支持性证明文件，给予核（换）发《医疗器械生产企业许可证》。

（1）由物业管理部门征得利益相关人全部同意后，出具同意供生产使用的证明；或建筑按照厂房规划设计建造（提供土地使用证和规划设计图纸复印件）。

（2）经消防主管部门出具的验收意见书，结论是符合工业要求的证明；

（3）所在地房屋主管部门同意改变使用功能作为生产使用的证明；

（4）市局出具同意作为生产场所并加强日常监管，防止安全事故发生的专项报告（文件要编号并加盖市局公章）。

（三）其它问题

1．关于租赁合同备案的问题

租赁合同经房管部门审核符合条件予以登记备案，且房屋规划用途中为非居住的,可不提交出租方的产权证明。

2．关于部队房产作为生产场所问题

若能提供部队出租方有效的《军队房地产租赁许可证》，可视为有效的产权证明。

二、生产企业场地具体要求

（一）场所大小

1、生产企业场所大小与生产的品种、生产规模有关，生产企业场所一般分为生产区、研发区、质检区（包括物理、化学、生物测试室）、行政区（包括办公、销售、培训等）、仓储区（原料、半成品、包装物和成品）五大区域，相互独立。使用面积与生产规模（产品、产量、生产者人员数量等）相匹配，生产者应有安全操作距离。例如:定制式义齿生产企业要具备500平方米以上的使用面积。

2、体外诊断试剂体系考核分类表中不同类型的产品应有相对应的生产场所，不能用清场的方式处理。同一工作间不能同时进行同一类型不同产品的生产。

（二）无菌器械要求

生产区域、质量检验区应符合相应的洁净度要求，生产区域包含功能间和辅助功能间，功能间按生产（加工）工序顺序布置，功能间和辅助功能间应完备且独立，人流、物流分开，布局合理，净化区域的使用面积与可操作空间应与生产品种、生产规模相适应，生产者应有安全操作区（YY0033

中要求：人均至少大于等于4平方米，不包括设备、走廊等）；净化车间设计还应符合消防安全的要求，如有消防应急门，应急照明等。

医疗器械生产企业的无菌检测实验室原则上应设3间万级下的局部百级洁净室，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。无菌检测实验室原则上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等。

（三）仓储区要求

仓储区应分为原辅材料区、半成品区、包装材料区、成品区，分区明确，应封闭，有防火、防尘、防鼠、防潮、防虫的相应要求。有储存温度要求的还需配备冷冻或冷藏的设备，设备应符合相关要求；有毒或放射物品应独立存放并加大标记。

（四）控制微生物限度产品环境要求

生产需要在净化环境条件进行，净化车间建设符合相关标准，生产过程控制应符合《医疗器械生产质量管理规范（试行）》规定，检查按照《医疗器械生产企业质量体系考核办法》（局令22号）进行。

另附（局令22号）中检查内容如下：

适用范围：适用于企业在生产过程中，须控制微生物限度的医疗器械，或在国标/行业标准中有微生物控制要求的医疗器械。

例如：纳米银妇女外用抗菌器、壳聚糖、藻酸盐等配方类产品，如果不与人体创面接触，与人体完好皮肤或自然腔道粘膜接触的产品，对微生物限度有要求的产品生产环境按照洁净级别为30万级厂房要求设计建造、管理，并配备万级条件的微生物检测室，特别强调生产环境要求与生产工艺相适应。

医用脱脂棉、医用脱脂纱布等有微生物限度要求的属非无菌产品，该类产品生产环境应参考洁净区管理（见附件2），厂房设计建造参考洁净条件，控制生产温湿度，控制外来污染物，注意卫生条件，此类产品在质量体系考核报告中在产品名称注明非无菌。

避孕套等自身材料、组成成分具有抑制微生物生长的医疗器械，该类产品的生产环境应参考洁净区管理（见附件2）。

三、能否进行部分出厂检验项目委托检验的问题

1．按照《关于印发〈医疗器械生产企业许可证审批操作规范〉的通知》（国食药监械〔2004〕521号）要求，生产企业都必须具有与生产产品相适应的检验设备，且精度应符合检验要求，此条件为否决项。医疗器械出厂检测项目是注册产品标准中规定的强制性措施，企业应具备实施出厂检验项目的能力。依据注册产品标准施行完整的检测项目的规定，

不得有漏检或虚假行为。

2．对于产品生产数量非常少，需要特殊的检验设备且价格非常高的情况下或使用动物为样本，可委托通过计量认证有检验资质的检测机构或生产企业，如果委托药品生产企业应为通过GMP认证且无不良记录的企业；如果委托医疗器械生产企业应为同类产品通过质量体系考核且无不良记录的企业。委托签订协议，规定检验内容、方法、检验规程，并要保持完整的检验记录，要记录检验设备的有效性。还要确保在检验过程中对产品的防护。

3．对于原辅材料的检验如果涉及到大型设备可实施委托检验，企业应保留部分项目的测试。对重大、使用量少的高级测量仪器允许委托检测，但检测的数量和频度必须符合标准的规定。

四、相关人员的资质和培训要求

1、按照国家相关法规要求，对企业负责人、管理者代表有学历或职称要求，对生产负责人、质量负责人、技术负责人、质量检验人员有专业和学历或职称的要求，对管理者代表、生产负责人、质量负责人、技术负责人有质量管理的实践经验要求。

2、企业内初级以上职称工程技术人员占职工总数的比例不少于10%。

3、从事影响产品质量工作的人员，经过相应的技术培训和法规培训。目前我省企业管理者代表实施备案登记制，并且要求第一次参加省局执业药师中心举办的提高班培训，取得带有唯一编号的证书，以后参加市级以上培训（每年至少一次），2名专职质量检验人员参加省级以上针对性培训。

注册申报人员实行备案登记制，参加省级以上培训（二年至少一次）。技术负责人或质量负责人不定期参加标准化委员会举办的国家标准、行业标准宣贯班（特别是YY/T0316）；企业配备2名（含2名）以上内审员，内审员接受YY/T0287，《医疗器械生产质量管理规范》内容培训，并取得培训证书。其它人员由企业内部培训。

五、《医疗器械生产企业许可证》与《工商营业执照》关系

《医疗器械生产企业许可证》上的注册地址与《工商营业执照》上的住所相一致，《医疗器械生产企业许可证》是建立在《工商营业执照》之上，如果《工商营业执照》是新办的，《医疗器械生产企业许可证》就是开办，办事指南见104-001；如果是法定代表人变更，先到工商管理部门进行许可事项变更，后到食品药品监督管理部门进行登记事项变更。

《医疗器械生产企业许可证》办理遵循三个原则：一是生产场所原则；二是属地监管原则；三是符合国家有关法规的原则。

一般情况，企业的工商登记与生产场所行政管辖区应一致。

一般情况，不存在跨省设立生产场所，企业在行政管辖区应办理《工商营业执照》，否则面临工商行政部门的处罚。

六、生产方式仅进行部分环节的质量控制，没有进行全过程质量控制，能否办理《《医疗器械生产企业许可证》？

第12号令中，开办第二、三类医疗器械生产企业必须具备的条件,是指必须具备属于开办企业自己所有的实际生产条件。除厂房可以租赁、个别检测项目特例以外。

以下列举了近年来国家局下发的有关文件：

一对于采购天然胶乳避孕裸套的企业只进行检验包装的生产方式，国家局《关于加强天然胶乳橡胶避孕套生产监管的通知》（国食药监械[2010]91号）认为，此生产方式不具备《医疗器械监督管理条例》第十九条、《医疗器械生产监督管理办法》第七条所规定开办条件的，不予核发、换发《医疗器械生产企业许可证》。

二、对于采购心脏起博器裸机进行清洗包装的生产方式，国家局《关于采购心脏起博器裸机方式办理医疗器械生产企业许可证的意见》（国食药监械[2006]312号）规定，因企业对该产品的关键生产工序和质量体系难以控制，产品质量安全性难以保证，不符合《医疗器械生产监督管理办法》（局令12号）规定的医疗

器械生产企业的开办条件，不予办理《医疗器械生产企业证》。2010年1月29日国家食品药品监督管理局答复上海市食品药品监督管理局《关于部分企业申请直接装配（包装）国外产品组织生产问题的复函》（食药监械[2010]8号）维持上述办理意见。

三、关于不再具备委托生产条件的委托生产企业可否换发医疗器械生产企业许可证的复函（食药监械[2008]32号），对于以委托生产方式利用其它企业生产条件作为开办企业的生产条件，企业申请生产许可的，不予核发、换发《医疗器械生产企业许可证》。医疗器械生产委托方必须两证齐全,受托方两证齐全或具备生产企业许可证,医疗器械的委托生产方式不同于普通产品的委托生产。

七、换发合并变更的填报方法

换发合并变更,以换发为主,填写二种申请表,一种《医疗器械生产企业许可证（换发）申请表（内容为更新的） ,一种是《医疗器械生产企业许可证（变更）申请表。

换发中变更情况表，是以前变更情况，不是本次变更事项。

附件1：

（一）、按照洁净级别生产管理检查内容

1 生产环境、设施及布局

厂址及厂区

生产企业必须有整洁的生产环境。厂区的地面、路面及运输等不应对器具的生产造成污染．

厂址应选择在卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的地区．

厂址应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于50 m。

厂区内主要道路应宽畅，路面平整，并选择不易起尘的材料建造。

厂区应布局合理．行政区、生活区和辅助区不得对生产区有不良影响。动物房和灭菌车间应设在僻静安全位置，并应有相应的安全、通风和排污（毒）设施，其设计建造应符合国家有关规定．

生产厂房周围应达到四无（无积水、无杂草、无垃圾、

无蚊蝇孽生地）。宜无裸露土地。

生产厂房

生产厂房按照生产工艺和产品质量要求分为参考洁净室（区）管理区域和洁净区。厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。

洁净区

应配置与洁净度级别相适应的空气调节净化系统。

洁净室（区）的内表面应平整、光滑、无裂缝，接口严密，无颗粒物脱落，能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜做成弧形或采用其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。并有防尘、防污染、防止昆虫和其他动物及异物混人等设施。

人员净化室、洁净室（区）的外窗应采用双层窗，并具有良好的密封性。洁净室（区）的顶棚进入洁净室（区）内的管道、风口与墙壁或顶棚的部位均应密封．

洁净室（区）的门应密封良好，并向洁净度高的方向开启。

洁净室（区）应设有安全门，并向安全疏散方向开启，平时密封良好，紧急时易于打开，安全通道应无障碍。

洁净室（区）内应按工艺流程合理布局，人流、物流分开并固定走向。

洁净室（区）内的水，电等输送线路宜暗敷。电气管

线管口，安装于墙上的各种电器设备与墙体接缝处均应可靠密封。

洁净室（区）应选用外部造型简单、不易积尘，便于擦拭的照明灯具，照明灯具宜明装不宜悬吊，采用吸顶安装时，灯具与顶棚接缝处应采用可靠密封措施。

操作台应光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维，不积尘，便于清洗、消毒，不可用木质或油漆台面。

洁净室（区）内使用的压缩空气等气体均应经过净化处理。特别是与产品使用表面直接接触的气体的洁净度应进行验证并进行常规控制，以适应于所生产的产品。

洁净室（区）内的水池、地漏不得对医疗器具产生污染。

人员净化

人员净化室应包括换鞋室、存外衣室、盥洗室、穿洁净工作服室、缓冲室等。

进入洁净室（区）的人员应进行净化。

进人人员净化区域的换鞋处，注意两种鞋不要交叉污染，外出鞋和将要换的鞋应有明显不易随意跨越的界限。在洁净室（区）内不应穿拖鞋。

人员流动应严格遵守从低洁净度区域向高洁净度区域方向流动。

1. 盥洗室水龙头按最大班人数每10人设1个，龙头

开闭宜不采用手动式。

缓冲室的出入门应有防止同时打开的措施。

洁净室（区）工作人员人均面积应不少于4平米．物料净化

物料进入参照洁净区管理区域前应在拆外包间清理外包装，没有外包装或外包装难于拆掉的，应用清洁工具去掉表面尘埃，或用酒精进行擦洗消毒，并做好记录。

物料进入洁净生产区的物料等应有清洁措施，如脱外包装室等。

物料净化室与洁净室（区）之间应设置气闸室或双层传递窗，用于传递物料和其它物品。

物料运输、贮存的外包装及易脱落粉尘和纤维的包装材料不得进入洁净室（区）。直接接触产品的初包装材料在运输、贮存和传递中应能有效防止污染，至少两层密封包装。

工艺布局

洁净厂房内应按产品形成过程顺向布置，工艺流程紧凑、合理，物料传递路线尽量要短，以利于操作和过程控制。人流、物流各行其道，严格分开，禁止交叉往复。

洁净室（区）只能设置必要的工艺装备和设施。应有与生产规模相适应的空间存放洁净室（区）内生产的中间产品，且尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格区和不合格区，

有明显标识。

空气洁净度高的洁净室（区）宜布置在人员最少经过或到达的区域，不同洁净度级别的洁净室（区）按从高到低由里及外布置。不同级别洁净室（区）之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或双层传递窗。

不同空气洁净度区域之间的物料传递如采用传送带时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，宜在隔墙两侧分段传送。对不可灭菌产品生产区中，不同空气洁净度区域之间的物料传递，则必须分段传送，除非传递装置采用连续消毒方式。

需在洁净室（区）内清洗的器具，其中洁具室的空气洁净度级别应与产品要求相适应。100级、10 000级洁净室（区）的设备及器具宜在本区域外清洗，其清洗室的空气洁净度不应低于100 000级．

清洁工具洗涤、干燥及洁具存放宜设独立的卫生且通风良好的洁具间。洁具不应存放在生产操作区内。

2 设备与工装

设备的设计、选型应符合生产要求，布局合理，便于操作、维修和保养。

洁净室（区）内选用的设备与工装应具有防尘、防污染措施，其结构简单、噪音低、运转不发尘。设备、工装与管道表面应光洁、平整、不得有颗粒物质脱落，易于清洗和消毒或灭菌，能减少污染。

与物料或产品直接接触的设备与工装及管道表面应无毒、耐腐蚀、无死角，并易于清洗和消毒或灭菌、不与物料或产品发生化学反应与粘连．

设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂及在洁净区内通过模具成型后不清洗的零配件所用的脱模剂，都不得对产品造成污染。

应设置独立的模具间（或区域），用于模具的维护和存放，以防止模具对洁净室（区）的污染。

应配备足够数量的工位器具，而且密封性好，易于清洗和消毒。洁净室（区）内与一般生产区的工位器具要严格分开、有明显标记，不得交叉使用。

应具有制备工艺用水的设备，制水的能力应满足生产需要I工艺用水应按标准定期检测工艺用水的储罐和输送管道应是不锈钢或其他无毒材料，应定期清洗、消毒．用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等的适用范围和精度应符合生产和质量检验的要求，应有明显的状态标识，并按规定的周期进行检定或校验．

设备和工装应定期进行维护、保养和验证。设备更新时，应予以验证，确定对产品质量无影响时方能使用．生产、检验设备（包括备品、备件）工装及工位器具的管理应有规定，并应建立设备档案，保存设备使用、保养、维修和改进记录。

3生产过程管理

企业应对产品形成的全部生产过程进行控制。

产品正式投产前，应进行生产工艺的全面验证，确定工艺的可行性。

特殊过程和关键工序应设置质量控制点，应制定控制点管理文件和作业指导文件（如工艺卡或作业指导书等）．进行连续的监视和控制，对所有控制参数进行记录。

根据产品对生产坏境洁净度的不同要求，各种操作过程只限于在指定的生产区域进行。进入洁净室（区）的人员和物品必须按相应产品要求的人员和物料的净化程序进行净化。不同洁净度区域内的工位器具的传递和使用应防止交叉污染。

在洁净室（区）内存放的生产过程中的中间产品，应有防止污染的措施。并有品名和检验状态标识，对不合格的中间产品应单独存放、记录，以防止混用。

对于需清洗的零配件，末道清洗应在相应级别的洁净室（区）内用相应要求的工艺用水进行清洗。清洗用水及清洗过程应经过确认并进行常规控制，以适应所生产的产品。

4洁净室（区）卫生

应按文件规定对洁净室（区）进行定期清洁、清洗和消毒，所用的消毒剂或消毒方法不得对设备、工装、物料和产品造成污染．淌毒剂的品种应定期更换。

应定期按要求对洁净室（区）进行监测、记录。

个人卫生

企业应制订操作人员卫生守则，内容应包括经常理发、洗澡、剪指甲、不准化妆、不准佩戴饰物、严禁将个人物品带人洁净室（区）等，并有专人检查．

企业应建立职工健康档案，直接接触物料和产品的操作人员每年至少应体检一次，对患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。

进入洁净室（区）的人员必须按相应产品要求的人员净化程序进行净化。并穿戴洁净工作服、工作帽、口罩、工作鞋。直接接触产品的操作人员每隔一定时间对手再进行一次消毒。

工艺卫生

4. 设备、管道应定期清洗、保持整洁，无跑、冒、滴、漏现象。

设备、工装上与产品直接接触的部位及工作台面、工位器具应定期清洗、消毒，保持洁净。洁净室（区）内的工位器具应在洁净室（区）内用纯化水进行清洗、消毒。

洁净工作服应选择质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质的材料制作。其工作服和帽子应能有效地遮盖内衣、头发。不同洁净度级别使用的洁净工作服应分别定期集中在相应级别的洁净环境中清洗、干燥、整理。

洁净（区）仅限于该区域生产操作和经批准的人员进入。

5.微生物限度检验室

微生物限度检验应在环境洁净度10000 级下的局部洁净度100 级的单向流空气区域内进行。检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染。单向流空气区域、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度验证。

6．其它要求

厂房设计、建造、管理还应符合消防安全等国家相关法规的要求。

附件2：

参考洁净区管理的生产检查内容

1、车间地面应使用无毒、不渗水、不吸水、防滑、无裂隙且易于清洗，消毒的建筑材料（如耐酸砖、水磨石、混凝土等），地面应平整光洁、有适当坡度（以1%—3%为宜），向出水口(地漏）倾斜，地漏标高要稍低于地面。

2 生产车间应采用有水封的地漏，与回水管道连接的设备、清洁器具和排水设施出口以下部位必须设存水弯（U形管）或水封设置。

3 应有防止鼠和蚊蝇等进入生产区的设施。

4 天棚、墙壁应平整、光滑、无裂缝，接口严密，无颗粒物脱落，能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜做成弧形或采用其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

5 门窗应采用防锈、防潮、易清洗的密封框架

6 生产车间人员入口处应设置更衣间、洗手消毒间，其大小与生产人员数量相适应，并有储衣柜及鞋架。应采用流动水洗手，洗手设施宜食用非手动式开关（感应式或脚踏式）。

7 生产车间物料入口应设置物料拆包间及缓冲间。拆包