2020 ESMO ASIA 肺癌免疫治疗和靶向治疗重磅研究盘点(完整版)

2020 ESMO ASIA | 肺癌免疫治疗和靶向治疗重磅研究盘点（完整版）

2020年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA）年会将采用线上虚拟会议的形式，于11月20-22日隆重召开。医脉通特梳理了肺癌免疫治疗和靶向治疗领域口头报告专场和迷你口头报告专场的重磅研究，与您分享！

免疫治疗

中国之声| CS1001+化疗有望成中国肺癌患者一线治疗新选择

背景和方法

CS1001是一种全长全人源化PD-L1靶向免疫球蛋白G4(IgG4)的单克隆抗体，耐受性良好。Ia/Ib期临床研究中，在包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多个瘤种中显示出有希望的抗肿瘤活性。GEMSTONE-302是一项随机、双盲III期临床研究，旨在评估化疗CS1001±化疗一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。本次ESMO AISA大会上，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授公布了研究结果。

研究纳入符合条件初治晚期NSCLC患者。分层因素包括组织学类型（鳞状或非鳞状）、PD-L1表达状态（≥1% vs <1%）、ECOG体力状况评分（0或1）。入组患者按2:1比例随机分配接受CS1001（1200 mg，Q3W，IV）或安慰剂+化疗，至多4个周期，序贯CS1001或安慰剂维持治疗，

至多2年。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。

主要结果

共479例患者纳入研究，CS1001组和安慰剂组分别有320例和129例患者，两组基线特征均衡。截止2020年6月8日（预设PFS中期分析时），CS1001组和安慰剂组的中位随访时间分别为8.67个月和8.34个月。CS1001对比安慰剂可明显改善患者PFS，两组中位PFS分别为7.8个月和4.9个月（HR=0.50，P＜0.0001），两组的客观缓解率（ORR）分别为61.4%和39.2%。总生存期（OS）尚未成熟，但有改善趋势（HR=0.66），两组的中位OS分别为未达到和14.75个月。不论PD-L1表达和组织学类型如何，亚组分析也显示出一致的生存获益。

CS1001组和安慰剂组分别有61.9％和61.6％的患者发生了≥3级治疗相关不良事件。除CS1001组发生1~2级免疫治疗相关不良事件之外，两治疗组具有相似的安全性，未发现新的不良事件。

这是首个在中国开展的关于PD-L1+化疗用于初治晚期非鳞状和鳞状NSCLC一线治疗的III期研究，不论组织学类型和PD-L1表达水平如何，CS1001+化疗显示出有临床意义的PFS改善，且安全可耐受。该联合治疗有望成为晚期NSCLC患者新的一线治疗选择。

中国之声| 首个CIK细胞免疫治疗临床研究，疗效显著！

背景和方法

目前，细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）治疗肺癌尚无多中心临床研究。天津医科大学肿瘤医院刘亮教授团队开展了一项多中心、随机对照研究，

旨在评估CIK细胞免疫疗法联合化疗在初治ⅢB/Ⅳ期鳞状NSCLC患者中的疗效。

这是一项II期研究，共纳入90例患者，随机分配接受CIK细胞免疫治疗+吉西他滨+顺铂或吉西他滨+顺铂。主要终点为PFS，次要终点为OS。主要结果

中位随访29.3个月时，CIK+化疗组和化疗组的中位PFS分别为8.7个月和4.0个月（HR=0.26，P < 0.001），中位OS分别为21个月和10.3个月（HR=0.22，P <0.001），两组的ORR分别为62.2% 和31.1%（P <0 .001）。3级及以上不良事件分别为33.3%和42.2%

结论

研究数据显示，CIK细胞免疫治疗加入化疗可显著改善初治晚期鳞状NSCLC患者的PFS和OS。

一线免疫单药治疗有望成PD-L1高表达NSCLC患者新选择

背景和方法

EMPOWER-Lung 1 是一项多中心、开放标签、全球III期研究，旨在评估PD-1抑制剂cemiplimab用于PD-L1≥50%（肿瘤细胞）初治

IIIB\IIIC\IV期鳞状或非鳞状NSCLC的疗效和安全性。

入组患者随机分配接受cemiplimab（350 mg Q3W IV）或研究者选择的化疗。允许化疗组交叉至cemiplimab组。主要终点为BICR 评估的OS 和PFS。在意向治疗人群（ITT）和PD-L1 ≥50% ITT人群中进行数据分析。数据截止日期为2020年3月1日。

主要结果

cemiplimab组和安慰剂组分别纳入356例和354例患者。中位随访13.1个月时，在ITT人群中，cemiplimab组和安慰剂组的中位OS分别为22.1个月和14.3个月（HR= 0.68，P=0.002），两组的中位PFS分别为6.2个月和5.6个月（HR=0.59，P<0.0001）。

PD-L1 ≥50% ITT人群中，中位随访10.8个月时，cemiplimab组和安慰剂组的中位OS分别为未达到和14.2个月（HR=0.57, P=0.0002），两组的中位PFS分别为8.2个月和5.7个月（HR=0.54，P<0.0001）。交叉治疗至cemiplimab组比率为73.9%。ITT人群中，cemiplimab组和安慰剂组的ORR分别为36.5%和20.6%，且cemiplimab组的中位缓解持续时间更长（21.0 个月和6.0个月），3级及以上不良事件发生率更低（37.2% vs 48.5%）

研究结论

研究显示，虽然交叉率很高，一线cemiplimab治疗仍可显著改善PD-L1 ≥50%晚期NSCLC患者OS和PFS。Cemiplimab为这类患者提供了新的治疗选择。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗有望用于EGFR TKI治疗失败患者

背景和方法

EGFR TKI获得性耐药转移性NSCLC的治疗仍存在巨大挑战，这项研究评估了VEGF抑制剂+免疫治疗+含铂化疗在亚组患者中的疗效和安全性。研究纳入至少一种EGFR TKI治疗失败后的转移性NSCLC患者。对于

T790M突变患者，影像学确认的奥希替尼治疗进展的患者允许入组。入组患者每三周接受阿替利珠单抗（1200mg）+贝伐珠单抗（7.5mg/kg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC 5）治疗，直至疾病进展。主要终点为ORR、PFS和OS。

主要结果

研究纳入40例患者，中位年龄为62岁，超过一半（57.5%）患者为奥希替尼治疗进展后患者。基线时，22.5%患者为稳定脑转移患者。52.5%患者PD-L1<1%。中位随访11个月时，ORR为62.5%，中位PFS为9.43个月。在接受治疗并发生PD的31例患者中，11例患者为中枢神经系统（CNS）转移，且是唯一的进展部位。中位OS仍未成熟，1年OS率为72.5%。

37.5％（15/40）患者发生治疗相关3级及以上不良事件（AE），导致1例（2.5％）患者停止治疗，和1例患者死亡（2.5％，心肌梗塞）。27.5％的患者发生2级高血压。2例患者无症状性肺栓塞，1例患者为深静脉血栓。这2例患者都能够在治疗后恢复临床试验治疗。免疫相关的AE发生率为32.5％（13/40）。除2例出现短暂性3级肝转氨酶升高和4级多发性神经病的患者外，其余均为1-2级中度甲状腺功能低下/甲状腺功能亢进和肾上腺功能不全。

研究结论

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂在EGFR TKI治疗失败后的转移性NSCLC患者中显示出有希望的疗效。其疗效与含紫杉类联合方案相当。不良事件可控。

小细胞肺癌

中国之声| 尼拉帕利一线维持治疗用于广泛期小细胞肺癌

背景和方法

尼拉帕利是一种高选择性PARP1/2抑制剂，已获FDA批准用于卵巢癌的维持治疗。临床前研究显示，尼拉帕利在铂类敏感小细胞肺癌（SCLC）中具有一定的抗肿瘤活性。上海交通大学附属胸科医院艾星浩教授开展了ZL-2306-005研究，这是一项随机、双盲、多中心III期研究，旨在评估尼拉帕利对比安慰剂用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者一线维持治疗的疗效和安全性。

研究纳入ECOG PS 0或1、经一线依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂（4周期）治疗达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）患者。患者按2:1比例随机分配接受尼拉帕利或安慰剂维持治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于≥77 kg、血小板计数≥150,000/μL患者，尼拉帕利起始剂量为300mg QD，否则起始剂量为200mg QD。分层因素包括性别、LDH 水平和预防性全脑照射（PCI）史。主要终点为盲态独立中心（BICR）评估的PFS和OS。次要终点包括研究者评估的PFS、安全性。

主要结果

2017年6月至2020年2月期间，研究纳入34个地区的272例患者，其中185例随机分配并接受了治疗，尼拉帕利组和安慰剂组分别有125例和60例。2020年3月数据截止时，167例患者停止了治疗，其中70

例患者死亡，尼拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为1.54个月和1.36个月（HR=0.66，P= 0.0242），中位OS为9.92个月和11.43个月（P= 0.9052）。尼拉帕利组和安慰剂组中3级及以上治疗相关不良事件分别为34.4%和25%。

结论

尼拉帕利一线维持治疗提高了SCLC患者PFS，未观察到OS改善，OS 数据尚未成熟。安全性可控。

CASPIAN研究更新：长期获益患者的临床特征

背景和方法

III期CASPIAN研究中，一线度伐利尤单抗（D）+铂类/依托泊苷（EP）可显著改善ES-SCLC患者的OS（HR=0.73，P=0.0047），中位随访时间超过2年时，仍有持续获益（HR=0.75，P=0.0032）。24个月界标分析显示，免疫联合治疗组仍有22％患者存活。本次ESMO AISA大会，研究者公布了长期获益患者的临床特征和预后，以及ITT人群中TMB与疗效的相关性。

805例ES-SCLC患者按1:1:1比例随机分配接受D+EP、

D+tremelimumab（T）+EP或EP治疗。探索性分析探讨了12个月以上PFS的长期获益。使用FoundationOne CDx检测方法评估组织中的TMB（tTMB）水平。

主要结果

数据截止至2020年1月27日时，D+EP、D+T+EP和EP治疗组分别有

45（17％）、42（16％）和12（5％）患者无病生存超过12个月。在所有治疗亚组，PFS≥12个月亚组有利预后因素存在几率更高（更多患者PS 为0，女性患者较多，脑/肝转移患者更少）。与PFS<12个月相比，D+EP 组中，PFS≥12个月患者亚组接受度伐利尤单抗治疗的周期数更多（25个周期vs 7个周期），ORR明显改善（96％vs 63％），中位DoR更长（未达到vs 4个月）和24个月OS率更高（77％vs 11%）。EP和D+T+EP 组观察到类似的结果。在三个亚组中，ITT人群中有35%患者可评估tTMB。结果显示，tTMB并不能预测D±T+EP对比EP（OS，PFS或ORR）疗效的差异。

研究结论

所有治疗亚组中，PFS超过12个月亚组患者的预期2年OS率>75%。在所有患者中，PFS≥12m的患者2年OS发生率均超过75％，尽管有不良预后因素例如基线脑或肝转移。接受D+EP治疗达到长期获益的患者数量比仅接受EP达到长期获益多3倍以上。度伐利尤单抗的长期获益预测因素正在进一步探索中。

靶向治疗

ADAURA研究：奥希替尼可使CNS疾病复发或死亡风险降低82%

背景和方法

中枢神经系统复发在NSCLC中很常见，并且是不良预后因素。在切除EGFR突变NSCLC患者中，包括CNS在内的复发部位是治疗决策的关键考虑因素。既往研究显示，奥希替尼在CNS转移NSCLC患者中显示出一定疗效。既往结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位无病生存期（DFS）显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和20.4个月（P＜0.0001，HR=0.17），研究达到了主要终点。本次ESMO ASIA 大会公布了中枢神经系统（CNS）复发模式的探索性分析结果。

入组患者按1：1比例随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗，指导疾病复发或停止治疗，最多3年。复发模式和CNS DFS为探索性分析终点。术前或入院时，需进行MRI / CT脑部扫描（基线），无症状时不需要检测。复发分层因素包括局部/区域转移和/或远处转移。数据截止日期为2020年1月17日。

主要结果

共纳入682例患者，奥希替尼组和安慰剂组分别有339例和343例患者。与安慰剂组相比，奥希替尼组的复发事件更少。中位随访22个月时，共45例患者发生CNS转移，奥希替尼组和安慰剂组分别有6例和39例。奥希替尼组和安慰剂组12个月时CNS复发率分别为＜1%和7%。中位

CNS 无病生存期（DFS）分别为未达到和48.2个月（HR=0.18，

P<0.0001）。

研究结论

奥希替尼组显示出有临床意义的CNS DFS改善，CNS疾病复发或死亡风险降低82%。研究结果进一步证实奥希替尼可降低可切除EGFR突变NSCLC患者CNS复发风险。

Sotorasib用于晚期NSCLC，DCR达92.5%！

背景和方法

I期CodeBreak 100研究显示，KRAS G12C 抑制剂sotorasib在结直肠癌和NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性。本次会议上，研究者再次公布了sotorasib在NSCLC患者中的疗效数据与生物标志物分析结果。

关键入组标准包括KRAS p.G12C突变、既往接受过系统治疗。主要终点

为安全性，关键次要终点包括ORR、DCR、DOR和PFS。

主要结果

截止2019年1月17日，共40例NSCLC患者纳入该研究，中位年龄为68岁。2020年3月25日数据截止时，分别有77.5%和47.5%患者分别接受过至少二线治疗、三线治疗方案。中位随访10.2个月时，7.5%患者因不良事件停止治疗，无剂量限制性毒性出现。中位PFS为6.9个月，ORR为30%，数据截止时，12例缓解者中有7例患者仍在缓解，DCR 达92.5%。

数据截止时，10例（25.0%）患者仍在治疗中且无疾病进展（PD），9例（22.5%）患者死亡。18例患者的KRAS p.G12C MAF数据可用，其中5例为PR、12例为SD、1例为PD。研究显示，KRAS p.G12C MAF 与患者应答无明显相关性（P = 0.80 PR vs SD）。11例患者PD-L1数据可用，2例PR患者的中位PD-L1 TPS为3%，8例SD患者的中位PD-L1 TPS为0%，1例PD患者的PD-L1 TPS为75%（Wilcoxon P = 0.044 PR vs. SD）

研究结论

在经多线治疗的NSCLC患者中，sotorasib显示出持久的应答。达到疾病控制患者的中位PFS为6.9个月，目前有限的数据显示，KRAS p.G12C MAF和PD-L1表达均不能预测sotorasib的疗效。

Tepotinib亚洲亚组数据出炉，DCR达81.6%

背景和方法

Tepotinib是一种高选择性、潜在的MET抑制剂，在MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性。已在日本获批上市，II期VISION研究中，独立评审委员会（IRC）评估的ORR为44.5–47.4%，研究者评估的ORR为54.7–58.3%，患者几乎都在6周内开始应答。本次ESMO AISA大会公布了亚洲亚组患者研究结果。

研究纳入经液体活检或组织活检检测确认的EGRF/ALK突变阴性、MET 外显子跳跃突变晚期NSCLC患者。入组患者接受tepotinib（500 mg QD）治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性或退出。主要终点为IRC评估的ORR，次要终点包括研究者评估的ORR、DOR、PFS和安全性。

主要结果

2020年1月1日数据截止时，38例患者亚洲患者可评估疗效，32%为女性，39%为非吸烟者，32%患者为初治患者。亚洲患者的疗效数据与全球数据一致，IRC 评估的ORR为47.4%，研究者评估的ORR为60.5%，IRC 评估的DCR为68.4%，研究者评估的DCR为81.6%，中位PFS未成熟，但已达到11个月。最常见的不良事件（任何原因）是周围性水肿、血肌酐升高和腹泻。26％的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAE）。TRAE 导致28％患者剂量减少，36%患者暂时停药，10%患者和永久停药。

研究结论

Tepotinib在MET14外显子跳跃突变亚洲NSCLC患者中显示出强效、持久的临床活性，且不良事件可控。

肺癌免疫治疗的新进展

!!作者单位" !"""("上海#复旦大学附属华山医院呼吸科肺癌免疫治疗的新进展 夏敬文!陈小东 !!肺癌是常见的危害人民身体健康的恶性肿瘤之一’近年来#世界各国特别是工业发达国家#肺癌的发病率和病死率均迅速上升#死于癌病的男性患者中肺癌已居首位’据上海市恶性肿瘤统计资料#在男性癌肿病例中#肺癌发病率急剧增多#居第一位’既往治疗多以化疗放疗及手术治疗为主#但传统的放化疗在肺癌治疗中的进展已放缓#!"世纪0"年代以来随着医学免疫学及分子遗传学迅速发展#发现肺癌的发生与基因的改变及免疫功能的下降有密切关系#因此肺癌的免疫治疗已经成为肺癌综合治 疗中的重要部分(,)’肺癌的患者常呈现免疫功能抑 制#而且免疫功能愈低#预后愈差’应用免疫疗法作为治疗肺癌的一种措施#可能有助于机体对癌肿的抵抗能力’目前肺癌的免疫治疗主要分为主动免疫 疗法$被动免疫疗法和基因治疗(! )’ !!主动免疫疗法!"!!非特异性主动免疫疗法!目前主要应用具有免疫调节作用的刺激因子通过非特异性的作用激发机体的免疫系统#增强抗肿瘤的免疫应答’如卡介苗$短小棒状杆菌$左旋咪唑等’也可用细胞因子如白介素!$白介素($白介素,!$干扰素$肿瘤坏死因子等’但由于肺癌的肿瘤抗原性不强#目前这种治疗难以取得明显效果’ !"-!特异性主动免疫疗法!肺癌特异性主动免疫疗法的难点在于肿瘤抗原的逃逸’然而随着对肿瘤免疫研究的深入#肿瘤疫苗和抗独特性抗体作为疫 苗的发现使特异性主动免疫疗法成为可能( #) ’某些抗独特性抗体与抗体上的抗原相关位点结合#能够模拟外来抗原#作为免疫治疗中替代性抗原’动物模型的实验已表明疫苗对肿瘤的免疫效果 (() ’一些 常见的肿瘤抗原如%Z 4$1F %,$[Q !$S I Q 等用来制作抗肿瘤疫苗’而Q %细胞疫苗是目前的热点#Q %细胞是重要的抗原呈递细胞’而研究发现腺病 毒载体在承载外源基因较其他载体在基因转染方面有优势’包括能够激活未成熟和成熟的Q %细胞#能高表达树突状细胞%Q %细胞&#且Q %细胞疫苗较 少产生抗体#即使没有治疗性的转染也能提高Q % 细胞的功能’目前已经能够从患者外周血中制备大 量的Q %细胞来供制备疫苗((#-) ’还有学者进行试 验来测试Q %细胞捕获肿瘤细胞的能力#同时提供了一个应用经过修饰的腺癌细胞系%4-(0\1,&的体外系统来测试肿瘤抗原的替代品’实验发现外周血单核细胞来源的Q %细胞#当其在与处理过的4-(0细胞或外科手术取出的非小细胞肺癌细胞共培养#可以明确的通过电镜或流式细胞仪发现Q %细胞摄取肿瘤细胞’更重要的是#Q %细胞运载的4-(0\1,细胞能有效的将肿瘤抗原摄取和递呈给H 细胞#从而激发相应的免疫反应’而且还发现由Q %细胞运载的灭活的肿瘤细胞比其运载的肿瘤细胞的 裂解物更能有效激发机体的抗肿瘤应答( .) ’+26I :/838;等在多中心的临床试验中# 在"+#期非小细胞肺癌的患者中应用腺病毒载体承载的自身肿瘤细胞来源的疫苗来检测其可行性$安全性$有效性’疫苗通过皮下注射每两周一次# 共#!.次#在’#例患者中.*例患者被成功接种#(#例患者得到有效免疫’而副作用仅为局部注射部位的毒性反应#占总人数的0#)’研究发现有效免疫后的患者中持久分泌[1\%$G # 患者将获得更好的愈后#提示疫苗接种成功对生存率的密切相关性(*)’[?2::等 在非小细胞肺癌患者中应用肺癌疫苗%[V 4d &进行试验’在试验的#-例患者中应用疫苗#采取#种不同剂量#前两周为每周免疫,次#!周后为半月免疫一次’结果发现毒副作用小#毒副作用主要为流感症状’试验者中有,例发现肿瘤的减退#而有!例#年以上未发生肿瘤转移’肺癌疫苗%[V 4d &目前已开展针对肺癌亚临床性的研究’肿瘤相关抗原1F %\,的疫苗也在研究中# 目前正在进行对非小细胞肺癌$期患者的试验中’肿瘤相关性抗原1/@2\#的疫苗已进入治疗非小细胞肺癌的临床试验’欧洲(’个机构参与的一项多中心研究#参加者,’"例#其中,!"例应用针对1/@2\#的疫苗%[$E !(0-##&#."例应用安慰剂#*(例经免疫组化测得1/@2\#%P &’而针对小细胞肺癌的疫苗主要集中对[Q !$[Q #的抗独特性抗体的研究’[Q !的抗独特性抗体,4*免疫治疗在$期临床试验’[Q # !"(,!国外医学呼吸系统分册!""-年!月第!-卷第!期!$293R 2;T 87$=;G <728@ :12U$98#G 2O!""-#V

肺癌免疫治疗的进展

!!作者单位""##M )#北京$首都医科大学附属北京同仁医院呼吸内科 肺癌免疫治疗的进展 白!澎!综述!张沪生!王毓洲!审校 !!!摘!要"!近年来随着分子生物学和免疫学理论及实验技术的发展$逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&肺癌的免疫治疗主要分为" 非特异性主动免疫治疗$特异性主动免疫治疗$抗肿瘤抗体及其导向治疗$过继性免疫治疗$抗肿瘤的细胞因子疗法及基因治疗& !关键词"!肺肿瘤) 免疫治疗!!肺癌是目前在全世界范围内发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤$全球每年新发现肺癌患者超过"千万$占全世界新发现恶性肿瘤患者的"$J @[&仅$###年就有")##万人死于肺癌&由于以手术,化疗和放疗为主的综合治疗的疗效不能令人满意$寻找治疗肺癌的其它方法就成为人们研究的焦点&随着分子生物学和免疫学理论及科研技术的发展$免疫治疗再次引起了人们浓厚的兴趣$并逐渐成为肿瘤综合治疗的一个重要组成部分&本文仅对近年来在肺癌免疫治疗方面的研究状况作一综述&!!机体抗肿瘤免疫机制及肿瘤免疫治疗概述 很早以前人们就注意到$机体的免疫功能与肿瘤的发生,发展有着密切的关系&当宿主免疫力低下或受到抑制时$肿瘤的发生率明显增加&抗肿瘤免疫反应可分为细胞免疫和体液免疫两种$而细胞免疫占主导地位&免疫监视理论认为$正常机体每天都会有少量细胞发生恶变$而机体的免疫系统则在自然杀伤细胞,巨噬细胞,:细胞,P 细胞及其产生的相应抗体$以及某些细胞因子的作用下$通过细胞免疫和体液免疫两条途径将这些恶变细胞清除&但机体的免疫监视作用是有限的&当机体在致癌因素的作用下$ 大量细胞发生恶变时$免疫监视系统不能及时将其完全清除$而肿瘤细胞又可通过抗原调变,分泌封闭因子及免疫抑制因子或使机体逐渐对其产生免疫耐受等途径来逃避机体的免疫监视$使肿瘤得以在体内进一步发展& 肿瘤免疫治疗学的发展已有"##多年的历史&最初$人们发现患有感染性疾病的肿瘤患者$其预后往往要好于不伴有感染性疾病的肿瘤患者$并由此联想到这种现象有可能与免疫刺激有关&以后$人们又逐步观察到机体的某些抗癌免疫反应,机体对 肿瘤的免疫监视作用$并发现个别肿瘤有自发消退的情况$ 因而认识到肿瘤与免疫有密切的关系&早年人们采用非特异性免疫刺激剂来治疗肿瘤$取得了初步效果&自$#世纪M #年代以来$生物技术$特别是细胞工程和基因工程技术的发展$使肿瘤的免疫治疗得到了飞速进展$ 并逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&而免疫治疗作为肿瘤综合治疗的内容之一$具备其特有的优势"首先$即使是类似于复杂蛋白质中单个氨基酸改变这种极其微小的变化也可以被免疫系统识别$并且免疫系统可对自体正常成分,异己成分及病变成分加以区别$因此不会产生化疗,放疗等疗法引起的强烈的甚至是致死性的毒副作用&其次$免疫系统可对常规方法不能发现和根除的肿瘤细胞隐匿性微转移灶加以清除$因此免疫治疗作为肿瘤患者术后辅助 治疗措施$其前景是乐观的*"+ &目前认为$ 免疫疗法能清除少量播散的肿瘤细胞$而对于实体瘤作用有 限*$ +& %!肺癌的免疫治疗 %+!!非特异性主动免疫治疗!许多物质#主要是微生物及其制剂%可以刺激网状内皮系统活性$非特异性的增强免疫功能&非特异性主动免疫治疗就是通过这些物质的刺激$以增强机体的抗肿瘤免疫功能&这种方法不依赖于肿瘤抗原的识别$也不受&类主要组织相容性复合体#BF O <&%限制&自$#世纪!#年代以来$ 卡介苗,短小棒状杆菌等相继应用于临床&随着时间的推移$不断有新的微生物制剂得到研究和应用&日本学者采用溶链菌制剂#X V <>)$%雾化吸入法治疗支气管肺泡癌$取得了很好的效果$进入肺泡内的X V <>)$在局部激活了肺泡内的巨噬细胞$诱导抗肿瘤细胞毒活性并产生多种细 胞因子#如S Y <$,:&A <(等%*)+&1 9Q 9G 3,3等将"!$#个手术切除原发灶后的非小细胞肺癌 #&1O Y O %患者随机分为两组$分别给予X V <>)$辅 ! "$!国外医学呼吸系统分册$##>年E 月第$>卷增刊!1-0,%-57*.1I 5A 3.-*4+B -C10*$26+J $##>$K 38J $>$16778　 万方数据

非小细胞肺癌免疫治疗进展

中国肺癌杂志2014年3月第17卷第3期 Chin J Lung Cancer, March 2014, Vol.17, No.3 ·综述· 非小细胞肺癌免疫治疗进展 何圆 尤长宣 【摘要】 肺癌是全球范围内癌性死亡的首要因素，发病率、死亡率高，预后较差，急需开发一种新的高效低毒疗法。作为术后辅助或是姑息治疗手段，免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了一个新的治疗方向。免疫疗法作用机理各不相同，如免疫检测点受体抑制剂（抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体）、主动性免疫疫苗（L-BLP25脂质体疫苗、Belagenpumatucel-L 疫苗、MAGE-A3蛋白疫苗）、过继性免疫疫苗（CIK 细胞）等，研究表明免疫治疗非小细胞肺癌肿瘤缓解率较前提高，前景值得期待，II 期/III 期临床试验亦在进一步探索其临床应用价值。本文就当前非小细胞肺癌免疫疗法原理、临床试验、不良反应及待解决问题作一概述。 【关键词】 肺肿瘤；免疫治疗；进展 Advances in Immunotherapies for Non-small Cell Lung Cancer Yuan HE 1 , Changxuan YOU 2 1 Graduate Student of Southern Medical University, Guangzhou 510515, China; 2Department of Oncology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China Corresponding author: Changxuan YOU, E-mail: ycx6026@https://www.wendangku.net/doc/2d15791247.html, 【Abstract 】 Globally, Lung cancer is the leading cause of cancer-related death of high morbidity and mortality with poor prognosis, which needs some more effective and less toxic therapies. The immunotherapies offer a novel approach for the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) in both the adjuvant and palliative disease settings. A number of promising immunotherapies based on different mechanism have now been evaluated showing an increasing response rate. Moreover, further phase II/III clinical trials will be indicated to explore its value. These include checkpoint inhibitors (anti-CT-LA4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody), active vaccination (L-BLP25 liposome vaccine, Belagenpumatucel-L vaccine, MAGE-A3 protein vaccine) and adoptive vaccination (CIK cells). The purpose of this paper will draw a summary on the theory, clinical trials, toxicity and problems to be solved of the immunotherapies in NSCLC. 【Key words 】 Lung neoplasms; Immunotherapies; Progress This study was supported by the grants from National Natural Science Foundation of China (No.81071847), Guangdong Natural Science Foundation (No.S2011010003881), Guangdong Provincial Science and Technology Project (No.2012B031800394), Wu Jieping Medical Foundation Funded Special Clinical Research Projects (No.320.6799.1118)(all to Changxuan YOU). DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.03.17 本研究受国家自然科学基金项目（N o.81071847）、广东省自然科学基金项目（No.S 2011010003881）、广东省科技项目（No.2012B031800394）和吴阶平医学基金会临床科研专项资助项目（No.320.6799.1118）资助 作者单位：510515 广州，南方医科大学2013级研究生（何圆）；510515 广州，南方医科大学南方医院肿瘤科（尤长宣）（通讯作者：尤长宣，E-mail: ycx6026@https://www.wendangku.net/doc/2d15791247.html, ） 肺癌是全球范围内首个癌症相关性死亡因素，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）约占肺癌总数80%-85%，吸烟、环境污染（厨房油烟、煤炭燃烧、汽车尾气）等构成肺癌发病的主要原因。早期接受治疗NSCLC 患者超过40%会出现肿瘤复发，因此晚期 NSCLC 患者5年生存率不到15%，预后较差[1]。以铂类为基础的标准化疗方案治疗NSCLC ，患者肿瘤缓解率仅为20%-35% ，中位生存期（median overall survival, mOS ）为10个月-12个月，分子靶向治疗与化疗方案相比，可延长NSCLC 患者无疾病生存期（progression-free survival, PFS ），但患者mOS 未获益[2]。因此标准治疗或因严重不良反应（恶心、呕吐、骨髓毒性等）或因经济学毒性（分子靶向药物价格较昂贵）已使其处于治疗瓶颈水平，急需开发一种新的NSCLC 疗法。目前免疫治疗NSCLC 在I 期/II 期临床试验中结果良好：肿瘤缓解率提高、毒副作用小、患者易耐受，这将为NSCLC 治疗开发新领域。

非小细胞肺癌的免疫治疗

免疫治疗为晚期肺癌患者带来长期生存希望肺癌是目前中国乃至全球范围内最常见、最致命的恶性肿瘤，严重威胁人类健康，给社会经济发展带来了沉重的负担。其中 80% ～ 85%为非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer， NSCLC)，是肺癌最常见的组织学类型。尽管目前在肺癌的治疗上取得了巨大进步，逐步形成了以手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等多学科联合的综合治疗模式，极大地改善了肺癌患者的预后。但大多数肺癌患者确诊时已处于晚期，失去了手术机会，肺癌的 5 年生存率仍然很低，预后极差。近年来，随着不断深入研究肿瘤免疫逃逸机制，免疫治疗药物取得突破性进展，免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗领域的研究热点。多项研究免疫抑制剂的单药疗法和联合疗法在肺癌治疗中作用的临床试验正如火如荼地进行。免疫系统具有识别肿瘤相关抗原和调节机体攻击肿瘤细胞的功能。肿瘤的免疫治疗就是通过修复和增强机体免疫系统，从而达到控制并杀灭肿瘤细胞的目的。免疫检查点阻断( immunecheckpoint blockadeICB) 作为一种新型的治疗方法，可以重塑肿瘤患者的免疫系统，增强免疫系统抗肿瘤能力，进而杀灭肿瘤细胞。程序性死亡受体 1 ( programmed death receptor-1，PD-1) 及其配体程序性死亡配体 -1( pro- grammed death receptor-ligand1，PD-L1) 信号通路抑制剂是目前研究最

多、使用最广泛的免疫治疗药物之一。 1992 年 PD-1 由日本京都大学本庶佑教授发现，是 CD28 免疫球蛋白超家族成员，也是一种重要的免疫抑制分子，主要在激活的 CD4+ T 细胞、CD8+T 细胞、自然杀伤 T 细胞、 B 细胞和活化的单核细胞表面表达。它的配体包括 PD-L1 ( B7-H1 /CD273) 和 PD-L2( B7-DC /CD274)，肿瘤细胞以表达 PD-L1 为主。 1999 年 PD-L1 由中国科学家陈列平发现。 PD-1 与 PD-L1 结合形成一种 T 细胞抑制性通路，阻止 T 细胞的增殖和扩散。这些因子在正常机体中表达，可以减轻免疫应答对周围组织的损伤，防止免疫相关疾病的发生。但一些肿瘤细胞也会表达 PD-L1，形成免疫逃逸，减弱 T 细胞在肿瘤局部微环境中的免疫杀伤作用，促进肿瘤细胞生长。因此，抗 PD-1/PD-L 信号通路可以通过打断该通路，恢复抗瘤 T 细胞的功能，杀伤肿瘤细胞。大量临床研究已经证实 PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期NSCLC患者的治疗上疗效显著。此外，还发现 PD-L1 的表达水平和药物疗效有一定的相关性，一定程度上可作为判断肿瘤对药物敏感性的指标。 PD-1/PD-L1 抑制剂在 NSCLC中的临床应用 抗 PD-1 抗体 Nivolumab(纳武单抗 ) 是一种通过基因工程改造的，人类免疫球蛋白 IgG4 单克隆抗体。其与 PD1 结合，可有效抑制 PD1 及其配体相互作用，增强 T 细胞抗肿瘤作用。 2015 年被 FDA

非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展_王汉萍

非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展 王汉萍张力 # 北京协和医院呼吸内科 , 北京 100730 摘要 :肺癌居癌症相关死亡原因的第一位 , 大部分患者发现即为晚期 , 早期患者术后也容易复发。传统的化疗有效率低 , 靶向治疗对于敏感突变者疗效好 , 但远期耐药不可避免 ; 非小细胞肺癌 (non-small lung cancer , NSCLC 的免疫治疗是目前研究的热点 , 有多种疫苗的临床研究正在进行中。其中针对Ⅲ B 、Ⅳ期的疫苗包括 L-BLP25、 Belagenpumatucel-L 、 EGF 疫苗、 TG4010、 Talactoferrin 、多肽疫苗等。作为 NSCLC 术后辅助治疗的疫苗有人类黑色素瘤相关抗原(MAGE -A3。免疫检查点抑制剂是高度人源化的单克隆抗体 , CTLA-4抑制剂Ipilimumab 在鳞癌中显示了优势 , 其Ⅲ期临床试验正在进行中。 PD-1/PD-L1在鳞癌方面虽有优势 , 但其安全性需要注意。 关键词 :肿瘤疫苗 ; 非小细胞肺癌 ; 免疫治疗 ; 临床试验 中图分类号 :Ｒ734.2/Ｒ730.51文献标志码 :A doi :10. 11877/j．issn. 1672－1535. 2014. 12. 03. 09 肺癌是目前世界上导致癌症相关死亡的第一位原因 [1]。而肺癌中 NSCLC 占到 85%左右 , 其发病率高 , 且预后差 [2]。而 NSCLC 患者中有 70%在诊断时已经为局部晚期或晚期 , 失去了手术根治的机会 , 而可以手术治疗的早期 NSCLC 的术后复发率也在 30% 40%[3]。 对于局部晚期或晚期的患者 , 传统的一线铂类二联化疗有效率始终不能突破40%, 而且化疗相关副作用一直是令医生和患者头痛的问题。近十年来 , 在NSCLC 治疗上分子靶向药物治疗取得了最大进展 , 其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFＲ-TKI [4]和 EML4-ALK 融合基因抑制剂 [5]两种药物在存在相应突变的患者身上的安全性和有效性已经得到了充分证实 , 并被广泛使用 , 使得

小细胞肺癌终于有救啦,免疫治疗临床效果显著

小细胞肺癌终于有救啦，免疫治疗临床效果显著

在临床工作中，我所在的医疗团队积累了为数不少的肝癌免疫治疗临床病例，之前我也结合相关文献，向广大癌友介绍了一些以免疫治疗为核心的多种抗肿瘤方法相结合的治疗肝癌成功经验。随着人们对免疫治疗药物认识的不断深入，免疫治疗几乎拓展到各个部位实体肿瘤的治疗领域，今天，我就向大家介绍小细胞肺癌的免疫治疗。小细胞肺癌是肺癌家族重要成员之一，占到了整个肺癌人群的15%左右，与其他类型的肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度较高，极易出现全身转移，患者生存期较短，常规化疗及放疗效果有限，是肺癌治疗中的一大难点。那么，随着免疫检查点抑制剂这类免疫治疗药物的出现，小细胞肺癌患者是否可以从中获益？免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中研究到了怎样的程度？下面，小编向大家梳理一下小细胞肺癌的免疫治疗。最早开展小细胞肺癌治疗领域临床研究的免疫检查点抑制剂是CTLA-4抗体“伊匹目单抗（Ipilimumab）”。在之前的文章中，我已经提到（肿瘤科医生带你认识“免疫检查点抑制剂”如何治疗恶性肿瘤），这个药物可以调动我们体内的幼稚淋巴细胞向成熟淋巴细胞的转化，使T淋巴细胞的数目大大增加，而T淋巴细胞是抗击肿瘤细胞的“主力军”，在肿瘤免疫治疗中起着关键作用。2013年欧洲学者首先报道了Ipilimumab联合化疗治疗小细胞肺癌的临床研究，结果显示，该药物联合化疗与单纯化疗相比，可以延长肿瘤的复发

时间。但是，令人遗憾的是，在2016年公布的进一步III 期临床研究结果，并没有支持II期研究的结论。因此，目前还没有足够的证据支持CTLA-4抑制剂联合化疗可以使小细胞肺癌患者获益。Ipilimumab联合化疗并没有比单纯化疗延长小细胞肺癌患者的总生存期[1]尽管第一类免疫治疗药物并没有显示出在治疗小细胞肺癌上的优势，但是免疫治疗专家并没有放弃对这一未知领域的探索，并且取得了令人鼓舞的成绩。2016年在肿瘤权威杂志Lancet Oncology上发表了另一类免疫检查点抑制剂Nivolumab（PD-1抗体，O药）单药或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗体+CTLA-4抗体）治疗小细胞肺癌的研究结果，发现Nivolumab单药或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延长晚期化疗后进展的小细胞肺癌患者的生存时间。后续研究进一步证实，双药联合方案可以使晚期小细胞肺癌患者的2年生存率达到30%，这一数据已经大大超过了传统化疗的疗效。因此，被肿瘤科医生广泛接受的NCCN指南在2017年第一版，将Nivolumab单药或Nivolumab + Ipilimumab作为复发小细胞肺癌二线治疗的推荐方案。同年，在美国肿瘤年会（ASCO）上，免疫检查点抑制剂治疗小细胞肺癌的最新数据也得到了公布。结果显示，双药联合的治疗方法，可以使23%的小细胞肺癌患者的肿瘤缩小，26%的患者生存时间超过2年。即使是Nivolumab 单药治疗，也有11%的肿瘤缩小概率和14%的2年生存率。

肺癌免疫治疗的现状与应用

肺癌免疫治疗的现状与应用 非小细胞肺癌疾病知识及治疗现状 1、非小细胞肺癌在所有肺癌所占的比例约为 C、0.85 2、根据NCCN指南，晚期NSCLC患者在行分子检测时，应同步进行（） D、PD-L1检测 3、一线治疗转移性且无EGFR/ALK突变的非鳞NSCLC的免疫治疗方案是（） A、帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗 4、NSCLC的免疫治疗作用机制是（） B、肿瘤细胞可利用PD-1/PD-L1免疫检查点，使T细胞失活，实现免疫逃逸 5、拓扑异构酶抑制剂治疗NSCLC的作用机制是（）

B、主要作用于S期，也可作用于其他细胞周期，导致DNA断裂 免疫治疗疗效特征与免疫相关疗效评估标准 1、以下不属于免疫治疗疗效的特征的是（） A、短期生存 2、非小细胞肺癌的临床研究显示，出现假性进展约为（） C、5-10% 3、目前临床对免疫疗效评估的主要评价标准仍为（） B、RECIST v1.1 4、关于疾病进展后继续治疗的概念不正确的是（） B、患者出现假性进展 5、RECIST v1.1对比iRECIST区别正确的是（）

D、iRECIST：新病灶均需单独记录（不加入基线靶病灶的总和计算） 肿瘤免疫治疗相关不良反应管理 1、以下属于导致PD-1抑制剂永久停用的指征（） D、复发的任何3级或严重不良反应 2、NSCLC的免疫治疗作用机制是（） B、肿瘤细胞可利用PD-1/PD-L1免疫检查点，使T细胞失活，实现免疫逃逸 3、大多数irAEs的治疗原则是（） A、暂停给药±皮质类固醇激素 4、PD-1抑制剂免疫出现肾炎的相关不良反应的比例约为（） C、0.004 5、不属于免疫相关不良反应的发生模式特点的是（）

肺癌生物的治疗

免疫系统是人体的防御体系，[1]一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌细胞病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭癌症细胞；另一方面，癌症细胞大量增殖，会进一步抑患者的免疫功能，而且，癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤，癌症的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术，提高癌症的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性，在体内、外诱导癌症特异性和非特异味性效应细胞和分子，达到最终清除癌症的目的。 癌症生物免疫治疗，其作用不是杀死全部癌症细胞，而是由于当癌症细胞负荷明显降低时，机体的免疫功能恢复后，通过清除微小的残留病灶或明显抑制了残留癌症细胞增殖的方式来达到治疗癌症的目的。癌症免疫治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。肺癌生物治疗- 肺癌生物治疗 肺癌是非常常见的恶性肿瘤，而且发展迅速，而且极易转移，多数病人发现肺癌时已经出现转移，此时治疗起来就很棘手。只有目前的生物治疗可以解决这个烦恼。 为了治疗这样的肺癌，以往采取的治疗方式都容易过度，像对肺癌有远处转移的病人进行手术治疗。此时他们的机体状态一般都很差，若进行手术，可能导致癌细胞扩散，手术对机体的损伤及其并发症可能使患者过早结束生命。另外，化、放疗还会严重影响抵抗力，损伤重要器官。因此，“手术或化、放疗等激烈治疗带来的痛苦可能比癌症本身更重”，甚至可能加速死亡。但是当患者出现晚期症状的时候，并不能宣判患者已经丧失了生命延续的可能，而是要针对不同的症状，在制定合理的治疗方案。 肺癌是目前世界各国最常见的恶性肿瘤，为人类癌症死亡的首要病因，我国每年大约有60万人死