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自闭症的最新研究进展

孤独症研究的若干进展(上)

王红怡,温晓梅综述,杨健审校

(海南医学院附属医院儿科,海南海口570102)

·综述.

【摘要】儿童孤独症是一种广泛发育障碍性疾病,表现为严重的社会交往障碍、语言障碍及刻板重复等异

常行为。儿童孤独症的发病机制尚不明了,且缺乏特异的治疗方法。本文主要对儿童孤独症国外近60年的研

究,包括孤独症的病因学从神经免疫学、感染、自身免疫、细胞活素、胃肠和免疫遗传学等发生、发展以及孤独症

的临床特征、治疗方法等进行全面综述。

【关键词】儿童;孤独症;病因;医学免疫;遗传;临床特征;治疗

【中图分类号】R729 【文献标识码】A【文章编号】1003-6350(2011)01-105-09 1943年Leo Kanner首先报道一个综合征,这组

11例患者除强迫性兴趣和行为刻板外,还表现为群

居相互接触和沟通的严重缺陷。

在随后的60多年研究中,医学工作者对孤独症

在医学免疫学、解剖学及诊断治疗学等方面进行了大

量的探索,现就其研究进展综述如下:

1概念的界定

(1)社会交往(Social communition)降碍;

(2)不变的语言及刻板的行为;

(3)重复的感觉运动;

(4)脑电图常提示大脑皮质纤维的减少。

2 常用的孤独症筛查表或检查表

(1)发育标准及诊断的精神检查(Developmental

Dimensional and Diagnostic interview);

(2)孤独症行为检查表(Autism Behavior check-

list);

(3)孤独症诊断的精神检查(Autism Diagnostic

Interview);

(4)孤独症诊断精神检查的修正(Autism Diagnos-

tic Interview-Revised);

(5)孤独症诊断观察一览表(Autism Diagnostic

observation Schedule);

(6)孤独症诊断观察一览表(同类的)(Autism Di-

agnostic observation, schedule Generrc);

(7)孤独症疾病谱的诊断(Autism Spectrum Dis-

orders-Diagnosis);

(8)行为功能一览表(Behavior Function Invento-

ry);

(9)行为观察量表(Behavior doservation Scale);

(10)幼儿孤独症评定量表(Childhood Autism Rat-

ing Scale);

(11)孤独症幼儿检查表(Checklist for Autism in

作者简介:王红怡(1966-),女,海南省海口市人,副主任医师。

young children);

(12)初学走路孩子孤独症检查表(Checklist for

Autism in ToddLers);

(13)社交和交往障碍的诊断(精神)检查(Diagnos-

tic Interview for social and Cmmunication Disorders);

(14)诊断检查表(E2式)(Diagnostic checklist,

From E2);

(15)Gilliam孤独症评定量表(Gilliam Autosm

Rating Scale);

(16)初学走路孩子孤独症修正检查表(Modified

checklist for Autism in Toddlers);

(17)综合性精神发育障碍行为一览表(Pervasive

Debelopmental Disorders Behavior Inventory);

(18)智能发育迟缓者的综合性精神发育障碍

(Penvasive Developmental Disorders Mentally Retard-

ed Persons);

(19)综合性精神发育障碍评定量表(Pervasive

Developmental Disorders Ratiny scale);

(20)学语前孤独症诊断观察一览表(Pre-Linguis-

tic Autism Diagnosis Observation Schedule);

(21)2岁以内孤独症筛查表(Screening Test for

Autism in Two-year-oldS).

3患病率

美国一组对2 685例孤独症研究的资料表明”1,

其发病率大约为0.7%;白种人发病率比黑人高,男性

比女性高(3.4~6.5:1),但女性多见的是认知的改变。

美国新泽西州比阿拉巴马州高。伊朗的一组资料发

病率比上述还要高2j。

4病因学

4.1金属元素

4.1.1 阳性证据硫柳汞中的汞是否引起孤独

症存在争论,前者直至2001年仍常作为一些疫苗的

·105.

《海南医学)2011年第22卷第1期HAINAN MEDICAL JOURNAL V01.22 No.l January 2011

防腐剂,它可能促成孤独症的发生。有研究表明”,,

汞在孤独症的发生上起着重要的作用;另外一个研究

认为出生前来自母体的汞中毒也会引起孤独症。

4.1.2阴性证据4个研究[4-7]不认可来自硫柳

汞(国外在2001年以后已不使用)与孤独症之间不存

在任何瓜葛。

4.2染色体许多染色体被疑及与孤独症有

关,Szatmari等嘲因染色体11 P”~P13和neurexms有一

个谷氨酸相关基因而被疑及;相反Ullmann等【朝怀疑

与16 P13'1有关;Dimitropoulos等【101认为孤独症可能与

隐睾侏儒一肥胖—低智能综合征[低肌张力一低智能

一性发育低下一肥胖综合征(Prader-Willi-syndrome)]

相似,染色体15q“~q13区域与这两种病有关联;Stone

等【“3认为与17对染色体基因MYOID、ACCN1和

LASP1有关。尔后又疑与多重染色体有关【12】,例如:

1、9和16或

2、4、6、7、10、15、16、17、19、21和22;最后

Y ang等㈣认为与下述染色体区域右关:lq24~q44;

2q24'l—q31'1;3q21'3~q29、6q14'3~q23'2; 7q21'l~q36'2;1 6 P12'1—P13.3和17qll—~q2“2。也有怀疑与染色体重叠有关。其中包括

7q“2、17 P11'2~P11'2和22 q“2。概括地说,多种染色体被

疑及,尤其是染色体15~17。目前而言一般认为孤独

症可能是多起源的(Polychromosomal)。

4.3基因经常提及的基因是一种后天生成的

缺陷,其导致MECP2表达减少,后者编码甲基乌苷凝

结蛋白(MethyL CPG-binding Protein)。Coutinho等 (141)

的结论是MECP2在孤独症的病因学上起着作用,但

十分少见。有人认为RELN基因对孤独症有易感性,

通过对PTEN基因序列分析发现它与孤独症及巨头

畸形有关…151。Nichdas[16]提及到时钟基因(Clock genes)

的异常,时钟基因具有调整生物学的节律,上述基因

牵涉到SNPS naps2和Perl,已发现SNPS naps2位于

标记rs1811399和rs2117714之间;而在标记为

rs2253820和rs885747之间有Per I的亘要区域,基因

表达(Gene expression)的资料有力地支持孤独症存在

遗传倾向(Genetic predispostion)。新近的资料表明孤

独症涉及到30个不同的基因,特别是MECP2这个甲

基化启动基因。不过事实上孤独症存在着一个复杂

的遗传体系(Cmplex genetic architecture)。

4.4双亲的状况Cannell[17J指出母亲严重的维

生素D缺乏可能导致孤独症,如此看来孕妇避免日光

照射是不合适的。有人认为孤独症可能与产前暴露

在剧烈的自然风暴中有关联,Roman【l8]提出母体内存

在抗甲状腺因子造成母体甲状腺素水平减低与孤独

症有关,有两个研究证明19-2。,双亲平均年龄偏大增加

孤独症的风险,母亲的亲戚中有情绪易激动和焦虑症

(Anxiety disorders)及父亲的亲戚中有学习和注意力

缺陷者,下一代患孤独症的风险增加。

·106·

4.5 中枢神经系统状况有学者复习已往公开

发表的孤独症脑电图资料,发现患者可能存在大脑皮

质纤维减少。新近另一个中枢神经系统资料[孔1回顾

分析也证实了上述观点。

4.5.1 额皮质Hiraishi等【221指出额区、杏仁核

和颞上回对行为的判断减少表现力孤独症的特征,另

一个研究证实各种心理行为的缺陷是额区损害的表

现。同样与杏仁核和海马回有关。Kleinhams等田1也

强调额区病变在疾病中的作用,尤其是左额区,并认

为在许多皮质区存在N-乙酰天冬氨酸(NAA)减少现

象。Ben等阱,认为在额区脑组织有异常过度生长。Wang等瞄】推论正因为孤独症时存在上述异常,才有

异常的面部表情。Johnson等【2旬认为这个区域的病变在孤独症患者还可出现过度执行功能导致许多犯

错。有报道【卅在额区及颞区口节律(Theta rhythms)增

加而在额区和其他头皮区域(ScaLp regions)a活动减

少。Salmond等…“1根据MRI的资料发现两侧额区异

常,同时可见梭形脑回及小脑。

4.5.2杏仁核、海马回Loveland等认为杏仁

核、眶额区、海马回及额前区在孤独时存在异常。有

人指出孤独症时杏仁核功能失调,可解释患者对社会

环境(Social environment)整合作用差的原因。Hohm-

ann则考虑可能是海马回5一羟色胺能神经分布连接

中断从而导致行为的改变。

4.5.3 灰质一白质的容积Casanovac29]强调皮质

中枢不重要,孤独症的改变主要在灰质与白质的叱率

以及脑容积的增加,另一组研究认为放射状白质容量

增加,它可解释为什么患者复杂行为功能的缺陷。

Hobb等9训等的看法是任何容积的改变都可能发生在

出生后,至少在妊娠4-6个月时胎儿头部的大小是正

常的。

4.5.4 5一羟色胺孤独症行为的异常归结于与

大脑皮层联系的海马回5一羟色胺能神经支配的中断

所致,另一组研究c”,的结论是孤独症伴有中枢5一羟胺能活动减退,后者可能在孤独症的病理生理学上起一

定作用,Casanovac32]曾报道除5一羟色胺能神经异常外,更有意义的是“超短柱病”(Minicolumnopathy),

即皮质功能柱(Cortical Columns)比正常厚度小。

4.5.5 微型柱(Minicolumns) Casanova等哆总

结出在皮质内微型柱厚度的变小能够有助于解释一

些孤独症患者学习能力上的注意力集中问题。

4.5.6反射神经元(Mirror neurons)反射神经

就是那些不但使主体活动而且能影响到另外一个人

运动的神经元。Altschuler等””的结论是孤独症是这

些神经元功能障碍,它有助于解释所谓的心神学说(Theory of mind)问题,即孤独症患者缺乏领会别人的

思维和情感。反射种经元缺乏的最简单例子是接触

V01.22 No.l January Z011 HAINAN MEDICAL JOURNAL 《海南医学>2011年第22卷第1期

传染性呵欠(Contagious yawning),后者是一种正常现

象,但是孤独症患者罕见发生。

4.5.7整体缺陷Y ip等…”认为小脑浦肯野氏细

胞(Purkinje cell)的mRNA改变引起谷氨酸脱羧酶轻

微增高抑制齿状核(Dentate nuclei),从而导致认知一

运动行为(Cognitve-motor behavior)的改变。另一组

研究指出:一般而言,仅抑制性突触传递(Inhibitory

synaptic transmission)增加,而兴奋性突触传递(Exai-

tatory synapses)没有改变,这有助于解释孤独症的临

床表现。其他的整体缺陷是大脑衍生的神经因子缓

慢;而整合作用整体缺陷是由于脑增大;神经祖细胞

(Neuronal progenitor cell)减少,影响突触发生和神经

网络的发展;中脑的病变引起脑干听觉诱发电位

(Brainstem auditory evoked potential)第Ⅲ峰和第V峰

之间的峰间潜伏期增加,孤独症时许多大脑结构存在

异常,包括:小脑,边缘系统、额部及颞部皮质、胼胝体

和基底神经节。

4.5.8全身性疾病Kawashti等0知认为孤独症

患者对食物蛋白产生自身免疫反应或针对脑的特殊

的自身抗体产生增加,有人证实孤独症患者血中血小

板内皮细胞黏附分子(Platelet-endothelial adhesion

molecules)含量明显降低,后者作为一种炎症标证物

可能在免疫系统中起着一定的作用。

4.5.9生长因子有资料表明本病影响的生长

因子包括:胰岛素样生长因子(IGF-1)或表皮生长因

子pq含量减少;相反,别的资料认为孤独症时许多生

长相关因子含量增加[”】。

4.5.10 电解质DoLmetsch等9踟认为孤独症患

者钙信号调节蛋白有问题,而Dosman提出孤独症时

铁缺乏。

4.6氧化应激Deth等指出孤独症患者存在氧

化应激反应,最初可能由环境因素激发,它可导致甲

基化损伤并继发神经系统的缺陷,减少神经网络的同

步。Kern等就氧化应激反应问题提供了一些证据,

并指出其有毒性会造成孤独症患者二乙基溴乙酰胺

的损伤。

4.7高睾酮血症胎儿睾酮学说暗示血清睾酮

含量高可增加发展为孤独症的风险,这种情况男孩多

于女孩口9】。

5免疫学的若干进展

有学者用孤独疰神经免疫学、感染、自身免疫、细

胞活素、胃肠和免疫遗传学等关键词用联机医学文献

分析与检索系统复习从1960年至今近50年的英文资料,共检索有关文章166篇,其主要内容有:

5.1感染1964年的风疹流行为研究者在感染

和临床综合征可能相关的研究提供了一个机会,这次

流行中出生了2~3万个有先天性畸形的婴儿,发现孤独症的患病率比预料中的高,迄今为止已报道超过

42例患者。

1978年Stubbs首先报道子宫内巨细胞病毒(CMV)感染引起孤独症,随后Sweten等多位学者陆

续报道,这些患者中多数伴随着其他障碍如:耳聋、大脑性瘫痪和斜视。

1 98 1年Delong等报道单纯疮疹病毒(HSV)脑炎

后发展为孤独症的病例,这位以前健康的11岁女孩

在罹患急性HSV后出现孤独症症状,CT扫描发现其

左颞叶有广泛的损害。1986年Gillberg【401也报道一个1 4岁女孩在HSV脑炎后继发孤独症,他对该女孩进行了10年随访。1989年Greer等[411报道一个由于HSV 脑炎造成永久性左颞叶损害出现严重攻击行为的男孩

最后也确诊为孤独症。2002年Ghaziuddin等H21也报道了相关的病例。1998年报道孤独症发生茌人类疱

疹病6型感染后,在其脑脊液中可检出特异性抗体。

1971年有报道先天性梅毒引起孤独症。1975年

有报道水痘脑炎后继发本病。

有人对125例孤独症患儿和对照组92例儿童进

行麻疹一流行性腮腺炎一风疹(MMR)抗体的血清学

研究,分析显示125例孤独症患儿中75例(60%)有非

典型MMR抗体,而对照组没有一个人阳性。Peter- son等m1研究88例孤独症患儿15例同胞和32例正常对照,发现孤独症患儿麻疹病毒抗体水平比对照组增加,而流行性腮腺炎或风疹病毒血清抗体两组之间没

有区别。另外的研究发现风疹病毒抗体的血清滴度

22例孤独症患儿中的50%(11例)高出正常10倍。新

近Rosen等对生后两年内和随后诊断为孤独症的患儿

感染关系的研究,患儿40多例,正常对照2 100例,结果发现它们之间没有关联。

5.2 疫苗1998年WakefieldV4]等报道12个接

种过麻疹一流行性腮腺炎一风疹(MMR)疫苗的儿童

中的8例(67%),出现一系列的行为问题。因此,

MMR疫苗在孤独症中的作用便随之凸现。然而,随

后13位学者中的10位对上述现象的解释又持否定态度,大量流行病学的研究也不支持在孤独症中MMR

疫苗的作用,一个多中心研究对351例有PDDS和

51例典型发展中的儿童采用监护者随访方法,以便

尽早发现其社会交往障碍的时间,作者认为没有证据

证实孤独症症状的发展或行为退化与MMR疫苗有

关。此外,Fombonne等…“1调查,1987年至1998年在

加拿大蒙特利尔出生的27 749个儿童,排除PPD发

生率和MMR疫苗使用的关系。2006年Afzal等对15

例业已证实MMR疫苗与孤独症…”1或PDD-NOS(2)患

儿白细胞标本,用几种测定方法测定特定的麻疹病毒

基因序列的多重靶位点,并进行评估,结果各种方法都

未发现哪一个标本是阳性,作者的结果是这个研究未

·107.

《海南医学》2011年第22卷第1期HAINAN MEDICAL JOURNAL V01.22 No.l January 2011

能证实孤独症患儿麻疹病毒持续性感染造成发育的倒

退。新近一个对照研究评估麻疹疫苗是否引起PDDS

的发生,与对照组比较PDDS患儿确定有麻疹病毒持

续感染的证据或病毒免疫种后抗体滴度升高哪,。就麻

疹抗体反应而言,两组之间没有区别,孤独症症状和

抗体水平之间没有含量多寡的关系。此外,对麻疹病

毒或MMR疫苗的麻疹病毒部分的反应,两组之间没

有区别。Croen等【47】验证母亲RhD状态并且产前接触

过抗D免疫球蛋白者子代孤独症的风险。研究组

400例有PDD,相反410个对照组儿童没有PDD,其

性别、出生年龄、出生医院相对应,从产前医疗记录证

实除接触过抗D免疫球蛋白之外,母亲为RhD状

态。结果这些资料支持以往的研究即产前接触过含

抗D免疫球蛋白的硫汞柳酸钠(硫柳汞,一种消毒剂)

没有增加PDD风险。

5.3 神经免疫学尸体解剖发现大约1/6孤独

症患者的大脑表现为免疫细胞浸润。Bailey等1998

年研究表明,在一个20岁孤独症男性患者左大脑半球

的软脑膜稀疏的血管周围淋巴细胞呈袖口样浸润(感

染、灸症或自身免疫性疫病前的标志性改变)。纹状体

和内囊也有少量淋巴细胞呈袖口样浸润,作者在一个

24岁的男性孤独症患者深部脑白质的动脉处观察到

极少淋巴细胞呈袖口样浸润。1996年Guerin等【481报

道1个孤独症患儿的延髓和脑干血管周围有淋巴细

胞及少许水胶质细胞结节,而2个患者的皮质硬化区

有大量的含铁血黄素的巨噬细胞和神经皮质增生,另

外17个孤独症患者的巨细胞对人类髓磷脂碱性蛋白

质有反应而对照组1 1人则没有。

一种普遍的假说是孤独症可能由针对一种或多种

脑蛋白的抗体引起,其初步的证据是依据有强制性障

碍(OCD)的亚类患者、抽动秽语综合征(Tourette's ds-

order)、sydenham's舞蹈病存在这样的发病机理””。

Warren等发现33例孤独症患者中的19例(58%)血中

存在抗脑蛋白的抗体,而88例对照组中仅8侧(9%)阳性,11例孤独症患儿妈妈中6例(54%)血浆中有抗患

儿淋巴细胞的抗体…501。2008年Singer等””对100例孤独症患儿妈妈和100例健康儿童的妈妈血清抗体进

行比较,结果发现孤独症患儿妈妈血清中存在抗产前

表达的脑抗原决定簇的抗体,而对照组则不然。此

外,孤独症忠儿的母亲抗人胎儿脑反应表现有很明显

消退。作者的研究表明孤独症在遗传代谢和环境因

素与母亲抗体胎盘转移之间有潜在的联系。Fuden-

ber【“1和Jyonouchi等”那发现孤独症患者有抗髓磷脂碱性蛋白抗体增强的证据。相似的证据为抗神经元轴

突丝蛋白、神经胶质纤维酸性蛋白神经生长因子、脑·108.

衍生的神经生长因子、细胞核和脑内皮组织小脑普肯

野细胞(Purkinje Cell)和脑组织提取物的抗体比率增

加。然而,其他的研究未发现抗细胞核髓磷脂碱性蛋

白或神经胶质纤维酸性蛋白抗体的增加。

2006年Singer等瞰1对29例PDD儿童,9例非孤独症同胞和13例正常对照进行抗人脑抗体评估,结果

22例孤独症在基底膜和额叶发现有多种自身免疫复

合物。

2005年V argas等陋习证实24例孤独症患者在大脑

皮层、白质和小脑有一个神经炎症过程,他们发现小

胶质细胞和大神经胶质明显激活,神经胶质产生大量

脑组织细胞活素。随后研究报道在孤独症患者的额

部、顶部和小脑皮质神经胶质纤维酸性蛋白升高,并

证实孤独症患者存在小神经胶质和大神经胶质激活。

关于受体问题,1997年Singh等…56】对23例孤独

症、10例智力迟纯(Mental retardation)祁23例正常对

照作比较,结果发现孤独症患者抗5一羟色胺受体(Se- rolonin receptor)抗体增加。然而,另一个研究对孤独

症患儿42例父母、15例孤独症患儿、17例孤独症患者

的同胞和12例正常对照,结果未发现抗5一羟色胺受

体抗体增加。

孤独症患者和他(她)们的I级亲属(First-degree relative)抗a2肾上腺素能受体(Alpha-2 adrenergic re- ceptor)抗体显示增加证据。

1999年Connolly'5n发现11例孤独症患者血清结

合颞叶的IgG和IgM比71例正常对照增加。2004年Sing发现68例孤独症患者有直接针对尾状核的抗体

而30例正常对照则不然。

5.4免疫遗传学关于孤独症的免疫遗传学(Immunogenetics)研究已有二十余年历史了。1991年Warren等[581报道孤独症儿童补体C盅基因的无效等

位基因(The null allele)频率增加,伽涉及到多种免疫

功能,其包括病原体的标记和溶解这样便于免疫细胞

清除病原体。1 9例孤独症中的1 1例(58%)和(她)们母

亲发现C4基因的无效等位基因表达增加,而64例佳

康对照组仅有17例(27%),两者有显著性差异。1996

年Warren等[59l-个随访研究发现60例孤独症中的27

例(54%)有无效等位基因,而对照组79例中仅有16例

(20.2%)。

最近Odell等【601证实以往的这种发现,即孤独症

C猡无效等位基因的频率增加,在85例孤独症中有36

例(42.4%)携带至少1个C4无效等位基因,而对照组

69例中仅10位(14.5%),差别非常显著。

研究表明在孤独症患者及家庭成员中有扩展的

单倍体型(Extended haplotypes)表达,扩展的单倍体型

V ol.22 No.l January 2011 HAINAN MEDICAL JOURNAL 《海南医学》2011#第r22卷第1期

是主要组织相容性(抗原)复合物(The major histocom-

patibility complex,MHC)中的一组免疫基因,它是遗

传学上的保守记忆单位,可由于交换型或突变而出现

缺失。有2个研究,其中1个有45例孤独症,78例双

亲和64例正常对照;另一个有2l例孤独症,42例双

亲和21例正常对照。结果发现B44-SC30-DR4,它含

有C猡基因中的一个无效等位基因,该基因在孤独症

患者及其母亲的表达明显高于正常对照。

C4B等位基因的旁边是HLA-DRbl基因。它有

重要的免疫调节作用。HbA-DRbl是能结合T淋巴

细胞的肽,DRbl蛋白含有3个高变区(Hypervariable

regions HVR),分别称为:HVR1、HVR2和HVR3,它

们是直接结合肽,DRbl HVR-3有两个扩展的单倍体

型变异体,依次命名为1和3。研究表明它们在孤独

症患者的染色体上显著性增加[(序列1者,50例孤独

症中17例阳性(34%),对照组79例中2例阳性(2.5%);

序例3者50例孤独症申16例阳性(32%),对照组79例

中8例阳性(10.1%)]。

Warren等陋”根据上述资料计算出有这些基因标记

者孤独症的相对危险度(Relativ risks),序列1携带者相

对风险度为19.8,而序列3 844-CS30-DR4或C4B无效

等位基因携带者孤独症的相对风险度分别为4.2、7.9和

4.6;1996年Warren等研究20例弧独症患者血清5一羟

色胺、B44-CS30-DR4和伽无效等位基因。结果有

C无效等位基因包括B44-CS30-DR4、血清5一羟色

胺比对照组高,而没有上述基因的孤独症病例5一羟

色胺则不高。

2006年Torres等【“1对孤独症先证者的129例家属

的HLA-A和HLA-B等位基因进行检测,设265例正常对照。结果发现,孤独症患者HLA-A2等位基因的表

达显著性增加,作者猜测这种蛋白质确实在孤独症的

神经发育异常中演着重要角色,尤其在合并微生物感

染时,HCA -A2等位基因也伴随有自身免疫性疾病,

如幼年型类风湿性关节炎(Jurenile theumatoiol arthri- tis)和桥本氏甲状腺炎(Hashimatis thyroiditis)。

5.5 自身免疫有几个砑究对孤独症和自身免

疫性疾病之间的关系提供一r临床证据。1971年Mon- ey等陋习报道1个孤独症男孩,他与另外2个同胞兄弟同患多重自身免疫疾病。2000年Shenoy等∽1发现1 例孤独症继发了自身免疫性淋巴组织增生综合征,2004年Williams报道1个孤独症患者同时罹患全身

性幼年型类风湿性关节炎,这个患者分别存在Fas基

因突变和Epstein-Barr病毒感染,而这些因素与上述

病症有密不可分的关系,有趣的是对糖皮质激素治

疗,两种疾病均有反应。

免疫遗传学研究表明,与基因有关的自身免疫性

疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮在孤独症

人群中的发病率明显增加。1999年Comi等对孤独

症儿童的61位家庭成员及46位正常对照进行问卷回答,结果发现孤独症家庭成员自身免疫病的均数高于

健康对照组,尤以孤独症患者的母亲多见。

5.6免疫细胞关于孤独症免疫细胞的资料是

自相矛盾的。1990年Warren等对36个孤独症患者

并设35个正常对照进行研究。结果发现孤独症患者

血中T淋巴细胞减少而B淋巴细胞正常,与对照组之间存在统计学上的差异;另一个对25个孤独症患者

及其同胞与20个正常对照进行研究,结果发现孤独

症纽与同胞组及对照组相比T淋巴细胞、B淋巴细胞

及总的淋巴细胞减少,它们之间存在统计学上的差

异。1994年Plioplys发现17例孤独症患者T淋巴细

胞及B淋巴细胞正常,而2003年Sweeten研究发现孤独症患者与对照组相比血中单核细胞绝对值增高,1996年Gupta等发现孤独症患者T淋巴细胞减少且CD。?和CD8+的比例异常。而2003年Ferromte等的研究发现与对照比较,孤独症组CD。…和CD8+比例正常。1998年Plioplys研究发现不刺激淋巴细胞IL-2

依然表达增加,而另外对50个孤独症及10个正常对

照的研究没有发现单核细胞百分率增加和淋巴细胞

百分率降低限制了IL-2表达,1998年Gupta使用荧

光激活细胞分离器,对20个孤独症患者及20个正常

对照进行研究,发现孤独症组CD4+和CDs+T淋巴细胞产生干扰素和IL-2显著性减少。相反,CD。+和

CD8-产生IL-4显著性增加。而孤独症组和对照组

CD。一和CD8+T淋巴细胞产生IL-6和IL-10没有差别。

有人研究孤独症患者的Fas变化情况,Fas是多数

免疫细胞表达的一种细胞表面蛋白质,它在细胞凋亡

启动过程中起到一定的作用.免疫性疾病时,Fas蛋白

表达比正常人低,而血中可溶性Fas蛋白水平高。2003

年Engstrom等报道孤独症患者CD。稍助性T淋巴细胞

Fas表达水平低,但血浆可溶性Fas的水平较高。

1999年Hollander等发现18例孤独症患儿B-淋

巴细胞,D8/17表达率增加,并发现在孤独症患者中

在D8/17值和强迫行为之间呈正相关关系,D8/17是

一种了解不多的B淋巴细胞抗原,在风湿热、Syden-

hams舞蹈病和OCD(强迫性神经失调)的亚型和有强

迫及有强迫行为的Tourette综合征其表达增加。

1987年Warren等发现PDDS时自然杀伤细胞

(NK)活性降低,尽管在31个孤独症患者和15个正常

对照NK细胞数正常。2008年Enstrom等对52例有

PDDS患者和27例典型发展中的患者作对照,他们发

现PDD组可能有NK细胞功能障碍,作者推测这种异

常可能表示PDDS的易感性,正如自身免疫和神经免

·109.

《海南医学)Z011年第22卷第1期HAINAN MEDICAL JOURNAL V01.22 No.l January

2011

疫学所述,在这种患者中相互作用的易感性。

2008年V ojdani等【651对1 027例孤独症和113例健

康对照血标本测定NK细胞活性,作者发现孤独症患

者中的年轻人中约45% NK细胞活性低,并可继发低

谷胱甘肽、低IL-2和低IL-15。

5.7细胞因子细胞因子是由免疫细胞产生的

信使蛋白质,它们能调节免疫反应,有直接的免疫保

护作用。在免疫激活过程中细胞因子产生增加,在已

知的细胞因子中对中枢神经系统有影响。2006年

Molloy等测定20例孤独症和20例正常对照IL-4、

IL-5和IL-13的均值,结果发现PDD组上述细胞因子

均值明显高于对照组,暗示着PDD组免疫反应增强。

1991年Singh等对23例孤独症,33例健康儿童,

15例智能发育迟缓(Mentally retarded)患儿测定其血

清可溶性IL-1、IL-2、可溶性IL-2受体和可溶性CD8

抗原,结果发现孤独症组,可溶性IL-2和可溶性CDa

的血清浓度显著升高,而可溶性IL-2受体和可溶性

IL-1浓度各组间没有差别。

1996隼Singh在对20例孤独症患儿和20例正常

对照的儿童研究中又发现:孤独症患儿IFN-g和

IL-12水平显著性升高。然而,2002年Croonenberghs

等报道,他们对13例孤独症和13例正常对照个别测

定其血清IL-2受体、IL-6和IL-1受体的浓度,结果发

现两组之间没有差别。

2004年Sweeten等检测29例孤独症儿童血浆

IFN-g、IL-l和TNF-a的含量,结果发现与27例健康

对照毫无差异。然而,孤独症组IFN-g的血浆含量确

实与血浆氧化亚氮(Nitrix oxide)存在相互关系。这个

资料提供了孤独症氧化亚氮含量增加可能是IFN-g

诱导并激活诱生型一氧化氮合酶(Inducible nitrtc ox-

ide syntase)增量调节(上调)的证据。2007年Chez等

对10个孤独症患者连续测量血清及脑脊液标本,作

为神经学上的评估手段之一,结果所有患者脑脊液

TNT-a的含量明显高于血清含量,脑脊液与血清的比

值为53.7:1,这种比值明显高于其他病理状态。

体外实验观察到受刺激的孤独症患儿外周血单

核细胞(PBMC)分泌TNT-a、可溶性TNF-a受体I、

IL-16和IL-2比射照组明显增加。

2001年Jyonuchie等发现71个PDD患儿体外未

受刺激的PBMC分泌TNF-a、可溶性TNF-a受体I、

可溶性TNE受体Ⅱ、IL-6和IL-16增加,同时发现食

谱中的蛋白质能刺激孤独症患儿的PBMC产生更多

的IFN-g和TNF-a。2002年Croonenberghs等…6日用来

受刺激的全血做培养,结果发现孤独症患者IFN-g和

IL-1受体激动制(Receptor agonist)产量明显比对照组

高,但孤独症组TNF-a和IL-6产量偏低。

·110·

2008年Grigorenko等嘲对来自美国(参与者527

人,152个家系)和荷兰(参与者532人,183个家系)两组资料进行研究了解巨噬细胞游走抑制因子(Macro- phage migration inhibitory factor,MIF)和PDDS之间

的关系,结果发现有PDDS的先证者的血浆中MIF的

含量比其健康的同胞高,并且PDDS症状的严重程度

与MIF呈正相关关系。作者强调指出对于PDDS来说MIF是一个潜在的易患基因。2008年Ashwood等岬研

究孤独症患者的调控细胞因子一转化生长因子(Trans- forming growth factor beta-l.TGFbl),因为该因子在

免疫反应的调控上起着重要作用,结果发现PDD组TGFbl含量明显降低,这提示在PDD的发展过程中

可能存在免疫系统失调从而导致自身免疫或不利的

神经免疫学相互作用。

5.8新蝶呤新蝶呤是一种代谢产物,它由单

核细胞和巨噬细胞受到免疫激活,例如急性感染、自

身免疫性疾病和恶性肿瘤时大量产生。

1995年Harrison等对17例孤独症患儿和17例正

常对照的血和尿标本进行氧化处理,结果发现孤独症

组血、尿中新蝶呤含量明显低于对照组。然而,假如

没有经过氧化处理,孤独症组尿新蝶呤含量则显著增

加。2003年Sweeten等发现31例孤独症青年未经氧

化处理的血液,其白浆新蝶呤含量比23例正常对照

明显增加。2005年Zimmerman等【叫对12例孤独症及

27例有其他神经系统障碍者未经氧化处理的脑脊液中

新蝶呤、喹啉酸和生物蝶呤进行研究,结果发现孤独症

组新蝶呤和喹啉酸含量减少,而生物蝶呤含量增加。

5.9免疫缺陷和其他异常除发现孤独症C4B

无效等位基因表达增加外,1994年Warren等检测42

例孤独症、50例亲生父母、21例同胞和105例正常对

照血中C4B蛩白的浓度、结果发现孤独症患者血浆

中C4B浓度明显低于对照组。

虽然时有报道孤独症血中免疫球蛋白异常,但就

整体而言,这些资料往往是自相矛盾的。Zimmerman

等…叫报道有IgA缺乏,Gupta等m1报道本病时IgE含量

增加。而总的IgG及IgG亚型的含量结果报道不一,

Ferrari等【701和Croonenberghs等㈣认为增加;Zimmer-

man等认为减少,Pcioplys认为正常;对于IgM的含

量,Gupta等认为增加,而Plioplys持否定意见。

免疫过程中其他的异常如风疹疫苗接种后抗体

滴度低p21;罹患肺炎时温度不升,肺外症状缺如;Sul-

Iivan尚观察到孤度症患者高热时原有明显异常的心

理功能反而得到改善。

常发现孤独症患者有变态反应病史或变态反应发

病率增高,其常见的过敏原为食物。Fombonne等731Xij

10 438个儿童作流行病学调查,其中有27例被确诊

V01.22 No.l January Z011 HAINAN MEDICAL JOURNAL 《海南医学>2011年第22卷第1期

为PDD,他们发现PDD患者食物过敏症比其他变态

反应多见;然而,Comi等问卷调查61例孤独症和46

例正常对照,结果发现孤独症患者变态反应反比对照

组少见。

5.10肠胃因素,有报道PDDS的亚型和结肠免

疫细胞侵润一样,尚有胃肠道的炎症。Torrente等m1对

25例有消化道症状的孤独症患者、11例乳糜泻患者、

5例有脑瘫和精神发育迟缓(智力迟缓)患者和1 8例正

常对照患者进行十二指肠活检,进行比较,结果在孤

独症组可观察到黏膜淋巴细胞密度增加和隐密细胞

(Crypt cell)增生;相反,在另一个研究发现25例孤独

症中有23例(92%)显示上皮细胞有IgG及补体Clq沉

着。Ashwood等追踪观察有消化道症状的52例孤独

症,25例组织学正常的正常对照,54例组织学上有炎

症的正常对照,结果发现孤独症组T淋巴细胞和B淋巴细胞沿着肠黏膜弥漫性浸润。最近Ashwood等由

分析CD3+淋巴细胞内细胞因子来评估18例有肠胃症状的PDD和27例正常对照。结果他们发现,只有PDD组外周血和消化道秸膜的CD3+淋巴细胞内细胞

因子表现为一致性的明显免疫失调。Fernell等通过

分析24例孤独症两种炎症标记物即粪便钙卫管蛋白[(Fecel Calprotect),主要由中性粒细胞产生的一种蛋白)]和直肠氧化亚氮(Rectal nitric oxide)来探索孤独

症肠道炎症的关系,结果未找到孤独症与活动性肠炎

之间有关联证据。Jyonouchi等对109例PDDS儿童(75例有肠胃症状)、15例有非变应性的食物超敏反应患儿和19例正常对照,结果发现有消化道症状的孤

独症患儿血中TNF-a/IFN12含量增多的发生率高。

5.11 免疫治疗因有研究暗示孤独症牵涉到

免疫系统功能障碍从而引起学者探索应用免疫治疗

本病。Stubbs首先尝试用转移因子(TF)治疗一例有

先天巨细胞病毒(CMV)感染的孤独症男孩,结果一段

时间后其群居相互接触和刻板行为得到迅速的改

善。TF是一种从健康人白细胞中提取的一种多核苷

酸肽,分子量在5 000以下,不被RNA酶、DNA酶及胰蛋白酶破坏,无抗原性。当将本药注入患者体内

时,可将供体的细胞免疫信息转移给受体,使后者的

淋巴细胞转化并增殖分化为致敏淋巴细胞,因此获得

供者的特异和非特异性昀细胞免疫功能,并在抗病

毒、细菌及寄生虫中起作用。1988年Singh等用TF

治疗8例孤独症患者,结果6例(75%)发现有异常的细胞介导免疫。在临床上表现为语言、睡眠及注意力方

面大为改善。Fudenberg对40例青少年孤独症患者

用TF治疗3—3.5年并进行追踪观察。行为改变使用

症状严重度评分平均数(Symptom severity score av- erage,SSSA)来判断、其中10例患者达到正常评分,包括语言IQ正常,但在停止TF治疗后,其中5例出现症状倒退,但没有退到基线水平。

Gupta对10个孤独症患儿应用静脉丙球(IVIG)

治疗,其行为改变由儿童精神病学医师和语言、行为

临床医生评判,结果其中5例轻微进步,4例显著进步,而l例有惊人的改善,患者表现为安静、社会行为(Social behavior)改善,眼神专注,模仿言语丧失和对

指令反应改善,其中尤以发音清晰及语汇改善显著,但多数患者在有意义的自发语言方面仅有稍微的改善。

最近,Schneider等采用口服人免疫球蛋白治疗12 例有慢性胃肠功能案乱的青少年孤独症患者,在治疗8 周后,6例(50%)胃肠道症状及行为有显著改善。

强的松是一种人I合成的糖皮质激素,由于它有

免疫抑制作用,故临床上常用于治疗自身免疫和炎症

的疾病。Mott用强的松治疗12例有PDDS的患儿,

16周后父母及老师代诉语言能力进步和注意力改善

各6例,有目的的直接行为和有接受感情能力各5

例。Scifo等应用阿片样物质拮抗剂环丙甲羟咖啡酮(Naltrexone)治疗12例孤独症儿童,作双盲试验,对照

组服安慰剂,治疗组在行为症状方面表现明显进步,

其中7例改善最明显者血中辅助性T细胞淋巴细胞

(CD。+、CD。)明显增加,而抑制性T淋巴细胞(CD。、

CD8+)显著减少,CD4/CD8比例恢复正常,在纳曲酮治

疗期间有效者,p-内啡呔(Beta-endorphin)的水平不

高,这可能与NK细胞分布有关。

已酮可可碱(Penloxifylline)是一种免疫调节剂

(Immune modulator),它能抑制一些细胞因子(包括

IFN-g和TaF-a)的产生,对孤独症有潜在的治疗作

用,并已初获成功,但遗憾的是这些实验未设对照组。

最近有人探索应用抗生素治疗孤独症。Sandler

等猜测(假定)梭状芽胞杆菌在肠道过度生长在孤独

症的发生上起着一定的作用,他们应用万古霉素治疗

11例有腹冯的孤独症患儿,这些患儿在治疗前和治

疗期间被磁带录像,磁带由一个儿科心理学家随机顺

序打分,随后由一个有经验的大夫完成每个患儿行为

和沟通评定量表(Rating scales),被录像的10个患儿

中有8个(80%)有显著性进步,评定量表表明这组患

者在沟通和行为方面取得了明显的改善,然而在停用

万古霉素后几乎所有患儿又恢复原状。

Matara报道2例可能由于感染诱导自身免疫导

致孤独症的患者用免疫抑制剂促肾上腺度质激素治

疗后,l例症状明显改善,而另1例部分改善。

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