肿瘤在分子水平上的发病机制教程文件
肿瘤在分子水平上的发病机制pathogenic mechanism of tumor at the
molecular level
肿瘤在分子水平上的发病机制
pathogenic mechanism of tumor at the molecular level
摘要
由于肿瘤的危害性极大，严重影响了人类的健康，于是很多研究者将注意力集中到肿瘤上来，又由于肿瘤在分子水平上的发病机制还不明了，所以很多研究者做了分子水平上的研究，希望找到肿瘤在微观上的具体发病机制，以期为肿瘤新的观测指标及治疗靶点的进一步研究理清思路。该文就以肿瘤在分子水平上的发病机制予以综述。
Due to the dangerous tumors, seriously affected the human health, so many researchers focus on the tumor, and because the tumor pathogenesis is still unknown at the molecular level, so a lot of molecular level research has been done, hope to find the specific pathogenesis of tumor on the micro, so as to tumor new ideas on the further research of the observation indexes and therapeutic targets. In this paper, on the pathogenesis of tumor at the molecular level to be reviewed.
关键字：肿瘤发病机制分子水平
Key words: tumor pathogenesis the molecular level
前言
肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。
良性肿瘤对机体的影响较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状，其影响主要与发生部位和继发变化有关。若发生在重要器官也可产生严重后果。如消化道良性肿瘤可引起肠套叠、肠梗阻。颅内的良性肿瘤如脑膜瘤、星形细胞胶质瘤可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经症状。良性肿瘤的继发性改变，也可对机体造成不同程度的影响。肠的腺癌性息肉、膀胱乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。
恶性肿瘤由于分化不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体影响严重。恶性肿瘤除可引起与上述良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可有发热、顽固性疼痛，晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。
统计结果显示：每年，全世界死于癌症的患者约700万；中国约有260万，还有200万新发肿瘤病例。我国癌症发病所呈现的新特点是：上消化道癌症居高不下，这些是发展中国家的普遍高发的癌症；肺癌、结直肠癌及乳腺癌等迅速上升，这些是发达国家的高发癌症。近年来，男性肺癌发生率上升了159％，女性上升122.6％。20世纪70年代、90年代和21世纪初，每年死于癌症的人数分别为70万、117万和150万。目前，全国因癌症死亡人数已在各类死因中位居第一，每死亡5人，即有1人死于癌症。我国农村地区癌症死亡率上升速度明显高于城市，癌症高发区也多分布在农村和西部地区。癌症已经成为我国农民因病致贫、因病返贫的重要原因。癌症在中国已成为最大的公共卫生问题。
由于肿瘤的危害性极大，严重影响了人类的健康，于是很多研究者将注意力集中到肿瘤上来，又由于肿瘤在分子水平上的发病机制还不明了，所以很多研究者做了分子水平上的研究，希望找到肿瘤在微观上的具体发病机制，以期为肿瘤新的观测指标及治疗靶点的进一步研究理清思路。该文就以肿瘤在分子水平上的发病机制予以综述。
一、 TGF-β1和p15与外阴癌变的关系
佟欣的一个研究[1]采用realtime PCR及免疫组化方法研究TGF-
β1和p15基因在外阴鳞癌、外阴上皮内瘤样病变及正常外阴皮肤中的表达，并通过统计学处理，探讨它们与外阴癌变之间的关系。得到了以下结论1．TGF-β1的表达可能与外阴癌变的过程有关，与外阴鳞状细胞癌的临床分期和病理类型无关。2．p15的表达缺失可能与外阴鳞状细胞癌的发生有关。3．TGF—D1和p15在外阴鳞状细胞癌组织中的
表达具有正相关性，提示在外阴癌发生过程中二者可能具有协同性抑制作用。
二、 Lyn在CD24调控结直肠癌侵袭过程中的作用及机制
苏宁的一个研究[2]用了细胞培养及处理，质粒扩增，RT-PCR检测CD24 mRNA水平、蛋白印迹法(Western blotting)、细胞免疫荧光、免疫共沉淀、细胞侵袭实验、免疫组织化学(SABC法)等实验方法，结果均经SPSS 13．0软件统计分析后，得出了SW480细胞过表达CD24后可激活Lyn、ERKl／2和p38；抑制Lyn的活性后，由CD24所诱导ERKl／2的活性亦受到抑制；CD24siRNA和PP2抑制剂对由
CD24所诱导Lyn、ERKl／2的激活具有协同抑制作用；D24与Lyn及Lyn与ERKl／2之间的存在直接相互作用；调节CD24的表达可引起Lyn在细胞中的转位；CD24通过激活Lyn而调节肠癌细胞的侵袭能力。本研究提示CD24和Lyn在结直肠癌的侵袭过程中起着十分重要的作用，它们可能可以作为结直肠癌靶向治疗的潜在靶点。
三、 siRNA对乳腺癌特异性基因BCSG1表达影响及与S100A4、
ETS1、VEGF、CD105基因表达关系
申培红的研究[3]采用免疫细胞化学SP法及RT-PCR法检测各组
细胞中BCSGl蛋白及mRNA的表达，采用免疫组织化学SP法检测各组
BCSGl、S100A4，Etsl、VEGF及CDl05蛋白的表达，这个研究证明了对乳腺癌细胞系MCF7的种植瘤，分别进行RNA干扰VEGF、WTl、KDR 等指标均可达到抑制乳腺癌种植瘤生长的作用。总之，从体外和体内实验结果表明，应用RNAi技术科特异性抑制乳腺癌。BCGS-I基因的表达，抑制肿瘤生长及肿瘤细胞浸润转移，从而为分子靶向治疗乳腺癌提供了新思路。
四、白细胞介素-1与宫颈癌遗传易感性关系的分子流行病
学研究
钱年凤的一个研究[4]旨在通过宏观流行病学、血清流行病学和分子流行病学相结合的手段，采用病例对照研究方法，对血浆白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)水平以及相关基因多态性的单独或联合与宫颈癌遗传易感性的关系进行研究，研究结果为1．在对IL-1B各基因型的研究中发现IL-1B T-31C、C-51 1T的多态改变单独或联合与中国人群宫颈癌遗传易感性有关，这两个位点的多态改变可能会增加中国人群宫颈癌的发病风险。2．携带IL-1B T-31C、C-511T 变异等位基因同时伴有血浆高IL-1β血症罹患宫颈癌的风险显著增加。3．IL-1RN各基因型及合并基因型在宫颈癌病例和对照组中的频率分布没有显著性差异，没有发现IL-RN基因多态性在各分层特征中与宫颈癌的易感性有显著的关联。4．宫颈癌患者的血浆IL—1β水平显著高于正常对照，且随着体内血浆IL-1β水平的升高，其与宫颈癌发病风险之间的关联呈现一个显著的剂量．效应关系。血浆IL．1p 水平与皿一1B．31C等位基因在宫颈癌的发病风险上呈现一个显著的相加交互作用。这个发现对于进一步阐明宫颈癌的发病机制扣发现与我国人群宫颈癌遗传易感性相关的危险基因型，并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体从而为实施目标明确的个体预防等方面具有重要的理论和实践意义。
五、 trop2与肿瘤
cancer杂志年终大盘点2015肿瘤学十大发现
Cancer杂志年终大盘点——2015肿瘤学十大发现 2015年年尾，美国肿瘤学会官方杂志Cancer 对过去一年肿瘤领域预防、诊断和治疗等方面的重大研究做了大盘点。下面，请随我们一起看看，2015年有哪些发现登上了cancer的头条吧！ 1、肿瘤疫苗：未来预防结肠癌的“利器”尽管有了结肠镜等筛查手段，仍然有相当一部分患者（尤其是高危因素患者）死于结肠癌。为了加强结肠癌的预防措施，来自华盛顿大学的Mary (Nora) Disis博士正试图通过将特异性基因导入疫苗激发机体的免疫系统从而预防结肠癌的发生发展。目前Disis博士和她的团队已经研究了上百种可作为结肠癌疫苗靶点的基因，下一步的目标就是明确哪一种基因是肿瘤发生发展过程的关键信号，并且能够被机体的免疫系统较好地识别。 在美国肿瘤学会研究基金会的帮助下，该研究已经进入了筛选阶段，Disis博士认为：“我们预计要花费3年时间对所有的基因疫苗在小鼠体内的有效性进行检测，筛选出最有的肿瘤疫苗，并且预计再花一年的时间进行扩大检测以保证它在人体内的安全性。” 2、中医耳压法：乳腺癌患者最简便的疼痛减轻疗法 疼痛一直是很多癌症患者的梦魇，超过40%的乳腺癌女性患
者称，术后两三年内一直受疼痛困难，严重影响她们的生活质量。Pittsburgh大学的Chao Hsing Yeh教授2015年9月18号在Cancer Nursing发表一篇文章称，一天三次按压贴在耳朵上的带小种子的敷贴可以有效地减轻乳腺癌患者的 疼痛和疲劳。Yeh教授将这种疗法称为“耳压法”（APA）.这种方法类似于中医的针灸，理论也来源于传统中医理论。中医认为人体是一个统一的整体，通过一种看不见的能量，也称之为“气”将内外器官连接起来。耳部的某些特殊穴位与大脑是相通的，刺激这些穴位可以激发脑内神经反应从而减轻疼痛，而且一些研究也通过fMRI找到了耳部某些穴位与大脑神经元活动的关联。 APA疗法简单易行，第一次时需要医生将一种叫vacarria的植物种子贴在特殊部位（这些敷贴可以保持4周左右），并教患者按摩手法，一天三次，一次九分钟，以后患者可以自己在家中操作。Yeh教授在31例一直受疼痛困扰的中年乳腺癌患者中进行了试验，这些患者共接受APA疗法共4周。Yeh教授称7天后接受APA疗法的患者疼痛减轻了51%，4周之后，她们的疼痛程度减轻了71%，而且患者的疲劳感和睡眠都有所改善。 “APA疗法不仅是一种简单而廉价的疗法，而且没有药物带来的副作用，是一种比较适合乳腺癌患者的疼痛疗法。”目前，Yeh教授正在计划开展更大规模的临床试验验证APA
肿瘤发生的分子机制
肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布
癌细胞的十大特征
癌细胞的十大特征 2000年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在Cell上发表文章：The Hallmarks of Cancer，这篇综述性文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征：自给自足生长信号；抗生长信号的不敏感；抵抗细胞死亡；潜力无限的复制能力；持续的血管生成；组织浸润和转移。这篇论文被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，已经被引用了上万次。 在2011年3月出版的Cell杂志上，两位教授又发表了一篇升级版综述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，在原有的六大特征的基础上，新增了四大特征，包括避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症、细胞能量异常和基因组不稳定和突变。
将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是： 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation），
肿瘤血管基础知识
1923年,Zimmermann提出了"周细胞"(Pericyte)这一名词[1].周细胞又称Rouget 细胞,它位于多种组织的毛细血管附近,从层次上与动、静脉的血管平滑肌细胞(SMC)相连接,和内皮细胞(EC)一起构成了微血管和组织间隙的屏障.是维持内环境稳定的重要因素.周细胞是一种多能细胞,可以分化为巨噬细胞、脂肪细胞、软骨细胞、SMC 等;它有收缩能力,调节微循环的灌流量和通透性;周细胞和EC相互作用,参与血管形成和创伤愈合;合成和释放构成基底膜和细胞外基质的结构物质等等.而且,在许多微血管病变中可以看到周细胞结构功能的改变.因此,周细胞功能失调和许多微血管相关疾病有着一定的关联. 周细胞是微循环血管壁细胞成分之一。内皮细胞、周细胞和基底膜构成了微循环和组织间液的屏障，对于维持内环境的稳定起着重要作用。周细胞具有收缩功能，是一种多能细胞，它还参与血管形成和创伤愈合等。周细胞功能异常和数目改变是许多微血管疾病的重要特征之一。 1 肿瘤的血管生成及其调控 1.1肿瘤的血管生成过程血管生成又叫血管新生化(neovascularization),是指活体组织在已存在的微血管床上芽生(sprouting)出新的毛细血管为主的血管系统的过程.肿瘤的发生、发展可分为无血管期(avascular stage)或血管前期(prevascular stage)和血管期(vascular stage)[8].无血管期肿瘤主要依靠周
围组织的弥散作用来获取营养物质和排泄代谢产物，从而限制了其生长,故无血管期肿瘤细胞多处于休眠状态，甚至可长时间地潜伏在组织中而无明显进展.如果没有血管生成，肿瘤的直径一般只能达到1 -2mm，因为实体组织中的氧，只能从毛细血管向外放射状弥散150-200μm,超出此范围的细胞便会因缺乏营养而死亡[9].动物试验证实，植于大鼠皮下的星形细胞瘤在直径达1-2mm 之前，瘤内无血管存在[10].实体瘤生长至约2mm时才开始诱发微血管增生，并进入血管期.促使肿瘤由无血管期向血管期转变的因素有缺氧、缺营养、pH值呈酸性、NO 升高等[11] .血管生成是实体瘤由休眠到增生状态过度的标志之一.在血管期，肿瘤内出现新的毛细血管并促使肿瘤细胞分裂、生长和转移，其中肿瘤血管来源于血管生成、血管套叠式生长和内皮祖细胞.肿瘤血管生成的方式有二种：一是处于无血管期的肿瘤细胞团在缺氧等因素的作用下,使瘤细胞和巨噬细胞等产生大量的血管生成因子而诱导血管生成；二是肿瘤细胞依赖宿主组织已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再以第一种方式发生血管生成. 血管生成的具体过程非常复杂，主要包括下列过程：(1) 内皮细胞和周细胞在血管生成因子的作用下激活而产生血管生成表型. (2) 源血管(包括微静脉和毛细血管)舒张、通透性增加、内皮细胞伸展，纤维蛋白外渗至源血管周围导致其环境改变，以基质金属蛋白酶为主的蛋白酶使源血管基底膜降解. (3) 内皮细胞作定向增生、迁移并形成毛细血管芽，周细胞环绕内皮细胞增生、迁移. (4) 新生血管形成并逐渐连通，即肿瘤微血管的分化和
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一肿瘤流行病学 肿瘤流行病学 肿瘤流行病学是研究人群中肿瘤的发生、发展、分布规律及其影响因素的一门学科，以阐明肿瘤的流行规律、拟订肿瘤的防治对策及检验肿瘤防治对策效果。 肺癌危险因素 1. 吸烟； 2. 职业因素：接触砷的无机化合物、石棉、二氯甲醚、铬及其他化合物，镍冶炼、芥子体、氯乙烯、煤油、焦油和石油中的多环芳烃，烟草的加热产物、硫酸烟雾等； 3. 氡：广泛存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中； 4. 空气污染：城市中每天燃烧的大量化石燃料以及柏油路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染； 5. 饮食营养失衡：（体重下降）在致癌的环境因素中，饮食和营养是重要构成部分，营养状况能够通过改变表遗传来导致癌症发生，尤其是维生素和必需氨基酸； 6. 人乳头瘤病毒感染； 7. 机体免疫力低下，内分泌失调，及家庭遗传对肺癌的发生/可能起到一定作用。 二癌基因与抑癌基因 癌基因 基因组中存在的一类能促进细胞分裂并有潜在致癌作用的基因。 癌基因活化的机制 逆转录病毒的转导；病毒插入，进入或靠近宿主细胞原癌基因而增强后者的表达；点突变，在ras癌基因中特别重要；染色体移位，不同染色体的一部分合并，造成基因重排，表达增加，如CML患者9号和22号染色体移位；基因扩增。抑癌基因 是一类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，突变或缺失而功能失活后能使正常细胞转化为肿瘤细胞。 抑癌基因的失活机制 Knudson氏的两次打击论： 二个等位基因中的一个缺失； 另一个等位基因突变； 基因5，端CpG岛胞嘧啶(C-5)高度甲基化，抑制抑癌基因的转录。 P53基因的功能 阻滞细胞周期；促进细胞调亡；参与DNA损伤修复，维持基因组稳定；抑制肿瘤血管生成 三细胞信号传导 G protein G蛋白，由α、β、γ三个不同亚基组成的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性和七个跨膜结构域，在细胞信号通路中起信号转换器或分子开关的作用。 Second messenger 第二信使，受细胞外信号的作用，在胞质溶胶内形成或向胞质溶胶释放的细胞内小分子。通过作用于靶酶或胞内受体，将信号传递到级联反应下游，如cAMP、cGMP、Ca2+、IP3和DAG等。 Receptor tyrosine kinase (RTK) 受体酪氨酸激酶，细胞表面一类具有细胞外受体结构域、可使酪氨酸磷酸化的跨膜受体蛋白，在细胞信号的跨膜转导中发挥重要作用。 MAP kinase cascade MAP激酶级联式反应，是多种生长因子及其他信号分子与RTK作用后信号传导的下游通路，级联式反应中的最后一个
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1.肿瘤流行病学： 研究肿瘤在人群中分布和影响因素，探索各种不同肿瘤的病因和危险因素，以制定相应预防和控制措施，并对这些措施加以评价，可以用四个词概括：Distribution、Etiology、Prevention、Evaluation。 2.肺癌的危险因素和保护因素： （1）.危险因素： 吸烟、新鲜蔬菜摄入少、呼吸系统疾病、低体质指数、心理因素、厨房油烟、大气污染、遗传易感性。 （2）.保护因素： 新鲜蔬菜水果、醋、葱蒜、辛辣食品、经常参加体育锻炼、饮茶、常吃奶及奶制品和蛋类、β-胡萝卜素、维生素E、膳食纤维。3.肝癌危险因素和保护因素 （一）.危险因素： （1）.生物学因素： 病毒（病毒性肝炎）、细菌（黄曲霉毒素）、寄生虫（肝吸虫）； （2）.化学因素： 饮水污染、吸烟、饮酒、有机溶剂、药物（癫痫药物、降压药、避孕药、解热镇痛药、激素类药物）； （3）.营养因素：油炸食品、非新鲜水果、腌制食品、高脂高盐食品； （4）.社会心理因素：抑郁、精神压力
（5）.遗传因素. （二）.保护因素： 饮绿茶、新鲜蔬菜、无油烟、接种乙肝疫苗。 4.癌基因及激活机制： （一）.癌基因： 细胞中固有的一类基因，正常情况下参与细胞增殖与分化的调控，当基因结构和功能发生变异，能促使正常细胞发生恶性转化。 激活机制：（1）基因点突变（主要活化方式）：单个碱基替换 （2）DNA扩增：原癌基因数量增加或表达活性增强； （3）染色体易位重排：原癌基因可能移至强启动子或增强子附近被激活 （4）癌基因甲基化改变：发生低甲基化改变，导致癌基因或相关因子大量表达。 （5）获得启动子与增强子，基因过量表达（二）.抑癌基因： 即肿瘤抑制基因，是指一大类可以抑制细胞分裂，并有抑制癌变作用的基因，在特定条件下失去正常功能而导致肿瘤发生。 失活机制： （1）.基因突变: 重要方式。点突变、无义突变、插入突变和缺失突变。 （2）.纯合性丢失： 等位基因丢失，导致编码的功能蛋白不能表达；
肿瘤细胞的十大特征
癌细胞的十大特征 癌细胞十大特征释义 众所周知，癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，从大脑到各个器官，从表皮到骨骼，我们曾经在进化中得到的、在生物界引以为豪的人体，在癌细胞肆虐下往往显得那么脆弱，有时似乎变得不堪一击。 癌细胞并非入侵的外族，它们与组成人体各个器官的正常细胞同文同种，但不同的是癌细 胞基因结构和功能的变化赋予了它们十种特殊“器物”，从而使得它们能够在人体内纵横 捭阖，所向披靡。 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）， 9.细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）， 10.基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation） 其一：生长信号的自给自足 在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到 生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就像军队中的 令行禁止一样。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的 健康。到目前为止，科学家在正常细胞中还没有发现一例例外。 这些改变细胞状态的指令，生物学上称之为信号分子，它们多是外源的，即由另一类细胞 产生，这也是人体保持自我平衡的重要机制。信号分子通过与靶细胞上相应指令接收器 （受体）相结合，细胞状态改变这一过程得以实施。 在这方面，癌细胞是截然不同的，它们通过种种“奇巧淫技”把自己对外源生长信号的依 赖降到了最低限度。首先癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可以自行其是 的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。比如科学家们发现在神经胶母细 胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板源生长因子）和TGFα（肿瘤 生长因子α）的能力。其次癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器，这样就可以富集周 围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态（注：正常情况下，未经富集浓度的生长信 号不足以触发生长分化）。此外癌细胞还会改造它周围的一些正常细胞成为生长信号的生 产工厂供其使用，并招募一些帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞来帮助它们生长分化。 其二：对抑制生长信号不敏感 平衡似乎是人体系统中最重要的关键词。人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。在细胞分裂的不同阶段，都有一些分子如同看家护院的“爱犬”一般时刻检测这些细 胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：或是继续生长分化， 或是仍然处于静止期，抑或丧失生长分化能力进入有丝分裂的后期。这样正常细胞才能保 持动态平衡的状态，进行有序的生长分化。对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘， 不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监控。他们主要策略就是通过基因突变使 得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。 其三：规避细胞凋亡 逃避细胞凋亡几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。负责细胞凋亡的信号分子大体上可 以分为两类：一类如同上文所述的“爱犬”分子，如一种名叫p53的蛋白就是其中最重要 的成员之一；另一类则负责执行细胞凋亡。前者监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况 足以触发细胞凋亡，即指挥后者执行。目前科学研究证实，DNA损伤，信号分子的失衡以 及机体缺氧都有可能触发细胞凋亡。
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1923年,Zimmermann提出了"周细胞"(Pericyte)这一名词[1].周细胞又称Rouget 细胞,它位于多种组织的毛细血管附近,从层次上与动、静脉的血管平滑肌细胞(SMC)相连接,和内皮细胞(EC)一起构成了微血管和组织间隙的屏障.是维持内环境稳定的重要因素.周细胞是一种多能细胞,可以分化为巨噬细胞、脂肪细胞、软骨细胞、SMC等;它有收缩能力,调节微循环的灌流量和通透性;周细胞和EC相互作用,参与血管形成和创伤愈合;合成和释放构成基底膜和细胞外基质的结构物质等等.而且,在许多微血管病变中可以看到周细胞结构功能的改变.因此,周细胞功能失调和许多微血管相关疾病有着一定的关联. 周细胞是微循环血管壁细胞成分之一。内皮细胞、周细胞和基底膜构成了微循环和组织间液的屏障，对于维持内环境的稳定起着重要作用。周细胞具有收缩功能，是一种多能细胞，它还参与血管形成和创伤愈合等。周细胞功能异常和数目改变是许多微血管疾病的重要特征之一。 1 肿瘤的血管生成及其调控
1.1肿瘤的血管生成过程血管生成又叫血管新生 化(neovascularization),是指活体组织在已存在的微 血管床上芽生(sprouting)出新的毛细血管为主的血管 系统的过程.肿瘤的发生、发展可分为无血管期 (avascular stage)或血管前期(prevascular stage)和血管期(vascular stage)[8].无血管期肿瘤主要依靠周围组织的弥散作用来获取营养物质和排泄代谢产物，从而限制了其生长,故无血管期肿瘤细胞多处于休眠状 态，甚至可长时间地潜伏在组织中而无明显进展.如果 没有血管生成，肿瘤的直径一般只能达到1 -2mm，因 为实体组织中的氧，只能从毛细血管向外放射状弥散 150-200μm,超出此范围的细胞便会因缺乏营养而死亡[9].动物试验证实，植于大鼠皮下的星形细胞瘤在直径达1-2mm之前，瘤内无血管存在[10].实体瘤生长至约 2mm时才开始诱发微血管增生，并进入血管期.促使肿 瘤由无血管期向血管期转变的因素有缺氧、缺营养、pH 值呈酸性、NO升高等[11] .血管生成是实体瘤由休眠 到增生状态过度的标志之一.在血管期，肿瘤内出现新 的毛细血管并促使肿瘤细胞分裂、生长和转移，其中肿瘤血管来源于血管生成、血管套叠式生长和内皮祖细胞.肿瘤血管生成的方式有二种：一是处于无血管期的肿瘤
肿瘤分子生物学资料
非病毒性生物载体（化学和物理方法） 由于病毒载体是一类外源性的核酸结构材料, 且病毒本身存在一些无法解决的问题, 故不少研究人员正在努力寻找一些人体本身的生物结构材料来作为人类基因治疗的载体, 如人体细胞某些核酸结构材料.非病毒载体广义上讲就是除了病毒载体外的所有基因治疗 载体。本质：模仿病毒 非病毒载体具有较好的临床应用前景，但需要解决对靶细胞转染的定向性、转染效率低、表达时间短、全身应用及保存不稳定性等问题。在多学科的共同努力，非病毒基因载体的基因治疗将不断降低不良反应，提高疗效。 1) 裸DNA(naked DNA)（基因枪，水压法） 将目的基因连接在表达质粒或噬菌体中直接注射而不依赖其它物质介导，是最简单的非病毒载体系统。将质粒直接导入动物组织，诱导动物的免疫系统对所表达的蛋白质产生体液免疫或细胞免疫，即基因疫苗。Nakamura等将荧光素酶基因的裸DNA直接接种到小鼠胃浆膜下，发现该基因能在胃部明显高表达，一次接种后的高表达时间可持续12h之久，其他临近器官则无明显基因表达。肌内注射后可直接诱导相应的免疫反应，也可检测到DNA明显表达。电穿孔(electroporation)技术和微粒子轰击法(microparticle bombardment，即基因 枪)的出现，大大提高了裸DNA的转染效率，而且可使DNA直接到达细胞核，避免了各种酶对DNA的降解。Dietrich等采用该方法将白介素12／自介素2基因质粒转染皮下负荷Lewis肺癌的裸鼠，证明能明显减慢肿瘤生长、减少肿瘤转移、延长宿主生存期。 2) 脂质体和脂质复合物(Liposome and lipoplexes) 脂质体能够介导极性大分子穿透细胞膜，携带DNA进入细胞。脂质体可分为中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体。它一般都带有一个疏水基团，保证脂质体分散在水介质中时形成脂双层结构，有效保护分子中的疏水部分，将氨基暴露在水介质中，后者通过静电引力与DNA结合并将DNA大分子压缩成可运输的小单元，成三明治状，形成脂质体复合物。增加分子中N+数目以及N+与疏水链的距离即有利于基因转移。阳离子脂质体与DNA形成的复合物颗粒大小从50 am到1 pm不等；体外细胞试验中大颗粒的转染效率优于小颗粒。物理因素如Zeta 电位、粒子大小、DNA／J]旨质体比例和介质离子强度等都影响脂质复合物的稳定性、复合物的形成和转染效率。脂质体DNA复合物局部注射，报告基因仅表达在注射点周围；肝门静脉、动脉血管注射后主要分布在肝脏[5]。脂质体或脂质复合物也可直接应用于病变部位，如气管内给药可使肺泡上皮细胞中的p半乳糖苷酶基因表达，给予P53凋亡诱导基因可使早期肺肿瘤缩小。使用精蛋白或组蛋白来源的肽压缩DNA后，则DNA被包裹在脂质囊内部，如脂质／鱼精蛋白／DNA复合物，后者是研究的最热门的系统之一。该复合物粒子大小介于100 am 到250 am之间，比传统脂质复合物小3—4倍，介导基因转移的效果优于传统脂质复合物。氯喹可在一定条件下提高阳离子脂质体介导基因传染，因其可提高内吞体的pH而有效抑制内吞体与溶酶体的融合作用，促进复合物从内吞体中释放。联用电穿孔技术或者结合灭活病毒或其肽片段作为膜激动剂能提高复合物进入细胞核的能力。静脉注射脂质体／DNA复合物，对肿瘤部位超声处理可增加肿瘤组织对脂质体／DNA复合物的摄取和表达。 3) 阳离子多聚物(Polyplex) 阳离子聚合物表面的正电荷可与带负电的基因形成带正电荷的复合物，该复合物借静电作用吸附于细胞表面，通过细胞内吞而将基因导入细胞，并获得表达。目前研究较多的阳离子聚合物主要有多肽类：聚赖氨酸、聚谷氨酸及其衍生物；多聚胺类：聚乙烯亚胺、聚丙烯亚
肿瘤新十大特征
CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为： 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction); 促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）; 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）; 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。 并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。 背景介绍 我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。 我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。在接下来的十
肿瘤发生机制学说
cypress1975 wrote: 很多研究生研究肿瘤，但是由于对于肿瘤的认识有限，因此在设计实验方面存在一些误区： 很多研究生认为促进细胞增殖的基因就是癌基因，相反抑制细胞增殖的基因就是抑癌基因，更进一步，促进细胞存活的基因就是癌基因，相反促进细胞凋亡的基因就是抑癌基因。在这样思想的意识指导下，研究基因与癌症的关系就是将基因导入癌细胞，观察对细胞增殖和凋亡等方面的影响，然后得出该基因与癌症的关系，最后推测该基因可能是癌症治疗的靶点。另外一些研究生研究某个基因与癌症的关系，但是出发点是该基因在某个信号转导通路中怎么样，然后推测该基因与肿瘤的关系。 大家看看上述什么地方有误欢迎讨论 20世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。信息学和网络技术的飞速发展，让人们只需鼠标一点，排山倒海般的文献便尽收眼底。尽管如此，人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃，若干推论仍属假想。对此，被普遍接受的解释是，技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还没有达到应有的水平。 第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。正如美国肿瘤学家哈纳汉（D. Hanahan）所讲：“很多人认为本世纪的前几十年，我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式，越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中，但我们期待着另一种完全不同的研究方式……诚然，这种改变首先依赖于技术的进步，但最根本的改变还有赖于观念的更新。”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么，但若干研究结论确实已经暗示，过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。 由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。尽管大规模、高通量的基因分析技术应用日益广泛，但由于肿瘤细胞基因组结构的高度不稳定性，这些基因突变又总是处于时间依赖性、空间依赖性和个体依赖性的变化之中，如何从成千上万的突变中找出真正有意义的、肿瘤共性而又是肿瘤特异性的改变，实际并非易事。每一个新发现带来的惊喜常常伴有随之而来的矛盾和困惑。 爱因斯坦认为，一种理论正确性的重要标志是其逻辑上的简洁性。基因突变理论由于其日益突出的复杂性和不和谐性，在解释肿瘤的成因时已经遇到了不可回避的矛盾。笔者坚信，肿瘤的发生肯定有其具有普遍意义的、能解释肿瘤各种生物现象的简洁的机理，不必用繁杂多变的基因突变来解释，但基因突变又可被纳入其中。重要的是，这种认识隐含着解决肿瘤问题的最佳思路。正如哥白尼如果不提出日心说，人们仍然要在托勒密地心说的统治下费劲地理解天文；爱因斯坦如果不提出相对论，人们仍然要在牛顿经典力学的限制下费劲地理解时空一样，肿瘤学的研究，也已到了必须在观念上发生改变的时候了。
肿瘤分子生物学讲义
肿瘤分子生物学讲义 第一节概述 (1) 第二节肿瘤的发生机制 (4) 第三节癌基因及其致癌的分子机制 (5) 第四节抑癌基因及其抑癌的分子机制 (9) 第五节肿瘤转移相关基因 (11) 第六节肿瘤的预防和治疗 (13) 第一节概述 一、肿瘤及肿瘤分子生物学的概念 肿瘤（tumor）是一类疾病的总称，它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。肿瘤可分为良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。 良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性，通常在瘤体外有完整的包膜，手术切除后患者预后良好。绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，不引起或很少引起宿主损伤。不过有极少数良性肿瘤因其靠近生命中枢或能合成大量生物活性物质也可能杀伤宿主。例如，脑膜上生长缓慢的良性肿瘤通过压迫使得生命中枢萎缩破坏，最终导致宿主死亡；胰岛细胞良性肿瘤可以分泌大量胰岛素而引起体内胰岛素过量，导致低血糖和死亡。 恶性肿瘤统称为癌症（cancer），它不同于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组织，疾病晚期癌细胞发生远端转移，破坏受侵袭的脏器，最终使机体衰亡，但如能在侵袭转移前切除癌瘤，一般预后明显改善。由于技术水平的限制，目前临床诊断的癌症患者多处于中晚期。加上不良生活方式如吸烟、过度饮酒、不合理饮食习惯，以及环境污染增加等因素，在刚过去的20世纪，世界各国许多常见癌症的发病率在总体上呈上升趋势，或维持在高水平，在我国的情况亦大致如此。目前除几种较少见的癌症如妇科的宫颈癌、绒癌等的死亡率有明显下降外，多数常见恶性肿瘤死亡率还处于令人忧心的高位态势下。有研究者预测，在21世纪癌症仍将是危害人类健康的主要疾病之一，故应引起预防、临床和基础研究者的高度关注。 恶性肿瘤几乎在所有类型的细胞中均可发生。根据组织学来源，癌症的起源可分为三种：癌（carcinoma）起源于上皮细胞，大部分成人癌症属此类；淋巴瘤起源于脾和淋巴结等的淋巴细胞；肉瘤（sarcoma）起源于间叶组织如结缔组织、骨和肌肉等。以上在各种实质性组织、脏器中发生的癌症属实体肿瘤（solid tumor）。白血病起源于骨髓造血细胞，恶性细胞存在于流动的血液中，属液体肿瘤（liquid tumor）。 肿瘤分子生物学，就是用分子生物学的理论和技术来研究肿瘤的一门科学，是医学和生物学的一门交叉学科 二、肿瘤的生物学特征 1、癌症是体细胞遗传病 就本质而论，癌症是一种遗传学疾病或体细胞遗传学疾病，可简称为遗传病。在癌细胞中发生的遗传学变异有：基因内的碱基替代、缺失、插入和基因扩增等，以及染色体的数量和结构的改变，如非整倍体、易位等；表遗传学改变有：DNA甲基化型式改变、组蛋白修饰和染色质改型等。这些改变引起了肿瘤抑制基因灭活和原癌基因的活化，它们所产生的恶性表型通过有丝分裂能在细胞世代间传递。上述过程均发生在体细胞，这是占全部癌症中绝大多数的、散发性癌症的发生模式。遗传性癌综合征不同于其他一些遗传病，它遗传的仅是癌易感性，还需要体细胞的多次击中才能产生恶性表型。 基因组内存在两类癌相关基因：一类基因直接调控细胞增殖与凋亡、运动与黏着，以及细胞基质的改型等，并参与细胞的信号转导，结果得以维持正常组织细胞的自稳性。当这些基因缺陷造成上述过程失衡，随着细胞各种恶性特征的积累，最终癌症发生。这些基因包括癌基因、肿瘤抑制基因中把关基因（gatekeeper gene）；另一类基因并不直接调控细胞的增殖和凋亡，而是影响第一类癌相关基因的突变速率的管护基因（caretaker gene），这包括各类DNA修复基因，还包括代谢酶多态性在内的一组修饰基因（modifier gene）。 2、癌细胞的恶性生物学特征
国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1
项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机 制 首席科学家：尚永丰北京大学 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部
二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。 五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作 用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、 博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上 发表论文25篇以上。
肿瘤分子生物学新选.
肿瘤（tumor）是一类疾病的总称，它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。肿瘤可分为良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性，通常在瘤体外有完整的包膜，手术切除后患者预后良好。绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，不引起或很少引起宿主损伤。 恶性肿瘤统称为癌症（cancer），它不同于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组织，疾病晚期癌细胞发生远端转移，破坏受侵袭的脏器，最终使机体衰亡，但如能在侵袭转移前切除癌瘤，一般预后明显改善。 2、癌细胞的恶性生物学特征 （1）失去了对中止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应，并可传出自主的细胞生长、增殖信号。 （2）逃避了细胞凋亡和衰老，是细胞永生。当正常细胞受到严重损伤和营养缺乏时，就发生凋亡并自动解体；而癌细胞并不一定会发生凋亡。体外培养的正常细胞，即使没有受到损伤，约分裂50后也会自动停止分裂，最终细胞死亡（细胞衰老）；而癌细胞能无限制地增殖，获得了永生化。这可能与调控细胞凋亡基因的缺陷和端粒酶恢复活性相关。 （3）失去细胞的区域性限制，具有了侵袭和转移能力。例如在体外培养的正常细胞中增殖至彼此接触时，就停止生长和分裂（结出抑制），故细胞呈单层生长，而癌细胞失去了接触抑制，继续分裂而呈多层重叠生长；同时癌细胞表面的识别能力和黏着性发生了改变，使癌细胞不能像不同的正常组织细胞那样保持彼此分开，而能侵入临近组织。 （4）自主的血管生成能力，这保证了肿瘤体积增大后和新形成转移肿瘤的血液供应，以维持癌细胞生长和增殖之所需。 上述这些癌细胞的恶性特性，使它们能在没有增殖信号的情况下，自主地无限制增殖，当达到一定的体积时就可能侵袭邻近组织，癌细胞还可能脱落进入血液和淋巴液，发生远端转移并扩增，最终导致宿主死亡。 3、癌的单克隆起源和异质性 除少数例外，癌是原始的、单个癌细胞增殖的后代，即癌为单克隆起源。这一观点已被普遍接受，部分是依据来自X染色体上基因表达的观察。妇女有两条X染色体，在卵裂的后期其中一条X染色体随机失活，如一位基因杂合子的妇女患癌，若是多克隆起源，癌细胞则可能有两种等位基因表达的产物；若是单克隆起源，则癌细胞仅有一种等位基因表达产物，而研究结果证实了癌为单克隆起源。 由于与DNA修复和细胞分裂等一系列相关基因的缺陷，使癌细胞基因组和染色体的稳定性下降，于是在肿瘤演进过程中，就可能不断产生新的癌细胞干系，它们彼此间免疫系统和治疗等因子作用下，如不能被全部杀灭，就可能选择了恶性程度更高的癌细胞干系，它们继续重复突变、扩增和选择的过程，给治疗带来困难。 二、癌基因 癌基因是正常细胞基因即原癌基因（proto-oncogene）的一种转化形式。它编码具有显性转化性质的调节蛋白，即改变了的单拷贝序列能转化整个细胞，而另一正常序列不能阻断这种转化能力。 1. 原癌基因的蛋白质产物 （1）生长因子growth factor 生长因子刺激静止期或G0期细胞进入细胞周期。这一有丝分裂应答需要两个生长因子互补群之间的协同作用。第一互补群是“感受性因子”（competence factors），如PDGF、
分子生物学笔记：癌症
癌症 在医学上，癌是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。相对应的，起源于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤。有少数恶性肿瘤不按上述原则命名，如肾母细胞瘤、恶性畸胎瘤等。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。 病因 恶性肿瘤的病因尚未完全了解。多年的流行病学研究及实验和临床观察，发现环境与行为对人类恶性肿瘤的发生有重要影响。据估计约80%以上的恶性肿瘤与环境因素有关。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起细胞非致死性的DNA损害，从而激活原癌基因或（和）灭活肿瘤的抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，使细胞发生转化。被转化的细胞可先呈多克隆性增生，经过一个漫长的多阶段演进过程，其中某个克隆相对无限制扩增，通过附加突变，选择性形成不同特点的亚克隆，从而获得浸润和转移能力，形成恶性肿瘤。因此，肿瘤从本质上来说是一种基因病。 1. 外界因素 （1）化学因素：如烷化剂、多环芳香烃类化合物、氨基偶氮类、亚硝胺类、真菌毒素和植物毒素等，可诱发肺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌、食管癌和胃癌等。 （2）物理因素：电离辐射，如X线可引起皮肤癌、白血病等，紫外线可引起皮肤癌，石棉纤维与肺癌有关，滑石粉与胃癌有关，烧伤深瘢痕和皮肤慢性溃疡均可能发生癌变等。 （3）生物因素：主要为病毒，其中1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。DNA病毒如EB病毒与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤有关，人类乳头状病毒感染与宫颈癌有关，乙型肝炎病毒与肝癌有关。RNA病毒如T细胞白血病/淋巴瘤病毒与T细胞白血病/淋巴瘤有关。此外，幽门螺杆菌感染与胃癌发生也有关系。 2. 内在因素 （1）遗传因素：真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿瘤，遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是增加了机体发生肿瘤的倾向性和对致癌因子的易感性，如结肠息肉病、乳腺癌、胃癌等。 （2）免疫因素：先天性或后天性免疫缺陷易发生恶性肿瘤，如丙种蛋白缺乏症患者易患白血病和淋巴造血系统肿瘤，肾移植后长期应用免疫抑制剂的患者，肿瘤发生率较高，但大多数恶性肿瘤发生于免疫机能“正常”的人群，主要原因在于肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体免疫系统，机制尚不完全清楚。 （3）内分泌因素：如雌激素和催乳素与乳腺癌有关，生长激素可以刺激癌的发展。 鉴别诊断 根据不同部位的肿瘤所应鉴别的疾病也不相同，如肺癌需要和肺结核、结节病、肺部良性肿瘤等疾病相鉴别。
恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制
项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部
二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。 五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作 用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、 博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上 发表论文25篇以上。
肿瘤发生的分子机制
肿瘤发生的分子机制
肿瘤 从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。 第一节肿瘤发生发展概述 一、肿瘤发生的多阶段性学说 化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。 二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性 克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起 源。 肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以 及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。 第二节肿瘤病因学 肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。 一、化学致癌因素 化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。 共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。 （一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic