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TACE联合替吉奥及阿帕替尼在晚期胃癌中的应用_韩宗宏

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TACE联合替吉奥及阿帕替尼在晚期胃癌中的应用_韩宗宏

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胃癌全球每年新增病例100万例,其中约一半在中国,而65%~70%的胃癌患者在就诊时已为中晚期。尽管目前已有各种治疗方法,但晚期胃癌的治疗效果仍然较差,Ⅳ期患者的5年生存率更是仅为10.8%。近来我们对26例晚期胃癌患者进行TACE

联合替吉奥及阿帕替尼治疗,取得良好效果,现汇报如下。

1 材料和方法1.1 一般资料

2015年1~12月我科收治的26例晚期胃癌患者,均为Ⅳ期(AJCC 第7版)胃癌,男22例,女4例,年龄49~77岁,平均(63.00±8.61)岁。所有病例均经胃镜病理确诊为腺癌,转移灶经CT 或MR 明确。其中贲门胃底癌13例、胃窦癌8例、胃体癌3例、

TACE联合替吉奥及阿帕替尼在晚期胃癌中的应用

韩宗宏 何忠明 陆一峰 陈文华 王草叶 盛 晔 黄渊全 王 祁

作者单位:常州市第一人民医院介入放射科,江苏 常州 213003通讯作者:王祁,E-mail :czwangqi666@http://www.wendangku.net/doc/2dc4f2d5cd22bcd126fff705cc17552707225ed9.html

【摘要】目的 探讨经动脉化疗栓塞术(TACE)联合替吉奥及阿帕替尼治疗晚期胃癌的近期疗效和安全性。方法 对我科2015年1~12月收治的26例晚期胃癌患者进行TACE 联合替吉奥及阿帕替尼治疗。TACE(吡柔比星20 mg/m 2+奥沙利铂100 mg/m 2+碘油),术后第3 d 开

始服用阿帕替尼(250 mg,1次/d),术后第8 d 口服替吉奥(40 mg/m 2

,2次/d,d8~d21),采用mRECIST 标准进行疗效评价。结果 随

访6~18个月,2个疗程后CR 4例,PR 12例,SD 7例,PD 3例,RR 88.46%,中位生存期15.28个月,无严重并发症发生。结论 TACE 联合替吉奥及阿帕替尼治疗晚期胃癌近期疗效肯定,不良反应发生率低,远期疗效待进一步研究。【关键词】化疗栓塞;替吉奥;阿帕替尼;晚期胃癌【中图分类号】R735.2 【文献标识码】A 【文章编号】1674-9316(2016)20-0087-03doi :10.3969/j.issn.1674-9316.2016.20.053TACE Combined With Oral Administration of Tegafur and Apatinib in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

HAN Zonghong HE Zhongming LU Yifeng CHEN Wenhua WANG Caoye SHENG Ye HUANG Yuanquan WANG Qi Department of Interventional Radiology,The First People's Hospital of Changzhou,Changzhou Jiangsu 213003,China 【Abstract】

Objective To investigate the efficacy and safety of the transcatheter arterial chemoembolization(TACE)combined with oral administration of tegafur and apatinib in treating advanced gastric cancer. Methods Twenty-six patients with advanced gastric cancer patients in our department were treated by TACE combined with oral administration of tegafur and apatinib from January to December 2015. TACE (pirarubicin 20 mg/m 2+oxaliplatin 100 mg/m 2+lipiodol),the third postoperative day taking apatinib (250 mg,once daily),postoperative eighth day of oral tegafur (40 mg/m 2,twice daily,d8~d21),using modified RECIST standards for efficacy evaluation. Results The follow-up period was six to eighteen months,of twenty-six patients complete remission(CR)was seen in four,partial remission(PR)in twelve,stable disease(SD)in seven and progressive disease(PD)in three after two courses. The remission rate(RR)was 88.46% with a median survival of 15.28 months and no serious complications occurred. Conclusion TACE combined with oral administration of tegafur and apatinib in treating advanced gastric is effective in the near future with low incidence of adverse reactions and is worthy of further promotion,but the long-term efficacy need further study.【Key words】 Chemoembolization,Tegafur,Apatinib,Advanced gastric cancer

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CHINA HEALTH STANDARD MANAGEMENT, Vol.7, No.20

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小弯侧广泛癌2例;远处转移肝脏18例,肝及门静脉癌栓5例,门静脉癌栓3例。所有患者ECOG 评分<2分,预计生存期大于3个月。

1.2 方法

患者完善术前检查及准备后行T ACE 治疗(吡柔比星20 mg/m 2

+奥沙利铂100 mg/m 2+碘油)。术中先行腹腔干、肠系膜上动脉以及左侧膈下动脉造影以明确胃、肝、门静脉肿瘤供血情况,常规行腹腔干灌注奥沙利铂50 mg ,利用其门静脉回流的特点作用于门静脉癌栓或肝内转移灶。使用微导管超选择插管至肿瘤血动脉(贲门胃体部:胃左动脉、左侧膈下动脉;胃体部:胃左动脉、脾动脉;胃窦部:胃右动脉、胃网膜右动脉以及脾动脉;小弯侧:胃左、右动脉;肝转移灶:肝动脉相应分支)灌注剩余的奥沙利铂,然后缓慢注入化疗栓塞剂(吡柔比星20 mg/m 2+碘油适量),胃部肿瘤病灶一般应用碘油2~3 ml 即可,防止剂量过大造成穿孔,必要时可于肝动脉分支内加用适量PVA 颗粒(350~560 μm )。术后应用抑酸、止吐、保肝、水化等对症治疗减轻治疗副反应。

TACE 术后第3天开始服用阿帕替尼(250 mg ,1次/d ,持续服药),术后第8天口服替吉奥(40 mg/m 2,2次/d ,d8~d21)。服药期间出现Ⅰ、Ⅱ级不良反应的可在对症处理的情况下坚持服药,Ⅲ、Ⅳ级不良反应者,阿帕替尼可暂停服药,替吉奥可减量或暂停服药,待不良反应缓解后可再次服药。

1.3 评价标准

参考mRECIST [1]标准,应用增强CT 或MR 测量靶目标直径进行疗效评价:瘤体没有增强为完全缓解(CR );瘤体强化直径减少30%以上为部分缓解(PR );瘤体强化直径增加20%以上

为进展(PD );瘤体强化直径介于PR 和PD 之间为稳定(SD )。

1.4 随访

TACE 联合替吉奥及阿帕替尼治疗2个疗程后1个月行增强CT/MR 扫描,前期每2个月评价一次,疗效稳定后视情况可3~6个月复查一次,随访期间发现复发或转移时追加TACE 及替吉奥口服化疗。

2 结果2.1 临床疗效

所有患者均接受2个周期以上的治疗,2个疗程后评估CR 4例,PR 12例,SD 7例,PD 3例,临床疾病控制率88.46%(23/26),其中3例CR 在之后的随访评估中仍为CR (图1)。4、6个月疾病控制率分别为84.62%和76.92%(表1)。随访6~18个月,平均(10.04±3.36)个月,中位生存期为15.28个月。

2.2 不良反应

TACE 治疗后的主要不良反应是栓塞术后综合征,经对症治疗后好转。阿帕替尼治疗的不良反应主要有手足综合征38.46%(10/26)、蛋白尿26.92%(7/26)、血压升高19.23%(5/26)、乏力11.54%(3/26)、腹泻7.69%(2/26),其中出现Ⅲ级腹泻和高血压各1例,短暂停药及对症处理后再次口服后能够耐受。替吉奥的不良反应主要有骨髓抑制23.08%(6/26)、腹泻19.23%(5/26)、口腔炎19.23%(5/26),其中腹泻及口腔炎各2例,出现Ⅲ级副反应,其中出现Ⅲ级腹泻及Ⅲ级口腔炎各2例,在减药或停药症状缓解后再次服药能够耐受。其他均为Ⅰ、Ⅱ级不良反应,对症处理后继续服药。

3 讨论

目前临床上对晚期胃癌的治疗仍以全身化疗为主,然而多数

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图1 贲门胃体胃窦部癌伴多发转移经联合治疗2个疗程后病变变化

注:1 a,1 b,1 c 治疗前CT 示自贲门胃体小弯侧至胃窦部胃部弥漫性增厚伴小网膜囊及腹膜后淋巴结转移、门静脉主干癌栓形成(箭头所指为病变)。1 d,1 e,1 f 联合治疗2个疗程后胃壁恢复正常,小网膜囊内、腹膜后淋巴结消失,门静脉主干内癌栓消失、呈海绵

样变性(箭头所指示病灶消失)

中国卫生标准管理CHSM 20

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晚期胃癌患者由于存在淋巴结、临近及远处脏器转移,再加上患者自身治疗耐受性相对较差,因此对其治疗的效果并不理想。

近年来随着介入治疗在胃癌中的应用,可以使其中的一部分患者受益,尤其是对于伴有肝脏转移的患者[2-3]。TACE 治疗胃癌时一方面利用药物首过效应通过局部高浓度化疗药物直接对肿瘤细胞进行杀伤,而且化疗药物可以引起血管内膜损伤继而导致内膜水肿、增厚、管腔狭窄及血栓形成;另一方面在肿瘤血管内注入碘油或明胶海绵颗粒可进一步阻断肿瘤血供,并且可驻留一部分化疗药物于肿瘤局部持续杀伤肿瘤细胞。然而TACE 上述优势在治疗胃癌中亦存在其局限性,如对淋巴结及多发的远处微小转移灶无法进行治疗,也是影响TACE 疗效的重要原因。任冬青等[3]通过联合替吉奥治疗进展期胃癌取得良好的效果,临床有效率为83.3%高于单纯介入治疗的53.3%。而且目前已有研究表明,TACE 术后残存的肿瘤细胞可分泌大量的血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor ,VEGF )从而刺激肿瘤新生血管的生长并可能在TACE 术后残癌组织血供重建中起重要的作用,是影响TACE 疗效的重要原因之一[4]。

正是由于TACE 治疗的局限性及会诱导残存肿瘤细胞分泌VEGF ,因此本研究选择了TACE 联合术后口服替吉奥进行全身化疗及阿帕替尼阻断VEGF 促进肿瘤血管生成以期达到治疗的最优化。替吉奥为一种复合制剂,在加入了吉美嘧啶和奥替拉西钾进行增效减毒后大大增强了替加氟代谢后的5-Fu 的抗肿瘤效应,同时减轻了毒副反应。目前5-Fu 联合奥沙利铂或顺铂已被NCCN 临床实践指南纳入胃癌的一线标准化疗方案。而阿帕替尼是口服小分子抗血管生成抑制剂新药,主要通过高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶的活性,阻断VEGF 与其受体结合后的信号转导通路,从而强效抑制肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用,已用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的治疗三线及三线以上治疗[5-8]

。研究表明在36%~40%的胃癌患者中VEGF 和VEGF 受体过度表达且与肿瘤的侵袭性相关,常是预后不良的信号[6,9],另外本组病例中多数患者为经过二三线化疗失败,故选用阿帕替尼。本组病例均经过至少2个周期的联合治疗,2个疗程后临床疾病控制率88.46%,随访观察4、6个月疾病控制率分别为84.62%和76.92%,临床疗效令人满意。目前阿帕替尼推荐用于晚期胃癌的单药剂量为850 mg ,1次/d ,然而前期临床试验发现不少患者因出现严重的毒副反应而不得不减量和停药[5-8]。鉴于胃癌患者多数经济状况欠佳,且本研究的治疗方案为联合治疗,在充分告知并取得同意的情况下本研究使用的剂量为250 mg ,1次/d 。临床反馈结果也表明,250 mg 较850 mg 患者在经济上更容易接受,从而使更多患者在可能的经济条件下接受靶向治疗。王博等[7]研究了60例经二线及二线以上治疗失败患者口服单药阿帕替尼850 mg ,1次/d ,近期疗效显示CR

46

43

119

78

46*

注:*6个月随访时死亡2例

0%(0/60),PR 占3.33%(2/60),SD 占38.33(23/60),PD 占58.33%(35/60),客观缓解率(CR +PR )为3.33%,疾病控制率(CR +PR +SD )为41.67%,且AFP 阳性较阴性的胃癌患者的疾病控制率更高为(63.64% vs . 32.65%)。本组病例阿帕替尼的不良反应有手足综合征38.46%(10/26)、蛋白尿26.92%(7/26)、血压升高19.23%(5/26)、乏力11.54%(3/26)、腹泻7.69%(2/26),与目前报道的不良反应均相对较低[5-8]。本组病例替吉奥不良反应有骨髓抑制23.08%(6/26)、腹泻19.23%(5/26)、口腔炎19.23%(5/26),与其他联合应用基本类似[10]。综上所述,TACE 联合替吉奥及阿帕替尼治疗可以在不增加毒副反应的情况下提高晚期胃癌的临床治疗效果,且患者多可耐受。

本组3例长期随访为CR 的患者皆为我科初诊病例,提示是否阿帕替尼可作为晚期胃癌一线靶向治疗药物尽早应用尚待研究。另外,本研究中阿帕替尼的剂量为250 mg ,较单药口服剂量低,增加其剂量是否能够提高临床疗效,以及与其所带来的治疗毒副反应间的关系尚不清楚。本研究表明,TACE 联合替吉奥及阿帕替尼治疗晚期胃癌近期临床疗效肯定,不良反应较低,患者易于接受,然而目前仍存在上述问题及远期疗效有待进一步研究。