来氟米特联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效观察

难治性肾病综合征主要是指激素治疗不敏感且易反复发作的肾病综合征, 约占肾病综合征的30%~50%, 不良反应较多, 复发率较高, 是临床肾病中较难治疗的病种［1］。来氟米特是一种具有抗增殖活性的免疫抑制剂, 多用于类风湿的治疗, 近年来, 随着临床经验的不断积累, 来氟米特已逐渐在难治性肾病综合征中得到应用, 为探讨来氟米特联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效, 本院对55例难治性肾病综合征患者采用该法进行治疗, 效果较好, 现报告如下。

1　资料与方法

1. 1　一般资料　选取本院2012年1月~2014年1月收治的110例难治性肾病综合征患者, 男61例, 女49例, 年龄22~49岁, 平均年龄(35.2±3.9)岁, 病程3~32个月, 平均病程(21.3±3.8)个月, 所有患者均符合肾病综合征的诊断标准［2］, 并具有难治性肾病综合征的特点：经强的松标准治疗后无效；或强的松治疗虽有效, 但停用后复发(半年内复发多于2次或1年内复发3次)；经糖皮质激素治疗减量后或停药后2周内复发或复发超过3次。排除其他继发性难治性肾病综合征的患者。将以上患者随机分为对照组和实验组, 每组55例。两组患者年龄、性别等一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1. 2　治疗方法　所有患者均给予抗凝、降血脂、抗感染等常规治疗, 对照组患者在常规治疗的基础上采用环磷酰胺联合小剂量激素治疗, 每天给予强的松0.5 mg/kg, 口服, 尿蛋白转阴后维持在10~15 mg/d, 毎2周静脉滴注环磷酰胺600 mg ；实验组患者在常规治疗的基础上采用来氟米特联合小剂量激素治疗, 每天给予强的松0.5 mg/kg, 口服, 尿蛋白转阴后维持在10~15 mg/d, 每天给予来氟米特50 mg, 分2~3次口服, 3 d 后改为20 mg, 最后每天10 mg 维持。所有患者均治疗6个月。1. 3　疗效评价标准　根据相关文献［3］, 将患者的临床疗效分为完全缓解、部分缓解和无效3类。治疗后患者的临床症状消失, 24 h 尿蛋白定量少于0.3 g, 每升血清蛋白多于35 g, 肾功能恢复正常为完全缓解；治疗后患者的临床症状明显改善, 24 h 尿蛋白定量下降程度多于一半, 肾功能基本恢复正

作者单位：443000　三峡大学人民医院, 湖北省宜昌市第一人民医院肾内科

来氟米特联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效观察

周志华　林其玲　刘莉莉

【摘要】　目的　探讨来氟米特联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效。方法　110例难治性肾病综合征患者随机分为对照组和实验组, 每组55例, 对照组采用环磷酰胺联合小剂量激素治疗, 实验组采用来氟米特联合小剂量激素治疗, 比较两组的临床疗效。结果　实验组患者总有效率87.27%明显高于对照组70.91%(P<0.05)；两组患者尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇水平治疗后较治疗前明显改善(P<0.05), 实验组改善程度均明显多于对照组(P<0.05)；实验组不良反应发生率10.91%明显低于对照组34.54%(P<0.05)。结论　来氟米特联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效较好, 不良反应较低, 值得推广应用。

【关键词】　难治性肾病综合征；来氟米特；小剂量激素；临床疗效DOI ：10.14163/https://www.wendangku.net/doc/2e3049367.html,ki.11-5547/r.2015.07.097常为部分缓解；治疗后患者的临床症状及各项指标无明显变化或有恶化趋势为无效。总有效率=完全缓解率+部分缓解率。

1. 4　统计学方法　所有数据均采用SPSS17.0统计学软件进行处理。计量资料以均数±标准差( x -±s )表示, 采用t 检验；

计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。2　结果

2. 1　两组患者临床疗效的比较　对照组患者完全缓解20例, 部分缓解19例, 无效16例, 总有效率为70.91%；实验组患者完全缓解31例, 部分缓解17例, 无效7例, 总有效率为87.27%, 两组患者总有效率比较, 差异具有统计学意义(P<0.05)。

2. 2　两组患者治疗前后各项指标的比较　对照组患者治疗前尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇水平分别为(

3.71±1.48)g/ 24 h、(25.31±5.68)g/L、(9.01±2.18)mmol/L, 治疗后分别为(0.93±0.32)g/ 24 h、(35.91±2.88)g/L、(

4.12±1.39)mmol/L ；实验组患者治疗前尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇水平分别为(3.84±1.51)g/ 24 h、(2

5.37±5.72)g/L、(8.96±2.22)mmol/L, 治疗后分别为(0.60±0.36)g/ 24 h、(40.01±2.84)g/L、(3.02± 1.45)mmol/L。治疗后较治疗前相比, 同组间各项指标均明显改善, 差异具有统计学意义(P<0.05), 治疗后实验组患者各项指标改善程度均明显优于对照组患者, 差异均具有统计学意义(P<0.05)。

2. 3　两组患者不良反应发生率的比较　对照组出现不良反应19例, 发生率为34.54%, 其中, 胃肠道反应6例, 肝功能异常7例, 脱发4例, 骨髓抑制2例, 实验组出现不良反应6例, 发生率为10.91%, 其中, 胃肠道反应2例, 肝功能异常3例, 脱发1例。两组不良反应发生率比较, 差异具有统计学意义(P<0.05)。3　讨论

难治性肾病综合征是肾脏领域中较为棘手的问题, 临床上多采用激素联合免疫抑制剂治疗, 虽具有一定的疗效, 但长期应用免疫抑制剂不良反应较多, 部分患者不耐受。来氟米特是一种新型的免疫抑制剂, 能有效抑制酪氨酸激酶的活性和DNA、RNA 的合成, 减轻炎性反应, 与环磷酰胺相比, 不良反应较少。本研究结果表明：实验组患者总有效率明显

高于对照组患者, 前者治疗后尿蛋白定量、血清白蛋白、胆

固醇水平改善程度均明显优于后者, 不良反应发生率较低, 与文献［4］报道一致。

综上所述, 来氟米特联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征的临床疗效较好, 不良反应较低, 值得推广应用。

参

考

文

献

［1］ 张涛, 贺利成, 叶良君. 来氟米特合并小剂量激素治疗难治性

肾病综合征疗效观察. 海南医学院学报, 2011, 17(7):929-930,

933.

［2］ 叶任高, 陈裕盛, 方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题

讨论纪要.中国中西医结合肾病杂志, 2003, 4(6):355-357.

［3］ 胡琼. 来氟米特合并小剂量激素治疗肾病综合征的疗效观察.

中国医药指南, 2014(20):68-69.

［4］ Perorigera, Mariettex, Kunfz J L, et al. Safety of inflixitob used in

combination with leflunomicde or azathioprine in daily clinical practice. J Rheumatol, 2006, 33(5):865-869.

［收稿日期：2014-11-14］

反复呼吸道感染(RRTI)是儿童期较常见的疾病, 约占

到儿童呼吸道感染的10%［1］, 发病机制除与儿童本身的生理

解剖特点、生活环境、营养状况、疾病影响等有关外, 还与

儿童的免疫功能关系密切。泛福舒治疗小儿反复呼吸道感染

30例, 疗效显著, 现报告如下。

1　资料与方法1. 1　一般资料　选择2011年11月~2013年2月在本院儿

科就诊的反复呼吸道感染患儿60例, 排除先天免疫缺陷性

疾病、呼吸道先天畸形、先心病等后, 随机分为治疗组及对

照组, 各30例。治疗组男17例, 女13例, 年龄1~5岁, 平

均年龄3.5岁, 对照组男16例, 女14例, 年龄1~6岁, 平均

年龄3.6岁。两组性别、年龄等一般资料比较, 差异无统计

学意义(P>0.05), 具有可比性。

1. 2　治疗方法　两组患儿均给予常规抗感染及退热、止咳

等对症治疗, 治疗组在此基础上加服细菌溶解产物胶囊(泛

福舒, 瑞士欧姆制药有限公司生产, 3.5 mg/粒), 1粒/d, 连服

10 d, 停20 d, 循环3次, 连续应用3个月为1个疗程。观察

作者单位：450000　河南省郑州市第三人民医院儿科通讯作者： 朱红文

泛福舒联合用药治疗60例儿童反复呼吸道感染的临床观察

朱红文　张慧娟　胡文淼

【摘要】　目的　观察细菌溶解产物胶囊(泛福舒)治疗治疗儿童反复呼吸道感染的临床疗效及安全性。方法　60例1~6岁反复呼吸道感染患儿, 随机分为治疗组及对照组各30例, 对照组给予常规抗感染及对症治疗, 治疗组在常规抗感染及对症治疗基础上加用泛福舒胶囊口服3个月, 所有患儿治疗前及治疗后6个月均测定血清免疫球蛋白, 观察呼吸道感染复发次数及临床症状持续时间和抗生素使用时间, 并记录泛福舒服药过程中出现的不良反应。结果　与对照组比较, 治疗组服药后血清IgG 明显提高, IgA 有所提高, 差异有统计学意义(P<0.05)；服药后治疗组呼吸道感染复发次数、咳嗽发热等症状持续时间、抗生素使用时间均少于对照组, 差异有统计学意义(P<0.05)；泛福舒的不良反应轻微, 包括一过性皮疹、腹痛及发热各1例。结论　泛福舒可增强儿童机体免疫力, 减轻呼吸道感染症状, 减少反复呼吸道感染发作, 并有较好的依从性和安全性。

【关键词】　细菌溶解产物胶囊；免疫球蛋白；反复呼吸道感染DOI ：10.14163/https://www.wendangku.net/doc/2e3049367.html,ki.11-5547/r.2015.07.098

两组反复呼吸道感染患儿治疗前及治疗后6个月均测定血清免疫球蛋白IgG、IgA 水平, 6个月时询问呼吸道感染复发次数及每次感染发热咳嗽等持续时间和抗生素使用时间, 并记录泛福舒服药过程中出现的副作用。1. 3　统计学方法　采用SPSS16.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差( x -±s )表示, 采用t 检验。P<0.05

表示差异具有统计学意义。2　结果2. 1　两组治疗后随访情况比较　治疗组间断口服泛福舒3个月, 停3个月, 随访开始治疗6个月时呼吸道感染复发次数及每次临床症状持续时间和抗生素使用时间较对照组均明显减少, 差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。2. 2　两组患儿治疗前后血清免疫球蛋白IgG、IgA 水平比较　治疗后治疗组IgG、IgA 明显升高, 差异有统计学意义(P<0.05), 而对照组IgG、IgA 无明显变化, 差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。表1　两组治疗后随诊情况比较( x -±s )

组别例数反复次数(次)持续时间(d)抗生素使用时间(d)

治疗组30 1.56±0.68 4.05±0.52 3.2±1.12对照组30

3.67±2.517.24±2.21 6.5±2.81t 2.32 2.65 2.73P

<0.05

<0.05

<0.05

从瘀论治难治性肾病综合征

从瘀论治难治性肾病综合征 发表时间：2012-12-12T13:35:39.387Z 来源：《中外健康文摘》2012年第34期供稿作者：李光超[导读] 中医学则认为瘀血与难治性肾病综合征发病有着密切的联系，从瘀论治本病也取得了良好的临床疗效。李光超（南京市六合区中医院江苏南京 211500）难治性肾病综合征（RNS）是指符合肾病综合征诊断，经正规使用激素治疗后病情不能缓解（激素抵抗），或半年中复发2次或一年中复发3次以上（频繁复发），或足量激素可使病情缓解，一旦激素减量则复发（激素依赖）者[1]；以水肿、蛋白尿、血尿等为主要表现，具有病程长、反复发作、迁延难愈的特点。该病本身存在血液高凝状态、脂质代谢紊乱及免疫力低下，激素使用耐药，且多数已加用免疫 抑制剂、细胞毒类药物，但疗效不佳，同时易引起骨髓抑制及肝肾功能损害等副作用，治疗颇为棘手，预后较差。近年来，随着对难治性肾病综合征的深入研究，证实静脉血栓为其“难治性”的主要原因之一。中医学则认为瘀血与难治性肾病综合征发病有着密切的联系，从瘀论治本病也取得了良好的临床疗效。 1 肾病综合征与血瘀证的关系 本病可归属于祖国医学之“水肿”范畴，水肿与瘀血有互为因果的关系。《诸病源候论》曰：“肿之生也，皆由风邪寒热毒气客于经络，使血涩不通，瘀结而肿也”。《金匮要略》水气篇曰：“血不利则为水”，认为水肿是由瘀血内停所致的。唐容川《血证篇》曰：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”阐明了水血同源，水血常交互为患。 瘀血是指体内有血液停滞，包括离经之血积存体内，或血运不畅，阻滞于经脉及脏腑内的血液。瘀血是疾病过程中形成的病理产物，又是某些疾病的致病因素。瘀血的形成，主要有两方面：一是因气虚、气滞、血寒、血热等原因，使血行不畅而凝滞。气为血帅，气虚或气滞，不能推动血液的正常运行；或寒邪客入血脉，使经脉蜷缩拘急，血液凝滞不畅，或热入营血，血热搏结等，均可形成瘀血。二是由于内外伤、气虚失摄或血热妄行等原因造成血离经脉，积存于体内而形成瘀血。水肿与瘀血互为因果，水肿日久，肾阳衰微，阳气虚损，鼓动无力，血行受阻，血为之瘀结；反之，瘀阻血脉，血不利则为水，诱发和加重水肿病情，形成水肿—瘀血—水肿的病理环节。 近年来，随着对血瘀证的深入研究，许多临床医家都十分重视瘀血和水肿的关系，并采用活血化瘀法治疗肾病水肿，收到了较好的效果。肾气虚弱或肾阴肾阳的不足，必然导致气血不畅，经络痹阻，血液凝滞，聚水而为肿。特别是长期使用激素类药物之后，使阴虚更甚或兼夹湿热，使水瘀互结加重，形成瘀血水肿而顽固不消。 2 肾病综合征血瘀证的病理基础 现代医学研究亦证实：肾小球疾病多伴有高凝血症及血粘度增高，从而引起血液流变学的异常而加重肾脏的病理损伤；高凝血症和血栓栓塞并发症，对于肾小球疾病发生和发展有着非常重要的影响，且在激素治疗的过程中，这些表现将尤为突出。肾病综合征严重低蛋白血症，肝脏代偿性加速合成白蛋白，同时加速合成其他蛋白，造成体内凝血、抗凝血及纤溶系统紊乱；过度利尿使血液浓缩；高脂血症；血管内皮功能障碍灯多种原因使患者存在高凝状态，易发生静脉血栓，影响肾脏的血液循环，虽然激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低，但到达肾脏组织的药物浓度有限，直接影响肾病综合征的治疗效果。患者血液存在着“浓、粘、凝、聚”的特点，血液高凝状态程度常与本病的严重性和活动性相平行[2]。 而活血化瘀中药能扩张肾脏血管，改善肾血流量，保护肾脏，抗炎抗菌，调节机体免疫功能，抗凝，抗血栓，改善微循环，清除免疫复合物，抑制增殖性病变，抗排斥反应等作用。对瘀水交阻之患者，采用活血祛瘀行水之法治疗正是阻断了瘀血和水肿交互为患的病理环节，使得周身之气通而不滞，血活而不瘀，则水肿易除。 3 活血法在难治性肾病综合征中临床应用 随着肾病综合征的深入研究，现代医家在应用活血法治疗本病方面作了积极的探索，也取得了较好的成绩。难治性肾病综合征具有病程较长、反复发作、缠绵难愈的特点。病性当属本虚标实，虚证以气虚、阴虚、阳虚、脾肾两虚多见；实证除瘀血外，还可有湿热、热毒、痰浊等。瘀血既可是本病的病理产物，也可是致病因素，其贯穿于本病发病的始终。故在治疗本病时，常常于活血药中配与益气、滋阴、温阳、健脾益肾、清利湿热、清热解毒、化痰泄浊等药。梁如庆[3]等应用益肾健脾活血法（黄芪、益母草、山药、玉米须、葫芦瓢、三七、白术、茯苓、海马、巴戟天、砂仁）治疗难治性肾病综合征脾肾两虚证，疗效显著，且复发率低，无毒副作用。黄健[4]等应用滋阴降火益气活血法（黄芪、党参、白术、山药、女贞子、旱莲草、桃仁、红花、丹参、知母、黄柏、茯苓、泽泻、益母草）治疗难治性肾病综合征30例，总有效率为86.7%。孟兆君[5]等在标准疗程的激素或细胞毒性药物治疗基础上加用补肾活血利水方（生地黄、淮山药、山萸肉、淫羊藿、当归、川芎、丹参、益母草、茯苓、泽泻、车前子等）治疗难治性肾病综合征，总有效率为91.11%，明显高于对照组66.67%。朱辟疆[6]等在激素或环磷酰胺基础上加服清利解毒活血汤（知母、黄柏、生地黄、牡丹皮、栀子、鳖甲、猪苓、茯苓、蛇舌草、半枝莲、连翘、蒲公英、益母草、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、泽泻、阿胶、黄芪、甘草等）治疗难治性肾病综合征73例，总有效率89.0%，疗效显著高于对照组。张德武[7]应用温阳活血行水法（方药：熟附片、白术、茯苓、生地黄、当归、桃仁、红花、川芎、车前子、益母草、白芍、蛇舌草等）为主治疗难治性肾病综合征45例，治愈14例，好转26例，总有效率88.89%。周莹[8]采用益气活血、化痰渗湿之法，自拟方（党参、黄芪、白术、茯苓、半夏、南星、蝉衣、丹参、益母草、蛇舌草）治疗难治性肾病综合征44例，总有效率为85.7%。王晓星等以清热利湿活血方案（蛇舌草、半枝莲、石韦、黄芪、丹参、桃仁、鬼箭羽等）联合西药治疗难治性肾病综合征30例，总有效率为93.3%，明显高于单纯西医治疗组。 4 结语 有临床研究分析难治性肾病综合征常见的原因有：1.病理类型难治、2.存在各种并发症，如感染、静脉血栓、急性肾功能衰竭、继发性甲状腺功能减退、3.激素吸收障碍、4.激素治疗不规范等；其中静脉血栓占12.73%。临床上的相当一部分对激素不敏感的患者经过积极的抗凝、降脂治疗后转为激素敏感型[1]。但长期使用抗凝药有组织器官出血，过敏反应，皮疹，恶心呕吐，白细胞减少等副作用。西医之高凝状态及血栓栓塞属于中医学之“瘀血”范畴，针对本病而言，血栓为其难治性的原因之一，故从中医学辨证论治的基础上，加于活血化瘀药于对抗血液高凝状态有着较为客观的疗效；临床常用的活血化瘀药有：丹参、当归、川芎、广郁金、红花、桃仁、益母草、泽兰、怀牛膝、鬼箭羽、鸡血藤、三七、三棱、莪术、水蛭、土鳖虫等；另外，中药尚能拮抗激素、免疫抑制剂或细胞毒类药物的副作用，充分体现出中医药在治疗本病上的优势。参考文献

(2014年版)中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识

中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识 （2014年版） 中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家组 一、前言 肾病综合征（nephroticsyndrome，NS)是临床常见的一组肾脏疾病综合征，以大量蛋白尿（>3.5g/d)、低白蛋白血症（人血白蛋白<30g/L)以及不同程度的水肿、高脂血症为主要特征。 正确使用免疫抑制治疗是提高疗效减少不良反应的关键环节。2012年KDIG0肾小球肾炎临床实践指南（以下简称KDIG0指南）发表后，对肾小球疾病的治疗起到了重要指导作用但KDIG0指南所采用的资料截止到2011年11月.且纳人来向中国的临床研究证据较少。 因此，有必要借鉴国际指南，结合中国肾科医生临床研究成果和治疗经验.制定符合中国实际情况的成人常见原发和继发肾病综合征的免疫抑制治疗专家共识，供中国肾科医生临床实践参考.并为将来进一步改进临床指南提供基础。 二、证据来源 本识以检索关键词nephrotic syndrome，diagnosis，therapy or treatment guideline.、systemic review、meta-analysis、randomized clinical trials(RCT)检索截全2013年10月收录在Embase、Medline、PubMed、循证医学数据库（包括CDSR、DARE、CCTR及ACP Journal Club)、OVID平台数据库、Springer-Link、Elsevier Science Direct电子期刊、中国生物医学文献数据库（CBM)、中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据资源系统和中文科技期刊全文数据库(VIP)的相关文献，作为本共识支持证据来源。 三、成人肾病综合征相关诊断要点 (一）诊断标准 1.大量蛋白尿（尿蛋白> 3.5g/d) 2.低白蛋白血症（人血白蛋白<30 g/L)

肾病综合征分级诊疗规范指南规范

肾病综合征分级诊疗流程 肾病综合征(nephroticsyndrome)是以大量蛋白尿(＞35g/d)、低白蛋白血症(血浆白蛋白＜30g/L)、水肿和(或)高脂血症为基本特征的一组临床综合征。肾病综合征根据病因分为原发性肾病综合征和继发性肾病综合征两大类(此部分特指原发性肾病综合征)。原发性肾病综合征又分为普通型及难治型，难治型肾病综合征是频繁复发型、激素依赖型和激素抵抗型肾病综合征的总称。频繁复发型肾病综合征是指经治疗缓解后半年内复发2次或2次以上，或一年内复发3次或3次以上者。 诊断 1.肾病综合征（NS）诊断标准是 （1）尿蛋白大于3.5g/d； （2）血浆白蛋白低于30g/L； （3）水肿； （4）高脂血症。其中①②两项为诊断所必需。 2.NS诊断应包括三个方面 （1）确诊NS。 （2）确认病因：首先排除继发性和遗传性疾病，才能确诊为原发性NS；最好进行肾活检，做出病理诊断。 （3）判断有无并发症。 肾病综合征鉴别诊断 1.过敏性紫癜肾炎

好发于青少年，有典型皮肤紫癜，常于四肢远端对称分布，多于出皮疹后1～4周出现血尿和（或）蛋白尿。 2.系统性红斑狼疮性肾炎 好发于中年女性及青少年，免疫学检查可见多种自身抗体，以及多系统的损伤，可明确诊断。 3.乙型肝炎病毒相关性肾炎 多见于儿童及青少年，临床主要表现为蛋白尿或NS，常见病理类型为膜性肾病。诊断依据：①血清HBV抗原阳性；②患肾小球肾炎，并且排除继发性肾小球肾炎；③肾活检切片找到HBV抗原。 4.糖尿病肾病 好发于中老年，常见于病程10年以上的糖尿病患者。早期可发现尿微量白蛋白排出增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿、NS。糖尿病病史及特征性眼底改变有助于鉴别诊断。 5.肾淀粉样变性病 好发于中老年，肾淀粉样变性是全身多器官受累的一部分。原发性淀粉样变性主要累及心、肾、消化道（包括舌）、皮肤和神经；继发性淀粉样变性常继发于慢性化脓性感染、结核、恶性肿瘤等疾病，主要累及肾脏、肝和脾等器官。肾受累时体积增大，常呈NS。肾淀粉样变性常需肾活检确诊。 6.骨髓瘤性肾病 好发于中老年，男性多见，患者可有多发性骨髓瘤的特征性临床表现，如骨痛、血清单株球蛋白增高、蛋白电泳M带及尿本周蛋白阳性，

儿童难治性肾病综合征治疗进展

儿童难治性肾病综合征治疗进展 发表时间：2011-09-09T09:06:50.323Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第7期供稿作者：吕斌 [导读] 儿童RNS的治疗目前仍是临床上较为棘手的问题，基于病因、发病机制、病理类型不同而直接影响疗效及预后。 吕斌【中图分类号】R52.5【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2011)07-0287-02 难治性肾病综合征（RNS）包括频繁复发（FR）、激素依赖（SD）、激素耐药者（SRNS），是小儿肾病综合征的主要临床问题。患儿需要反复大量使用激素或长期使用激素，产生严重不良反应，部分患儿甚至发展成为慢性肾功能不全。其病理类型多数为系膜增殖性肾炎（MsPGN）局灶节段性硬化性肾炎（FSGS）也占一定比例[1]，不同病理类型对激素的敏感性不一样，治疗时需要选择适当的方案、适时调整方案，特别是根据病理类型的不同采取更为积极的治疗方案，避免患儿发展至终末期肾功能衰竭。先将近年来国内有关RNS的治疗进展综述如下。 1RNS的病理类型 最常见的病理类型为系膜增殖性肾小球肾炎，占39.3%；局灶节段性肾小球硬化，占29.3%；轻微病变和微小病变，占14.3%，其余病理类型少见。 2RNS的诊断标准 中华医学会儿科肾脏病学组2000年10月珠海会议制定的难治性肾病的诊断标准[2]。①泼尼松足量治疗≤8周，尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次或者1年内复发≥3次。②泼尼松足量治疗8周尿蛋白仍阳性者。③对激素敏感，见谅或停药1个月内复发，复发2次以上者。 3RNS的治疗 3.1肾上腺皮质激素治疗①首选糖皮质激素（泼尼松）：治疗原发性肾病综合征（INS）的短疗程糖皮质激素（GC）治疗因为复发率高，已基本被中长程疗程GC治疗所代替，初始方案不完全相同，GC的治疗原则“始量足，减量慢，维持时间要长”已被认可。剂量：诱导阶段以以足量泼尼松1.5～2mg/（kg.d），分次口服或晨间顿服，最大剂量不超过60mg，尿蛋白转阴后巩固2周，一般足量不少于4周，最长8周；维持阶段：首先以2d的量的2/3量，隔日晨间顿服，如尿蛋白继续转阴，以后每2～4周减量2.5～5mg，至0.5mg/kg时治疗3月，以后每2周减量2.5～5mg直至停药。使用激素治疗后，根据患儿对激素的反应，8周后判断激素疗效。根据激素反应判断是否为RNS。②甲泼尼松（MP）冲击治疗：目前使用较多的方案是：MP15～30mg/kg.次，加入葡萄糖溶液100～200ml，于1～2h内静脉注射，1次/d，连用3次为一个疗程，间隔1、2周在使用第2个疗程，最大量500mg/d，个别患儿可达到1000mg/d，酌情应用2～3疗程。用激素治疗2～3疗程仍不能缓解者考虑使用免疫抑制剂。此时应进行肾穿刺活检明确病理类型，根据不同病理类型进行治疗和评估预后。冲击治疗期间注意观察高血糖、高血压、水钠潴留、消化道出血及心律不齐等不良反应。MP冲击治疗于20年前开始应用于小儿肾病综合症的治疗[34]，疗效肯定，目前在肾脏疾病中广泛使用，但是有对MP冲击治疗难治性肾病病例进行了回顾性分析，认为其疗效与口服泼尼松相比较未见优势，且治疗期间不良反应发生率较高[5]。有报道MP冲击治疗期间不良反应发生率达46.2%，其中感染是其中最为严重的一种，部分患儿因此中断治疗[6]。 3.2免疫抑制剂治疗: 3.2.1环磷酰胺（CTX）:是目前用于治疗RNS研究最多，应用最广泛的细胞毒类药物，主要作用于细胞周期的S期，对其他各期也有影响。药理作用与减少B细胞分泌抗体有关，干扰DNA合成，还可抑制T细胞介导的非特异性炎症。是目前治疗RNS的二线药物。常用的方案是：口服剂量为1.0mg～2.0mg/(kg.d),疗程8～12周，中剂量<200mg/kg。冲击剂量8～12mg/(kg.d),连用2d，每2周重复1个疗程，中剂量<150～200mg/kg,或CTX750mg/(m2.d),累积量200mg/kg。冲击治疗当日注意水化，加快CTX排泄，减少不良反应的发生。静脉冲击疗法较口服法疗效好，且不良反应少，临床多采用静脉冲击疗法。Al Salloum等采用CTX冲击治疗10例病理类型为MsPGN的SRNS患儿，9例有效[7]。而Alshaya等对5例SRNS采用CTX冲击治疗，无1例缓解[8]。Bajpai等对24例SRNS采用类似治疗，仅7例完全缓解或部分缓解，其中5例又出现反复[9]。CTX冲击治疗对于部分微小病变和系膜增生性肾小球肾炎，甚至局灶性节段性肾小球硬化有一定的疗效，对于此类病人经过激素治疗疗效欠佳，特别是MP冲击治疗效果欠佳，继续使用糖皮质激素治疗可能出现严重不良反应时，可以考虑CTX冲击治疗。CTX不良反应有胃肠道反应，骨髓抑制，肝功能损害，出血性膀胱炎，脱发，性腺损害等，对于儿童尤其是男童性腺的损害是肯定的，使用前向患儿家长讲清楚药物的副作用，治疗过程中注意严密观察。 3.2.2环孢素A(CSA)治疗 CSA是目前应用较为广泛的三线药物，1986年首见CSA治疗小儿原发性肾病综合征报道。主要适用于病理类型为MCD、MsPGN和FSGS的病例。主要是通过选择性抑制辅助性T淋巴细胞，阻止其释放细胞因子，使病变肾小球基底膜的电荷屏障得以恢复，从而减少尿蛋白的排出[10]。治疗方法为开始4-6mg/(kg.d),分2次口服，以达到100-150μg/L的血药浓度，治疗2个月如果完全缓解，则减量到50-100100-150μg/L，维持2个月，如果继续缓解，再继续减量维持血药浓度在30μg/L。禁忌症包括高血压、肾功能损害、中或重度肾小管萎缩，间质纤维化，因此，使用CSA之前必须进行肾穿刺以确定肾间质、肾小管的健全情况。治疗期间血肌酐升高30%以上，或血/尿肌酐比值>0.2者，应该警惕CSA肾毒性，停用CSA。Iyengar等采用CSA治疗12例RSN患儿发现仅有5/12例治疗有反应，而且主要为那些对激素治疗有一定反应者。所以CSA似乎更适合激素治疗有反应的RNS。另外，CSA减撤药过程中易引起复发，El-Husseini等报道[11],在29例治疗缓解后停用CSA的患者中22例复发，其中6例再次使用CSA治疗无效。也有报道，复发者再次使用CSA，多数仍然有效，但部分需增加CSA剂量，呈现CSA依赖现象。近年来有学者提出，每日较小剂量单次服用CSA治疗，能达到同样的治疗效果，同时可以减少不良反应，增加患儿的依从性。Chishti等[12]单剂应用，不良反应轻微。Tanaka等[13]对8例应用CSA的患儿进行重复活检，评价长期每日单次CSA治疗的安全性，CSA的用量为2mg/(kg.d)，空腹1次顿服，平均治疗20个月，未发现肾功能改变及CSA相关性肾病的病理改变。 3.2.3霉酚酸酯（MMF）治疗又称为骁悉，为选择性细胞毒性药物，在体内迅速水解为具有免疫抑制活性的霉酚酸（MPA），MPA可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断T和B淋巴细胞鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使细胞周期停止在G1期，从而抑制T、B细胞增殖及减少抗体产生；MMF还可以抑制细胞表面黏附因子的合成，阻止炎性细胞的聚集。Briggs等[13]首次采用MMF单独或联合小剂量激素治疗8例SRNS患儿取得了明显疗效，尿蛋白显著下降，且无明显不良反应。国内亦随后开展了相关研究，易著文等[14]采用MMF联合激素治疗37例频复发NS,病理类型为MCD和MsPGN的患儿均取得很好的疗效。付元凤等[15]在激素减量同时加用MMF治疗15例SRNS患儿，近期有效