变更控制管理规程doc资料

目的：

为确保持续改进能得到及时有效的执行，高度保证变更不会引发不期望的后果。

范围：

适用于所有与质量有关的变更。

责任者：

相关部门负责人，以及与变更有关的人员。

内容：

1 定义

1.1 变更：指即将准备上市或已批准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。包括原辅料、供应商、规格、检验方法、质量标准、设备设施、处方、工艺、操作规程、包装材料、标签、计算机软件、文件、清洗剂、生产场地、产品批量等的变更。

1.2 变更控制：对变更进行评估、审核、批准和跟踪确认的管理活动。

2 变更的类型：根据变更对生产工艺和产品质量的影响程度，可分为重大变更、一般变更和微小变更。

2.1 重大变更对产品的质量有较大影响的变更，需通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响，同时企业必须按照法规要求报药监部门批准后方可进行。一般包括下列内容：

2.1.1 主要工艺路线及原料、辅料成份(原辅料配比)的改变；

2.1.2 使用的起始物料和关键原料的改变（包括关键供应商的变更）；

2.1.3 生产设施和设备的改型；

2.1.4 产品内包材的变更；

2.1.5 关键工艺条件和参数的改变；

2.1.6 关键原辅料、包装材料、中间产品、待包装品及成品以及过程产品的分析方法作重大的增补、删除或修改；

2.1.7 产品质量标准的变更；

2.1.8 产品有效期的变更；

2.1.9 厂房或生产地址的变更（生产工艺不发生变化）；

2.1.10 其他对中间产品、待包装品及成品质量有较大影响的变更。

2.2 一般变更：指对中间产品或成品的质量、性能、生产技术水平没有影响或影响微小的变更。必要时，应根据风险评估的结果对变更进行相关的同步验证。一般变更主要包括但不限于下述内容：

2.2.1 关键工序进行的同类型或相似的设备的变更；

2.2.2 非关键工艺条件和参数的变更，如原辅料、溶媒的调整以及加料顺序的改变等；

2.2.3 工艺控制参数变更至更严格的范围或采用新的准确度更高的中间产品及待包装品的检验方法；

2.2.4 标签等外包装材料的变更；

2.2.5 印刷类包装材料样式的变更

2.2.6 生产辅助设备（动力供应、计量器械）的变更；

2.2.7 生产及质量管理用的计算机软件的变更；

2.2.8 产品的仓储条件及运送方法等的变更；

2.2.9 关键原辅料供应商的改变；

2.2.10 原辅料、中间成品、待包装品及成品以及过程分析的分析装置的变更；

2.2.11 物料质量标准中新增加检验参数以及所增加检验项目的检验方法的变更或替代；

2.2.12 关键人员的变更，如企业负责人、质量受权人、质量受权人、生产负责人等。

2.2.13 同一生产线增加品种，经风险评估对原产品质量无影响。

2.2.14 非最终产品的有效期(复检期)或贮存条件进行变更。

2.2.15 产品批量20%以内的变更。

2.2.16 其他对产品的质量、性能、生产技术水平产生一般影响的变更。

2.3 微小变更：对产品质量没有影响的变更。企业可以自行控制。

2.3.1 关键监控点的变更。

2.3.2 文件的变更

2.3.3 由于药品各药典或国家标准升级改版而进行的更改；

2.3.4 中间产品检验标准或方法的的变更

2.3.5 实验室样品常规处理方法的互换，

2.3.6 公司机构和非关键人员的变化。

2.3.7 生产地点的名称和地址名称的变更。

2.3.8 非关键物料、实验用器具供应商的改变

2.3.9 产品或最终产品生产过程中使用的起始物料、中间产品、试剂的检验程序的次要变更。

2.3.10 最终产品及最终产品生产中使用的起始物料、中间产品、试剂的质量标准限度的加强；

2.3.11 最终产品或在最终产品合成中使用的任何物料的产品或商标名的变更；

2.3.12 原材料、中间产品、成品以及过程的分析方法轻微调整。

2.4 其他未包括在以上范围内的变更，根据评审结果确定，由质量管理部负责人批准变更类型并实施相应的管理。

3 建立变更控制管理小组，小组组长有质量受权人担任，成员由各部门负责人及相关人员组成，并明确各成员的职责。

3.1 质量受权人负责变更的批准；

3.2 QA负责变更的管理和初审，质量标准变更的申请及实施和管理；

3.3 生产管理部负责生产变更的申请及实施和管理；

3.4 QC负责分析方法变更的申请及实施和管理；

3.5 公用工程部负责设备与设施的变更管理与申请；

3.6 采购部负责物料变更管理与申请；

3.7 质量管理部负责向药监局传递相关信息；

3.8 营销中心部负责向其他客户提供变更的有关信息。

4 变更申请表编号由质量管理部按照申请的先后顺序对变更进行编号，编号方式为：BG-年份-流水号，其中年份用四位数表示，流水号从001开始，例如：表示2011年发生的第一个变更为BG-2011-001。

5 所有变更均应按变更流程进行，作有计划的变更，禁止对已验证的系统设备、工艺和主要原料进行未批准的自行变更。

6 变更管理程序

6.1 变更的申请：变更人填写“变更申请表”提出书面的变更申请，注明变更的理由、相关的数据支持，详细的变更方案和依据。申请人可以是使用者或操作者，也可以是部门负责人。

6.2 “变更申请表”的审评

6.2.1 “变更申请表”提请QA主管初审，并编制“变更申请”流水号，审核变更类型。

6.2.2 QA主管把“变更申请表”移交质量管理部经理进行审核，对变更的内容和依据进行确认；确认后交予质量受权人。

6.2.3 质量受权人召集变更控制控制管理小组进行讨论：

6.2.3.1 讨论时先由申请人陈述变更有关内容，并回答变更控制小组提出的问题。

6.2.3.2 讨论内容：评估变更的影响，是否需要变更文件，是否需要验证、校准或测试，是否需要审计供应商，是否影响环境或安全，实施的方法和时间是否合适，是

否需要通知客户，属于哪一类型的变更，是否需要通知药监部门等。

6.4 制定实施计划、并明确实施职责，由质量受权人审核批准试行变更。

6.3 如果需要对变更进行验证和对比性试验，应进行验证和对比性试验，记录保存，QA重点监督、跟踪全过程。

6.3.1 对比试验：对于批准的关键变更计划，具备试验条件的，首先提交申请，经批准后进行变更前后的对比试验，至少进行三批试验，写出试验总结，至少包括变更前后的操作方法，收率、质量对比分析，必要时提供产品稳定性试验数据(如加速稳定性试验)，作为变更前的数据支持。

6.3.2 验证：对于批准验证的关键变更计划，由变更实施部门组织编写验证方案，经质量受权人批准后实施验证。对验证的3批产品和变更前的产品质量进行比较，判断其质量符合性指标是否具有等同性或提高性。

6.4 由实施单位填写“变更实施报告”，报告编号与变更申请编号一致；记述对比试验或验证实施结果，根据三批产品质量对照结果、稳定性试验的结果，记述该变更对产品质量的影响。

6.5 “变更实施报告”提交实施部门负责人和QA主管，对内容进行初步评价。

6.6 质量受权人对报告内容进行充分的评价、讨论，判断对产品质量影响情况。

6.6.1 产品质量下降时，取消变更，恢复变更前状态。

6.6.2 产品质量等同或提高时，根据变更的类型确定是否向药监部门申请、备案。

6.7 重大变更：

6.7.1 质量受权人预先批准变更；

6.7.2 质量管理部负责向药监部门提出申请，并备案。如需要，营销中心通知相应客户。

6.7.3 药监部门批准或许可后，质量受权人正式批准变更。

6.7.4 编制和修改相关文件，并进行人员培训。

6.7.5 正式实施变更。

6.8 一般变更

6.8.1 质量受权人批准变更。

6.8.2 向药监部门备案。如需要，营销中心通知相应客户。

6.8.3 编制和修改相关文件，进行人员培训。

6.8.4 正式实施变更。

6.9 微小变更

6.9.1 质量受权人批准变更。

6.9.2 编制和修改有关文件，进行人员培训。

6.9.3 正式实施变更。

7 批准试行的申请表应在相关部门进行传阅，并由质量管理部填写变更登记台帐。

8 填写变更报告，记述对比试验或验证实施结果，相关资料作为附件留存。

11 如需要，由营销中心提前通知到相关客户。

12 对于旧设备淘汰和更新为同类型同材质设备的变更，可依据风险分析评估，同步申请报告。

13 应针对变更编制和修改有关文件，对相关人员进行培训。

14 所有变更必须在质量年度审核中体现。

15 所有与变更相关的文件交质量管理部保存。

16 变更控制流程图，见附图4-5。

17 附件变更申请表（F-QA-406-01-00）；

变更实施表（F-QA-406-02-00）

变更控制台账（F-QA-406-03-00）