9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。

9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。

TLR4 recognizes lipopolysaccharide (LPS) together with myeloid differentiation factor 2 (MD2) on the cell surface. LPS is a component derived from the outer membrane of Gram-negative bacteria and is known to be a cause of septic shock.

The crystal structure of a complex comprising TLR4, MD2, and LPS revealed that two complexes of TLR4-MD2-LPS interact symmetrically to form a TLR4 homodimer (Park et al., 2009).

TLR4 is also involved in the recognition of viruses by binding to viral envelope proteins. In addition, TLR4 modulates the patho-genesis of H5N1 avian in?uenza virus infection by recognizing a DAMP rather than the virus itself (Imai et al., 2008). Acutelung injury caused by avian in?uenza virus infection produces endogenous oxidized phospholipids, which stimulate TLR4.

Mice lacking TLR4 were found to be resistant to avian ?u-induced lethality.

1TL R4的结构分布及信号通路

TLR4是人类发现的第一个TLR 相关蛋白,几乎分布于所有的细胞系,主要表达在参与宿主

防御功能的细胞上,如单核巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞、淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞,以骨髓单核细胞的表达尤其多[ 5 ],近年来发现,肾小管上皮细胞、心脏、呼吸道上皮细胞和肠上皮细胞也均表达TLR4[ 6 ] 。TLR4的结构分为3个区域:胞外域、跨膜域、胞

内域。胞外域为一段重复的亮氨酸序列(LRR ) ,可与CD 14 结合,介导病原相关分子模式的识别。胞内域是一段高度保守的序列,该序列与白细胞介素1( interleukin21, IL 21)受体胞内区具有同源性,所以又称为TIR 区域( Toll/ IL 21 recep tor) ,当TLR4 与相应配体结合后,信号转导到TIR 区域,然后进一步激活核因子κ B ( nuclear factor2κB , NF2κ B )和丝裂原活化蛋白激酶信号通路,从而促进各种炎性细胞因子基因表达的激活[ 7 ] 。LPS激活TLR4 /NF2κB 信号通路主要有两条途径:一条是髓样分化因子88 (myeloid differentiationfactor 88,MyD88)依赖的信号通路;另一条MyD88 非依赖的信号通路。在细胞外, LPS 与TLR4 结合,TLR4 聚合使得信号转导到胞内。TLR4 的胞内TIR区域与MyD88 的羧基端结合,同时MyD88 的氨基端再与IL 21 受体相关激酶( IL 21 recep tor2associatedkinase, IRAK)氨基端结合,激活IRAK。激活的IRAK再激活肿瘤坏死因子受体相关因子 6 ( TNF2recep torassociation factor 6, TRAF26) , TRAF26 激活NF2κB 抑制物的激酶( inhibitor of NF2κB kinases, IKKs) 复合物。NF2κB 抑制物( inhibitor of NF2κB )在IKKs复合物的作用下磷酸化并降解, IKKs的降解使NF2κ B 激活,转入细胞核中诱导特定基因的表达,激活细胞因子IL21、IL 26、IL 28、IL 212 等。另外,存在MyD88 非依赖的信号通路, LPS 可以刺激MyD88 缺陷的巨噬细胞表达干扰素诱导蛋白10,表达干扰素诱导基因需要依赖TLR4,但不依赖MyD88,而是通过干扰素调节因子3和NF2κ B 发生的。TLR4的信号分子除了能激活NF2κB 通路,也能激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路,在TRAF6激活IKKs的过程中,转化生长因子激活激酶( TGF2activatedkinase 1, TAK1 ) 被活化, 激活MKK6 (MAP kinase kinase 6) ,MKK6进一步激活丝裂原活化蛋白激酶家族,最终诱导转录激活因子蛋白 1 ( activator p rotein21,AP21)活化,调节细胞增殖、转化和死亡。

2TL R4和配体识别

TLR4通过识别病原相关分子模式的特有抗原成分而进行信号识别和传导,革兰阴性细菌的细胞壁成分内毒素/LPS是TLR4的最重要的配体[ 8 ] 。大肠杆菌及一些非肠杆菌属的细菌,例如鲍曼不动杆菌、脑膜炎奈瑟菌以及脆弱类杆菌等等,都可以通过细胞壁上的LPS对单核细胞上TLR4 信号通路产生作用[ 9 ] 。在大量的LPS刺激作用下,会出现细胞因

子激活程度的下降, 类似于内毒素“耐受”[ 10 ] 的情况,但这种情况并不是由于相关细胞上TLR4受体和配体的结合减少或是TLR4 减少所引起,而可能与TLR4 下游的细胞因子激活障碍有关。Haeberle等[ 11 ] 发现,呼吸道合胞病毒感染对炎症性转录因子NF2κ B 的早期活化依赖于TLR4,从而推测出呼吸道合胞病毒为TLR4 的配体之一。在肺结核的发生机制中,机体在感染了结核分枝杆菌后, TLR4 主要通过识别分枝杆菌属细胞壁成分(阿拉伯甘露糖,A raLAM ) ,从而进行相关炎性通路的激活和信号转导[ 12 ] 。Shi等[ 4 ] 发现,游离脂肪酸可以激活脂肪细胞和巨噬细胞的TLR4 受体, TLR4 缺乏的细胞则游离脂肪酸的炎性作用被阻断。外科手术的患者在术后几天TLR4除了可以和LPS结合外,还可以与内源

性的纤维连接蛋白,热休克蛋白60等内源性配体结合[ 13 ],但如果术后几天内LPS介导的细胞因子释放减少,说明细胞对炎症的先天性免疫能力下降,预后不佳[ 14 ] 。这种对感染源反应能力下降的情况还出现在严重创伤的患者身上,他们血液中的肿瘤坏死因子α明显下降, TLR2 的表达也明显下降,但是TLR4没有变化,这也提示创伤后细胞因子的减少不能单纯用TLR4表达的减少来解释,而是与最终的级联反应或其他受体有关[ 15 ] 。

3TL R4与相关疾病

与TLR4信号通路最密切相关的疾病是脓毒症,由细菌感染引起的脓毒血症进一步发展则可能成为全身炎性反应综合征、多器官功能障碍甚至多器官功能衰竭。此外, TLR4信号通路

还与动脉粥样硬化和缺血性再灌注损伤均有一定关系。Oyama等[ 16 ] 发现, TLR4基因缺乏的大鼠的心肌梗死范围及炎性反应都与对照组相比要小,说明TLR4参与心肌梗死缺血/再灌注损伤的非细菌性炎性反应。由LPS诱导的系统炎性反应会引起内皮细胞增生和TLR4 表达增加,虽然对TLR4的表达和LPS刺激的调节机制目前仍不清楚,但LPS和TLR4相互作用导致了血管平滑肌细胞的增生,并且与动脉硬化的发生、发展有一定关系[ 17 ] 。Pasin 等[ 18 ] 的研究表明,在不稳定型心绞痛的患者中,氧化低密度脂蛋白可以对通过血液单核细胞的CD 14 和TLR4的表达的上调而引起细胞因子的过度表达,从而推测氧化低密度脂蛋白可能是通过TLR4信号通路产生炎性反应。

4人类TL R4的基因多态性

人类中TLR4 基因存在着某些固定位点的突变或缺失,对人类患某些疾病的易感性及严重程度可能会产生影响。在Kumpf等[ 14 ] 研究的人群中, TLR4基因的多态性( SNP) (A sp299Gly/ Thr399 lle)的发生率是14. 5% ( 9 /62) ,结果发现TLR4 基因SNP对心脑血管疾病的病死率没有影响。Ameziane 等[ 19 ] 发现, A sp299Gly的携带者发生急性冠状动脉综合征的风险降低,同时血液中纤维蛋白原及血管内皮细胞黏附分子 1 的浓度也较正常基因型的人群低。Agnese等[ 20 ] 发现, TLR4的基因突变的携带者发生革兰阴性菌的感染率升高,但病死率和败血症的发生率却没有改变[ 21 ] 。在重症监护室的患者, TLR4基因突变对军团菌感染的发生甚至有一定的保护作用[ 22 ] 。W erner等[ 23 ] 发现, TLR4 基因突变携带者吸入LPS后的哮喘发生率比野生型低,野生型TLR4的携带者随着住所内内毒素水平的增加,哮喘的发生率也明显升高,所以认为TLR4 多态性可以改变机体对内毒素的反应性。TLR4在位点+ 896和+ 1196的基因变异与人体吸入LPS后的系统炎性反应也有密切联系[ 24 ],在吸入LPS后, TLR 24 / + 896或TLR 24 /+ 1196人群的白细胞计数明显减少, C反应蛋白浓度低,对LPS 也呈低反应性, 此研究结果与W erner等[ 23 ] 的结论相同。

5小结

TLR4信号转导通路是目前发现的重要的炎性通路之一,与许多疾病的发生及发展过程相关,下游炎症信号的级联式反应往往会使疾病朝不良的方向转归,因此临床上研制各种阻断或抑制TLR4信号通路上各个节点药物也是目前医学领域研究的热点,但目前仍然没有一种特别有效的治疗方法或药物以通过作用TLR4通路而对相关疾病有确切的治疗作用,并且现在对TLR4信号通路机制的认识仍有许多不明之处,因此还需要进一步的研究和探索,希望

在不久的将来能对TLR4通路有更深一步的认识,进一步指导临床疾病的治疗

TLR4 与全身炎症反应综合征

G-菌释放入血的LPS 与单核P巨噬细胞表面的CD 14 结合, 经CD 14 对LPS 的富集作用而活化TLR4。活化的TLR4 利用其胞浆作用域与衔接蛋白MyD88的羧基末端相互作用, MyD88 用它的死亡域( deathdomain) 募集下游同样含死亡域的丝P苏氨酸蛋白激酸酶( serinePthreonine-kinase) , 通过丝P苏氨酸蛋白激酶的三级酶联MAPKKK ( mitogen-activated protein k-inase kinase kinase, 或称MAP3K) 、MAPKK 及MAPK 启动细胞内信号传递, 介导蛋白酪氨酸激酶和P38MAPK 的激活而活化转录因子( NF-JB、AP-1、ATF2 等) 促进效应细胞表达合成TNF-A、IL-1、IL-6及IL-8 等炎症因子[ 11], 引起一系列病理生理变化。在这些炎症因子中, TNF-A 在全身炎症反应综合征的发生中起着重要的作用, TNF-A可诱发IL-1、IL-6、IL-8 的生成, 还可激活巨噬细胞、白细胞促进血小板激活因子、NO、前列腺素和白三烯等的产生, 它们相互作用引起炎症介质的过度释放, 产生炎症因子的瀑布反应[ 12], 对机体造成严重影响。

免疫和炎症相关信号通路-精选.pdf

免疫与炎症相关信号通路 一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关 键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B 细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同 时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位臵，接头蛋白将受体和MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的 表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的 反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下 面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素， G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减 少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来 作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的 发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌 和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细 胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细 胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化的促红细胞 生成素（EPO），血小板生成素（TPO）和G-CSF等的受体。而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，

信号通路9—MAPK Signaling

信号通路9—MAPK Signaling APExBIO 图▲ MAPK信号通路图 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK， MAP kinase）是一种对丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸特异的蛋白激酶（即丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶）。由于MAPK是培养细胞在受到生长因子等丝裂原刺激时被激活而被鉴定的，因而得名。MAPKs参与引导细胞反应至各类刺激物，如有丝分裂原，渗透压，热休克和促炎细胞因子。MAPKs调节多种细胞功能，包括增殖，基因表达，分化，有丝分裂，细胞存活和凋亡。 MAPKs仅在真核生物中发现。MAPKs属于CMGC（CDK / MAPK / GSK3 / CLK）激酶组。CDK相关程度最大。

MAPK链由3类蛋白激酶组成：上游激活蛋白→MAPK激酶激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAPKK）→MAPK，通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子。 经典的MAPK通路激活开始于细胞膜，在这里，小GTP酶和各种蛋白激酶磷酸化并激活MAPKKK（MAP kinase kinase kinase，MAP3K或MKKK，MAPK激酶激酶）。随后，MAPKKK直接磷酸化MAPKK（MAP kinase kinase，MAP2K 或MKK，MAPK激酶），MAPKK一旦被激活就会磷酸化并激活MAPK。MAPK 的激活导致特异性MAPK激活蛋白激酶（MAPKAPK，MAPK-activated protein kinase）的磷酸化和活化，例如RSK，MSK或MNK家族成员和MK2/3/5。 MKKK的4个亚族已得到鉴定： A. Raf亚族。研究的最为透彻，包括B-Raf、A-Raf、Raf1。 B. MEKK亚族。由4种MEKK构成：MEKK1~MEKK4。

常见的信号通路

1JAK-STAT信号通路 1)JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生 长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定

JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传 递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二 聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活

干货 细胞信号通路图解之MAPK通路【值得珍藏】

干货细胞信号通路图解之MAPK通路【值得珍藏】 科研小助手原创，转载请注明来源。公众号内回复“Cell Signaling Pathway”获取全套信号通路图本文由百度贴吧nosce吧吧主黄杰投稿一、MAPK信号通路： （1）有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是一族在真核生物中非常保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，在许多细胞活动中起作用，如生长增殖，细胞分化，细胞运动或死亡。MAPK级联信号传导由3 个不同层次的分子所组成。MAPK被MAPK的激 酶( MAPKK)磷酸化后激活，MAPKK被MAPKK的激酶(MAPKKK )磷酸化而激活。而MAPKKK通过与小GTPase 和/或其他蛋白酶相互作用而被激活，从而将MAPK和细胞 表面的受体以及胞外的信号联系在一起。 （2）许多参与生长和分化的受体都能够激活MAPK/ERK信号通路，比如说受体酪氨酸激酶(RTK)，整合素，和离子通道。响应特定信号所涉及到的具体分子会相差很大，但通路的结构是一致的，那就是接头分子(adaptor，如Shc, GRB2, Crk等)将鸟苷酸交换因子(SOS, C3G 等)和受体连接在一起，然后把信号向小GTP 结合蛋白(Ras, Rap1)传递，后者又激活核心的级联反应，这是由一个MAPKKK( Raf) ，一个MAPKK( MEK1/2)和MAPK( Erk)所构成的。活化的ERK 二聚体能调节胞浆中的目标分子，也可以转移到细胞核中，然

后对一系列转录因子进行磷酸化以调节基因表达。SciRes（3）很多外部的刺激都能够激活G蛋白偶联受体(GPCR)。在受体活化以后，G 蛋白将GDP 转换成GTP ，然后结合了GTP的α和β/γ亚基从受体脱离开，启动信号向胞内的传导。与不同亚型的异质三聚体G 蛋白结合的受体可以采取不同 的手段激活小G 蛋白/MAPK级联反应，至少有三个不同家族的酪氨酸激酶参与其中。Src家族激酶响应活化的PI3Kγ，而后者被β/γ亚基激活。它们还能够响应受体的内化，受体酪氨酸激酶的交叉活化，以及有Pyk2 和/或FAK参与的整 合素途径信号。GPCRs同样可以通过PLCβ去激活PKC 和CaMKII ，对下游的MAPK通路可以有激活或抑制的影响。SciRes（4）压力激活的蛋白激酶(Stress-activated protein kinase, SAPK)或称Jun氨基端激酶(Jun amino-terminal kinase, JNK) 是MAPK的家族成员，能被一系列的环境压力，炎症细胞因子，生长因子和GPCR激动剂所激活。压力信号通过Rho家族的小GTP 酶(small GTPase)向这条级联通路传导，这些小GTP酶包括(Rac, Rho, cdc42) 。和其他的MAPK情况一样，靠近膜的激酶是一个MAPKKK，一般 是MEKK1-4 ，或者是一个混合激酶去磷酸化并激活 MKK4(SEK)或MKK7，它们是SAPK/JNK的激酶。另外，MKK4/7也可以被生发中心激酶(germinal center kinase, GCK)以一种GTPase 依赖的方式激活。活化后的

9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。

9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。 TLR4 recognizes lipopolysaccharide (LPS) together with myeloid differentiation factor 2 (MD2) on the cell surface. LPS is a component derived from the outer membrane of Gram-negative bacteria and is known to be a cause of septic shock. The crystal structure of a complex comprising TLR4, MD2, and LPS revealed that two complexes of TLR4-MD2-LPS interact symmetrically to form a TLR4 homodimer (Park et al., 2009). TLR4 is also involved in the recognition of viruses by binding to viral envelope proteins. In addition, TLR4 modulates the patho-genesis of H5N1 avian in?uenza virus infection by recognizing a DAMP rather than the virus itself (Imai et al., 2008). Acutelung injury caused by avian in?uenza virus infection produces endogenous oxidized phospholipids, which stimulate TLR4. Mice lacking TLR4 were found to be resistant to avian ?u-induced lethality. 1TL R4的结构分布及信号通路 TLR4是人类发现的第一个TLR 相关蛋白,几乎分布于所有的细胞系,主要表达在参与宿主

MAPK信号通路

MAPK 细胞最基本的生命活动是细胞的生长、分化与分裂。 细胞分裂周期可分为DNA 及蛋白质合成作准备的G1 期、DNA 合成的S 期、为有丝分裂作准备的G2 期与有丝分裂的M 期以及细胞呈相对稳定状态的G0 期。 生物信息通过一系列复杂的信号传递过程来诱导相关基因的表达、调控细胞分裂,决定细胞的转归。衰老细胞的细胞周期常阻滞于G1/ S 期或G2/M期,尤其是G1 末期的限制性调控点“R”点的阻滞。 促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAP激酶,MAPK)链是真核生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。MAPK 链由3类蛋白激酶MAP3K-MAP2K-MAPK组成,通过依次磷酸化将上游信号传递至下游应答分子. MAPK信号通路包括：MAP激酶（MAPK）、MAPK激酶（MEK、MKK或MAPK 激酶）和MEK 激酶（MEKK、MKKK或MAPK激酶激酶）。在哺乳动物机体中，已经发现五种不同的MAPK 信号转导通路。其中ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。使用这一芯片试剂盒检测RNA实验标本，操作者通过杂交反应技术，即可研究实验系统中与MAPK信号通路相关基因表达水平改变。 MAPK属于一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当一种共同的信号转导成份，且在细胞周期调控中发挥重要的作用。目前MAPK家族中至少有4个成员已被纯化和深入研究。如p42mapk，p44erk1，p54MAPK及p44mpk。 MAPK可促进血管内皮细胞增殖和新血管生成。新血管生成后可为肿瘤提供更多的营养，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散。 MAPK有4个主要亚族：ERK、JNK、p38MAPK和ERK5。

MAPK p38 信号通路总结

THE P38 SIGNALING PATHWAY p38 MAPK is phosphorylated and activated by either MKK3 or MKK6. Similar to the MAPKKs in the JNK andERK pathways, MKK3 and MKK6 phosphorylate the MAPK component, in this case p38, on both a tyrosine and threonine residue. MKK3 and MKK6 are directly downstream of a kinase known as MLK3 in this pathway. MLK3 is activated by the small G-proteins Rac1 and cdc42 (162). Both growth factor receptors and members of the TNF family of receptors are known to activate this pathway. The TNF family of receptors activate the p38 pathway via the activation of cdc42 (95), whereas growth factor receptors have been proposed to active this pathway via the sequential activation of RAS and Rac1 (63, 151). Thus, many of the initial proteins and activation events in the JNK pathway are also involved in the activation of the p38 pathway. ASK1 is also able to induce the activation of the p38 pathway. This activation is thought to occur via ASK1 phosphorylation of MKK3 and 6 (75). In some cases growth factor removal can result in the activation of the p38 pathway (9). Targets of p38 kinase activity include multiple transcription factors such as MEF2 (184), ATF-2 (106), Elk-1 (188), and indirectly CREB (138, 154). The p38 pathway is the only MAPK pathway that does not induce an antioxidant response via the phosphorylation of Nrf2. In fact, signaling via the p38 pathway may actually inhibit Nrf2 phosphorylation by other MAPK pathways (126, 190). This finding may explain the ability of this pathway to strongly promote apoptosis (182). The ability of RAS to activate Rho, and subsequently the p38 signaling pathway, may be the reason that transfection with RAS can lead to or augment apoptosis in some cases (54, 168, 173). Removal of IL-3 from cultures of the cytokine-dependent TF-1 hematopoietic cell line results in the induction of apoptosis, and activation of the JNK and p38 pathways (9). The p38 pathway under these conditions appeared to be important for the induction of apoptosis because inhibitors of p38 prevented IL-3-deprived TF-1 cells from undergoing apoptosis. To determine if the balance between the ERK and p38 signaling pathways determines the fate of the cell, Birkenkamp et al. incubated cells with IL-1 (9). IL-1 will induce the activation of the ERK, JNK, and p38 signaling pathways, whereas IL-3 removal only induced JNK and p38 expression. They found that IL-1, unlike cytokine withdrawal, did not induce apoptosis in these cells. These investigators then demonstrated that inhibition of the ERK signaling pathway with PD98059 allowed IL-1 to induce apoptosis in these cells. These data suggest that although the activation of the p38 pathway may be required for growth factor withdrawal-induced apoptosis, in the presence of high enough levels of ERK activation, p38 activation may not be sufficient in itself for apoptosis to occur. These data also demonstrate that the effects of the ERK signaling pathway can overcome the pro-apoptotic effects of the p38 signaling pathways, at least in certain experimental conditions (Fig. 3) ACTIVATION OF THE P38 PATHWAY BY OXIDATIVE STRESS Singlet oxygen (25, 91, 195), hydrogen peroxide (65), nitric oxide (98, 99), and peroxynitrite (143) all activate the p38MAPK pathway. The p38 MAPK pathway is known to be activated in a number of different cell types in response to reactive oxygen intermediates. These cell types include: Jurkat, 3T3, HeLa, fibroblasts, and endothelial cells (90). The mechanism by which this occurs is likely very similar to the mechanisms by which JNK activation occurs, as many of the same signals activate both pathways concurrently and in many of the same cell types. RAS activation and subsequent signaling via Rho can also activate this pathway as does ligation of the TNF receptor (75, 121, 162). Thus, the ability of oxygen radicals to induce receptor signaling by the TNF receptor in the absence of any receptor ligand binding could also have a potential role in activating the p38 pathway. The ability of nitric oxide to increase RAS activity indicates a potential mechanism by which reactive nitrogen intermediates can induce signaling via the p38 pathway (98). Similar to the JNK pathway, ASK1 has a role in oxidant-induced activation of the p38 pathway (112, 114) and is yet another mechanism by which oxygen radicals may induce p38 activation. Deletion of ASK1 protects against hydrogen peroxide-induced apoptosis in fibroblasts and also prevents prolonged p38 activation, suggesting an apoptotic role for p38 in response to oxidative stress (164). These data also suggest that the kinetics of p38 activation may also be important in determining the fate of the cell.

细胞常见信号通路图片合集

目录 actin肌丝 (5) Wnt/LRP6 信号 (7) WNT信号转导 (7) West Nile 西尼罗河病毒 (8) Vitamin C 维生素C在大脑中的作用 (10) 视觉信号转导 (11) VEGF，低氧 (13) TSP-1诱导细胞凋亡 (15) Trka信号转导 (16) dbpb调节mRNA (17) CARM1甲基化 (19) CREB转录因子 (20) TPO信号通路 (21) Toll-Like 受体 (22) TNFR2 信号通路 (24) TNFR1信号通路 (25) IGF-1受体 (26) TNF/Stress相关信号 (27) 共刺激信号 (29) Th1/Th2 细胞分化 (30) TGF beta 信号转导 (32) 端粒、端粒酶与衰老 (33) TACI和BCMA调节B细胞免疫 (35) T辅助细胞的表面受体 (36) T细胞受体信号通路 (37) T细胞受体和CD3复合物 (38) Cardiolipin的合成 (40) Synaptic突触连接中的蛋白 (42) HSP在应激中的调节的作用 (43) Stat3 信号通路 (45) SREBP控制脂质合成 (46) 酪氨酸激酶的调节 (48) Sonic Hedgehog (SHH)受体ptc1调节细胞周期 (51) Sonic Hedgehog (Shh) 信号 (53) SODD/TNFR1信号 (56) AKT/mTOR在骨骼肌肥大中的作用 (58) G蛋白信号转导 (59) IL1受体信号转导 (60) acetyl从线粒体到胞浆过程 (62) 趋化因子chemokine在T细胞极化中的选择性表达 (63) SARS冠状病毒蛋白酶 (65) SARS冠状病毒蛋白酶 (67) Parkin在泛素-蛋白酶体中的作用 (69)

免疫和炎症相关信号通路

免疫与炎症相关信号通路 1、 Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor Family Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及到IL-6（gp130）受体家族，它帮助调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak 蛋白对受体和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和MAP激 酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目的基因的表 达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。 JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF，这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因）,在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之间存在交流。 Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化

肿瘤常见信号通路

1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位

MAPK信号通路

MAPK信号通路 2008-06-04 21:50 MAPK,丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应（如细胞增殖、分化、转化及凋亡等）的过程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。 1并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点 在哺乳类细胞目前已发现存在着下述三条并行的MAPKs信号通路［1］。 1．1ERK（extracellular signal-regulated kinase）信号通路1986年由Sturgill等人首先报告的MAPK。最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK。近年来，随着不同MAPK家族成员的发现，又重新改称为ERK。 在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS（Son of Sevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2（MAP kinase／ERK kinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2（即p44MAPK和p42MAPK）。

经典信号通路之Wnt信号通路

经典信号通路之Wnt信号通路 1、Wnt信号通路简介 Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程. 2、Wnt信号通路的发现 Wnt得名于Wg (wingless) 与Int.wingless 基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。Int-1 基因与wingless 基因具有同源性。 果蝇中wingless 基因突变可导致无翅畸形，而小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。 3、Wnt信号通路的机制 Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相互作用，而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管发应的发生及强度因Wnt配体，细胞种类及机体自身而异，信号通路中某些成分，从线虫到人类都具

有很高的同源性。蛋白质的同源性提示多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。 经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当“β-catenin 降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。 4、Wnt介导的细胞反应 经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括： 癌症发生。Wnts, APC, axin，与TCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。 体轴发育。在蟾蜍卵内注射Wnt抑制剂可导致双头畸形。 形态发生。 （此文档部分内容来源于网络，如有侵权请告知删除，文档可自行编辑修改内容， 供参考，感谢您的配合和支持）

炎症的机制和功能

炎症的机制和功能 当机体遭遇到一种病原体侵袭时，它会释放出一系列的细胞因子，将免疫细胞吸引到感染位点并引起炎症，因此可以说炎症是人体用来对抗感染的一种防御机制。但是炎症失控也会引起一系列的病理反应，如严重的感染和败血症，还有阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化和2型糖尿病等。 科学家们一直致力于解析炎症的发生机制，和具体的功能，近期的一些研究为深入了解这种关键生理过程的复制机制提出了新的见解，为了来自基因泰克等处的两位学者撰写了题为“Mechanisms and Functions o f Inflammasomes”的综述文章，介绍了近期的研究进展，也探讨了这一研究领域存在的问题。这篇文章发表在《细胞》（Cell）杂志上。 来自北卡罗来纳大学医学院的研究小组发现，巨噬细胞有一套自杀报警系统，通过这一信号通路检测逃离至细胞溶质中的细菌。这一信号激活了一种叫做caspase-11的酶，其启动了巨噬细胞中的自我毁灭程序。 这项研究表明，缺乏caspase-11检测信号通路的小鼠不仅易受到B. pseudomallei感染，对正常无危险的B. thailandensis也是如此。因此，caspase-11对于存活于普遍存在这些病原体的环境中

至关重要。 今年的一项研究还表明，淋巴组织中绝大多数的CD4 T细胞尽管能够抵抗HIV充分感染，却是通过细胞焦亡（pyroptosis）来牺牲自身对存在的病毒DNA做出响应，但这种高度炎症性的细胞死亡形式将更多的CD4 T细胞吸引到了这一区域，由此形成了一个恶性循环，最终对免疫系统造成了严重破坏。 人们通常将HIV感染过程中的CD4 T细胞死亡归因于凋亡（或称程序性细胞死亡）。问题在于，大多数研究都将焦点放在血液中的活性细胞上，HIV能够“有效地感染”这些细胞，与宿主细胞基因组整合，进行自身复制。而2010年的一项研究证实，相比之下淋巴组织中95%的CD4 T细胞都是“感染失败”的旁观者细胞——病毒能够穿透这些细胞但无法整合或复制。 这项研究表明一种caspase-1抑制剂有可能为数百万无法获得抗逆转录病毒药物治疗的人们提供一种过渡性治疗。这样的药物或许甚至可以阻止存在于记忆CD4 T细胞中的潜伏病毒库扩散，到目前为止这是阻碍HIV/AID治疗的一种重要原因。 慢性炎症过程中细胞因子异常作用有可能促进了记忆CD4 T细胞稳态增殖，如果我们去除慢性炎症，是否能够阻止稳态增殖并削弱潜

常见的信号通路

1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3

MAPK信号通路

MAPK 信号通路2008-06-04 21:50 MAPK, 丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinases，MAPKs )是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs 信号转导通路存在于大多数细胞内，在将细胞外刺激信号转导至细胞及其核内，并引起细胞生物学反应(如细胞增殖、分化、转化及凋亡等)的过 程中具有至关重要的作用。研究表明，MAPKs 信号转导通路在细胞内具有生物进化的高度保守性，在低等原核细胞和高等哺乳类细胞内，目前均已发现存在着多条并行的MAPKs 信号通路，不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs 信号通路，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应。 1 并行MAPKs 信号通路的组成及其活化特点在哺乳类细胞目前已发现存 在着下述三条并行的MAPKs 信号通路 [1]。1．1 ERK (extracellular signal-regulated kinase)信号通路1986 年由Sturgill 等人首先报告的MAPK 。最初其名称十分混乱，曾根据底物蛋白称之为MAP2K 、ERK、MBPK 、RSKK 、ERTK 等。此后，由于发现其具有共同的结构和生化特征，而被命名为MAPK 。近年来，随着不同MAPK 家族成员的发现，又重新改称为ERK 。 在哺乳类动物细胞中，与ERK 相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK 信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。研究证实，受体酪氨酸激酶、G 蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK 信号转导途径。如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位 于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2( Grb2)的SH2 结构域相结合，而Grb2 的SH3 结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS( Son of Sevenless)结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP 解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras 进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1 的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1 可磷酸化MEK1 ／MEK2 (MAP kinase／ERK kinase)上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs ；MEKs 为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生 磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2(即p44MAPK 和p42MAPK )。ERKs 为脯氨酸导向的丝／苏氨酸激酶，可以磷酸化与脯氨酸相邻的丝／苏氨酸 在丝裂原刺激后，ERKs接受上游的级联反应信号，可以转位进入细胞核。因此，ERKs 不仅可以磷酸化胞浆蛋白，而且可以磷酸化一些核内的转录因子如c-