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维生素E作用机制研究新进展

[基金项目]国家863计划项目(2004AA 2Z 3490),广西教育厅科研项目 [作者简介]李军生,男,博士,教授,电话:0772********,E 2mail :junshen 2glee @http://www.wendangku.net/doc/30fd802d2af90242a895e5f1.html

维生素E 作用机制研究新进展

李军生1,邹义英2 (1.广西工学院生物与化学工程系,广西柳州545006;2.广西工学院图书馆,广西柳州

545006)

[摘要] 目的:综述近年来维生素E 作用机制研究进展。方法:以国内外研究维生素E 作用机制有关的代表性论文为依据,进行分

析、整理和归纳。结果:维生素E 除了通过抗氧化机制发挥作用外,还可以通过调节相关酶活性机制及调控相关基因表达机制发挥作用。结论:维生素E 的作用机制不仅仅是一个抗氧化作用过程,同时也是一个分子调节过程的非抗氧化调节过程。维生素E 的非抗氧化作用机理目前尚未完全清楚,有待深入探讨。[关键词] 维生素E ;抗氧化作用;非抗氧化作用

[中图分类号]R 969.1 [文献标识码]B [文章编号]100125213(2005)0620556203

大量实验或临床研究报告表明维生素E 具有显著的抗衰老、抗肿瘤、预防心血管疾病、提高机体免疫力等功能,是人类生命活动中不可缺少的物质[1.2]。维生素E 除了被《中国药典》收载以外,还被美国、英国、日本等多国药典收录。长期以来,人们更多注重维生素E 的功能与实际应用,却忽视了维生素E 的作用机制研究。人们试图把维生素E 的一切生理功能都归结于其抗氧化性能,但是越来越多的实验结果说明维生素E 的作用机制除了抗氧化机制以外,还存在其他作用机制。本研究就维生素E 作用机制的研究新进展进行简要综述,现报道如下。1 维生素E 的抗氧化作用机制维生素E 可以有效预防心血管病[3]、动脉粥样硬化[4]、癌症[5]

等疾病,人们推测维生素E 的许多抗病机制与其抗氧化性能有关。

事实上,所有的生物细胞时刻都面临着各种各样的氧化胁迫,与此同时细胞内又有各种各样的抗氧化系统调节或阻止氧化胁迫的进行和危害。具体的器官组织对氧化胁迫的承受能力取决于细胞所受的氧化胁迫程度与细胞自身的抗氧化能力的综合平衡。当细胞的抗氧化能力被削弱或氧化胁迫的程度提高,氧化胁迫对细胞造成的危害将不可逆转,细胞也就死亡[6]。有研究报告表明线粒体是超氧化物产生的主要场所,但同时线粒体中维生素E 的浓度也最高。维生素E 缺陷型动物的骨骼肌细胞最早症状就是线粒体的破坏[7],说明线粒体中维生素E 的存在对限制超氧化物的生成起着关键的作用。服用维生素E 可以降低线粒体中超氧化物的生成,同时维生素E 通过稳定线粒体膜和清除已生成的超氧化物也可达到降低线粒体超氧化物水平的目的[8]。维生素E 通过限制超氧化物的生成和降低超氧化物水平而发挥其抗氧化作用。维生素E 在细胞抗氧化机制中起着关键的作用。一方面维生素E 通过直接清除过氧化物或自由基而起到抗氧化或阻止氧化胁迫损伤作用,另一方面维生素E 也可通过限制超氧化物及相应的活性氧或氮化合物的生成和水平发挥其抗氧化功能。2 维生素E 的非抗氧化作用机制

现在越来越多的实验结果说明维生素E 的作用机制除了抗氧化机制以外,还存在其他与抗氧化作用无关的作用机制。2.1 维生素E 调节相关酶活性机制 最近十几年的研究结果表明维生素E 具有其他抗氧化剂所没有的生物功能。例如,天然α2生育酚可以抑制蛋白激酶C (P KC )的活性,从而抑制血管平滑肌细胞生长,与维生素E 的抗氧化性能无关[9]。进一步研究表明α2生育酚不是通过与蛋白激酶C 结合,也不是通过抑制蛋白激酶C 基因表达,而是通过激活一种蛋白磷酸化酶PP 2A ,使蛋白激酶C 去磷酸化而失活,从而抑制血管平滑肌细胞生

长。β2生育酚虽然具有与α2生育酚相似的抗氧化活性,但是却没有α2生育酚那种抑制血管平滑肌细胞的活性,相反还抑制了α2生育酚的作用[10]。一系列的研究工作表明,α2生育酚除了抑制血管平滑肌细胞生长外,还通过抑制蛋白激酶C 活性机制抑制单核细胞、巨噬细胞、中性白细胞、成纤维细胞等细胞的生长。α2生育酚抑制细胞生长的情况见表1[11]。据报道,α2生育酚阻止糖尿病小鼠肾小球功能丧失的主要原因也是抑制蛋白激酶C

的活性所致。α2生育酚通过激活二酰基甘油激酶,使二酰基甘油生成减少、蛋白激酶C 活性降低,从而阻止糖尿病小鼠肾小球功能丧失[12]。

表1 天然α2生育酚对不同细胞株生长的抑制

Tab 1 Inhibition of cell proliferation by RRR 2α2tocopherol in

different cell lines

敏感细胞

不敏感细胞细胞来源

A 10,A 7r 5Rat aorta smooth muscle T/G Human aorta smooth muscle N

B 2A Mouse neuroblastoma U 937Human leukemia

C 6

Glioma

DU 2145,PC 23Human prostate cancer

LNCaP Human prostate cancer (androgen sensitive )HPRE Human pigmented retinal epithelial cells Balb/3T 3

Mouse fibroblast Human fibroblast

Primary cell lines

P 388DI Mouse monocyte macrophage Saos -2Human osteosarcoma Hep G 2

Human hepatocarcinoma

进一步研究还表明,α2生育酚还可以抑制磷脂酶A 2的活性。由于磷脂酶的主要作用就是调控细胞膜磷脂释放花生四烯

酸合成具有生物活性的二十碳烯酸。因此,有人认为α2生育酚抑制磷脂酶A 2活性是调控细胞膜磷脂释放花生四烯酸及其代谢进程的关键环节[13]。α2生育酚是通过直接与磷脂酶A 2结合而使磷脂酶活性降低。与此相反,也有报道表明α2生育酚是通过激活磷脂酶A 2而使人内皮细胞释放前列腺环素[14]。此外,还有系列报道表明α2生育酚抑制环氧合酶[15]、52脂肪氧合酶[16]、NADP H 2氧合酶[17]等。目前有关方面的报道一般仅局限于α2生育酚,而关于其他维生素E 类似物的作用至今未清楚。即使是α2生育酚调节相关酶活性的研究工作也多数是在实验室的试管中完成,人体或动物体内是否有活性,其作用机制如何尚不清楚,值得进一步探讨。

2.2 维生素E 调控相关基因表达的机制 随着分子生物学和

基因工程技术的飞速发展,越来越多的新型维生素E 调控基因被发现(见表2)[18]。目前有关维生素E 的具体调控基因表达的机制尚未十分清楚,但是从目前的研究结果来看,推测维生素

E从以下几个方面对相关基因的表达产生影响:(1)α2生育酚通过调节相关酶活性,例如蛋白激酶C、磷脂酶A2、52脂肪氧合酶、环氧合酶等改变基因转录因子的活性或相关信号传导途径,从而间接地影响基因的表达;(2)α2生育酚也可能通过直接调控一些特异转录因子的活性来影响基因的表达,例如,调节孕烷X受体、人生育酚结合蛋白等调控基因表达[19.20];(3)α2生育酚通过与一些相关蛋白结合调控基因表达。例如,人生育酚结合蛋白具有调节生育酚进入相关基因表达所涉及的酶或转录因子所处部位的功能,因此,α2生育酚与人生育酚结合蛋白可以调控相关基因的表达;(4)维生素E也可通过代谢转化成相应的活性物质,然后该活性物质再通过与相关转录因子或酶结合调控基因表达,例如,γ2生育酚降解生成γ222(2’2羧乙基)羟基苯并二氢吡喃(简称γ2CEHC),而γ2CEHC是一种尿毒症病人的尿钠因子(在正常人尿液中也存在),可以抑制环氧合酶22和前列腺素E2的合成,从而影响相关基因的表达[21]。

表2 天然维生素E对基因表达的调控

Tab2 Modulation of gene expression by nature vitamin E

基因作用途径细胞/组织维生素E及作用CD36Smoot h muscle cells,Monocytes/macrophages↓α2tocopherol SR2BI Monocytes/macrophages↓α2tocopherol Sr2AI/II Monocytes/macrophages↓α2tocopherol Tropomyosin Smoot h muscle cells↑α2tocopherol Collagenα1(1)ARE Liver stellate cells↓α2tocopherol MMP21P KC Fibroblast s↓α2tocopherol MMP219P KC PBMC,HL260↓α2tocopherol

E2selectin N F2κB Human endot helial cells↓α2tocopherol VCAM21T HP21monocytes↓α2tocopherol ICAM21Keratinocytes,neutrophils,endot helial cells,monocytes↓α2tocopherol Integrins Human eryt hroleukemia cells(H EL)↓α2tocopherol

G lycoprotein IIb P KC Platelet s↓α2tocopherol CT GF T GF2β2RE Smoot h muscle cells,fibroblast s↑α2tocopherol

IL22Mouse T cells↑α2tocopherol

IL24N F2κB,AP21Human T cells↓α2tocopherol

IL21βT HP21monocytes↓α2tocopherol

T GF2βRat liver↓α2tocopherol

α2T TP Liver

↑α2tocopherol,δ2tocopherol

Cytochrome P450(CYP3A)PXR/RXR Hep G2

↑α2tocopherol,γ2tocopherol,

δ2tocopherol

Bcl22L1Rat liver↑α2tocopherol P27L NCaP,PC23↑α2tocopherol γ2G lutamyl2cysteine synt hetase heavy subunit HaCat keratinocytes,rat liver↑α2tocopherol

Cyclin D1DU2145,rat liver

↓α2tocopherol,γ2tocopherol

Cyclin E DU2145

↓α2tocopherol,γ2tocopherol

LDL receptor Hep G2

↑α2tocopherol,↓γ-tocopherol,δ2tocopherol

HM G2CoA reductase Hep G2↑α2tocopherol

PPARγSW480,LoVo

↑α2tocopherol,γ2tocopherol

Leptin Human↑α2tocopherol CD95L(CD95APO21/Fasligand)N F2κB,AP21T2cells↓α2tocopherol BACE N T(2)neurons↓α2tocopherol

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11499.

[收稿日期]2004209229

[作者简介]盛朝晖,女,大学本科,副主任药师,电话:0731********,0731********

口服缓控释剂的临床评价

盛朝晖 (湖南省马王堆医院,湖南长沙

410016)

[摘要] 目的:口服缓/控释剂与普通制剂药剂学原理、制备工艺及药效特点有所不同,加强认识有利于合理用药的开展。方法:通

过收集文献资料了解我国目前常用口服缓/控释剂的运用及临床评价。结果:口服缓/控释剂多是由普通常释剂经剂型改进而来,

药理作用与常释剂相同,而药效作用要优越。结论:正确认识缓/控释剂的用药特点及药物优势有利于临床合理选择药物及治疗方案。

[关键词] 缓控释剂;临床评价;剂型

[中图分类号]R 94 [文献标识码]B [文章编号]100125213(2005)0620558202

对于一些慢性疾病的治疗,需要药物在体内有较长的作用时间,通过口服缓/控释剂能够方便有效地达到治疗目的。我国现已批准使用的口服缓/控释剂有30多种[1],主要分布于镇痛药、平喘药、降压药、降糖药、抗心律失常药、抗精神病药等领域。与国外相比,无论是剂型覆盖面、运用频率、用药评价,我国均处于一个初级发展阶段。一些临床医生在此类剂型处方医嘱中频频出现错误[1],因此正确认识口服缓/控释剂的特点和适应范围,是促进新剂型合理运用、提高用药水平的关键。本研究简要介绍口服缓/控释剂的运用特点及常用药物的临床评价。

1 口服缓/控释剂的剂型特点

口服缓/控释剂是一种长效制剂,是通过药剂学设计来获得减慢药物释放速率的物理屏障,药物依靠扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药[2],通常药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8~24h 。可以说

一片(粒)药就是一个释药系统,服用时应整片(粒)吞服,不应随意嚼碎或掰开服用,特殊品种可以分服也应严格按片剂上的刻痕分掰,否则可能破坏释药结构的完整性而导致药物在体内短时全部释放,产生强烈的药理效应而增加毒性反应。

缓释剂与控释剂的释药速率有所区别,缓释剂是药物在体内先快后慢非恒速释放(一级动力学过程),控释剂是控制药物恒速释放(0级动力学过程),所以缓释剂能较快达到治疗浓度,但在一次给药后16~18h 内已低于有效浓度范围,控释剂虽较

慢达到治疗浓度,但在达到有效浓度后能平稳维持12~24h 。

适宜制成口服缓/控释剂的药物通常是:半衰期相对较短(2~4h ),首过效应明显,治疗剂量范围较窄,在很广的p H 值内较稳定,并经胃肠道充分吸收[2]。其剂型优势在于,通过控制释药速率来降低临床不期望的高峰血药浓度,减少“峰谷”现象,避免血药浓度频繁波动起伏带来的不良反应。平稳、持久地释药不仅提供良好的治疗效果,还可减少用药频率,简化治疗方案。但值得注意的是口服缓/控释剂用于肠蠕动亢进的病人或同时给予胃肠动力药,可能因为胃肠传送过快导致部分药物丢失;相反如果因病理原因被阻塞在胃肠道,可能导致局部出现毒性或损伤。

一般来说口服缓/控释剂适合慢性病的预防和治疗,疾病的急性发作则应选用速释剂或速释剂+缓释剂。

2 国内常用口服缓/控释剂及临床评价

2.1 非甾体抗炎镇痛药 非甾体抗炎镇痛药口服缓释剂如阿

司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生等的药物特点是延长药物作用时间,减少服药频率(普通剂3~4次?d -1),缓解高峰血药浓度对胃肠功能的刺激,减少不良反应发生率,特别对于用药剂量大、用药时间长的抗炎、抗风湿治疗,能提高用药安全性和耐受性。

2.2 中枢镇痛药 中枢镇痛药一般为强阿片激动剂或弱阿片

激动剂,其长效口服制剂的设计多为解决中晚期癌症病人的慢