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2 去氧葡萄糖的研究进展
李继珩1,姚丽亚2,马 玉2
(1.中国药科大学生命科技学院,南京 210009;2.江苏灌云恒信生物科技有限公司,222200)
[摘 要] 2 去氧葡萄糖(2 D eoxyg lucose,2 DG)为非代谢型天然稀有六碳糖,D 葡萄糖类似物,既有醛糖共有理化性质,也有其特殊理化性质。2 DG可用D 葡萄糖、D 甘露糖、D 阿拉伯糖及D 氨基葡萄糖等为原料,经化学方法修饰制备,但各种方法均有其缺陷,迄今尚未能实现工业化生产。2 DG是多种天然抗生素及抗癌药结构成分,具有抗病毒、抗菌、抗癌、抗衰老、止血及镇痛等多种生理药理效应,在医药、食品及化妆品领域有广泛应用前景,具有重要糖生物学与糖医学意义。
[关键词] 2 去氧葡萄糖;理化性质;生理功能;生理药理效应
[中图分类号] R977.9 [文献标识码] A [文章编号] 1004-0781(2010)10-1323-03
2 去氧葡萄糖(2 Deoxyg l u cose,2 DG)又叫2 去氧甘露糖、2 去氧 D 阿拉伯己糖、天然无毒单糖,非代谢型天然稀有六碳糖[1],是正定霉素、多柔比星、洋红霉素[2]及大环内酯类抗生素[3]等抗癌药物基本结构单位。可由葡萄糖、氨基葡萄糖及它们的衍生物化学修饰制取,有多种生理药理效应,在医药、食品、化妆品行业及科学研究领域应用广泛,对推动糖化学、糖生物 [收稿日期] 2009-11-09 [修回日期] 2010-02-0
3 [作者简介] 李继珩(1939-),男,江苏宿迁人,教授,研究方向:糖工程。电话:(0)133********,E m a i:l l yg@l yg bio. com。
[通讯作者] 马 玉(1963-),男,江苏灌云人,主任。电话:0518-*******,E ma i:l gyd m xy@pub.l yg.j https://www.wendangku.net/doc/341473415.html,。学、糖生物工程学、糖药物学及糖医学的发展具有重要意义。笔者简述其性质、制备、生理药理功能及应用,供参考。
1 理化性质
2 DG为六碳醛糖,分子式C6H12O5,相对分子质量164.6,吸湿性,白色粉末状晶体,无臭,无味,极易溶于水,溶于热稀乙醇、甲醇及丙酮,难溶于无水乙醇及甲醇,不溶于石油醚、乙醚、三氯甲烷及甲苯。有 及 异构体,变旋糖,非代谢型还原糖,可被硝酸及溴水氧化,亦为过碘酸及四醋酸铅选择性氧化,分子中羟基可产生醚化、酰化及酯化反应,与硼酸产生配合反应。OVEREND等[4]制备的2 DG,熔点(m p)146 ,在水中平衡后[ ]17.5D+45.9 ,在吡啶中平衡后
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医药导报2010年10月第29卷第10期
[ ]17.5D+80.8 ;笔者制备的2 DG,mp142~144 ,在水中平衡后[ ]24D+46 。另外,2 DG能与苯胺生成苯胺酰2 DG,与苯基苯肼生成苯腙[5],与多酚、芳胺及蒽酮产生不同有色物质,也能与裴林试剂、班乃德试剂、3,5 二硝基水杨酸试剂、苯胺 草酸试剂及浓硫酸产生各种颜色反应,可用于定性定量测定。
2 2 DG的制备
葡萄糖、氨基葡萄糖及D 阿拉伯糖均为制取2 DG原料。笔者将葡萄糖经乙酰化、溴化、还原、脱酰基及水合作用得2 DG,收率>30%,MONNERET等[1]将三乙酰葡萄烯糖与N 溴代琥珀酰亚胺和醋酸反应,经氢化、脱乙酰后得2 DG,收率35%;ISTVAN等[2]将三乙酰葡萄烯糖与干燥盐酸、甲醇及碳酸银反应后,产物脱乙酰基及酸水解得2 DG,产率73%;AR I T A等[6]将乙酰化卤代己糖用氢化正三丁基锡还原得去氧糖,并研究其反应机制;BERND等[7]将2 溴 2 去氧 四乙酰葡萄糖与氢化正三丁基锡反应得2 DG,收率92%; M EREYALA等[8]将三乙酰葡萄烯糖与N 溴代琥珀酰亚胺反应,产物经氢化、乙酰氯脱乙酰得2 DG,收率64.9%,mp148~151 ;VALER I A等[9]将葡萄烯糖衍生物与N 碘代琥珀酰亚胺反应,产物经硫代硫酸钠还原得2 DG,产率>80%。SOI C H I R O等[10]将三乙酰葡萄烯糖与邻 硝基 苄醇衍生物反应,产物经光照后得2 DG,产率>80%;SOWDEN等[5]将D 阿拉伯糖与硝基甲烷缩合,产物经乙酰化、氢化及碱水解得2 DG,产率25%;S H I U E等[11]将D 阿拉伯糖与丙酮缩合后,经还原并与三氟甲烷硫酸酐反应并与氰化钠缩合、氢化及碱水解得2 DG。此外,B ANDO等[12]将氨基葡萄糖醇用亚硝酸脱氨得2 DG,产率55.14%。ARNARP 等[13]分别将 及 氨基葡萄糖甲苷盐酸盐与羟胺 O 磺酸(H ydroxy la m i n o O sulfon ic ac i d,HOS)反应,生成相应 及 2 DG甲苷,产率分别为55%和31%;根据DOLDOURAS原理[14],盐酸氨基葡萄糖与HOS反应亦得2 DG,但氨基葡萄糖及其衍生物的脱氨过程,有烯醇式重排、瓦尔顿反转及其他重排多种反应,机制复杂,产物多样,无专一性。总之,制备2 DG原料与工艺有多种,但不同原料和方法均会遇到一定问题,难以获得满意结果,尚待深入研究。
3 生理药理效应
2 DG为非代谢型天然无毒单糖,笔者用自制2 DG进行急性毒性试验,灌胃给予小鼠10g kg 1,未测定出LD50,动物活动及其各脏器均未发现明显异常。2 DG也是抗代谢物类抗生素,磷酸己糖异构酶抑制药[1,15],限制糖酵解,减少ATP合成,抑制蛋白质葡萄糖基化作用,引起蛋白质高乙酰氨基葡萄糖基化作用,抑制糖蛋白合成或改变糖蛋白的多糖结构,抑制癌细胞及细菌增殖或影响病毒包装,失去感染力。RI C HARD等[16]报道,2 DG浓度为0.1%~0.3%时,对多种RNA病毒抑制率均>90%。单纯疱疹病毒
(H SV)感染未成熟猴肾细胞系(BSC l)后,给予高浓度
2 DG时,可有效包装,但外壳蛋白成为非糖蛋白或含2 DG残基的低分子量糖蛋白,失去感染力。当2 DG 浓度为0.1%和1.0%时,对H SV抑制率分别为94%和99%。在流感病毒感染鸡胚后,向其中分别注入2 DG12.5和25.0mg时,病毒抑制率分别为89%和90%。在模拟低氧Eh ilich腹水癌细胞放射治疗中,2 DG与卟啉衍生物合用,癌细胞吸收2 DG能力上升,而能量却不可逆下降并抑制癌细胞增殖力。另外,2 DG能降血糖、引起大脑缺糖,激活交感神经,提高血浆儿茶酚胺和糖皮质激素水平,心率加快,皮肤温度上升,体温下降[17],出现妇女绝经期潮红现象,在动物癫模型实验中,2 DG降低发病率和死亡率等所有发作指标,显示出明显的中枢神经保护作用。恒河猴和鼠猴体内实验表明,2 DG可限制糖代谢[18 19],降低血糖,促进肝糖原积累,减少ATP和有毒物质的合成,松弛肌肉,舒张血管,增加血流量,降低血液三酰甘油水平,表雄酮等激素处于较年轻分泌水平,减少细胞分裂及其代谢进程,维护细胞稳定状态,延长其生命周期;推迟自身免疫性疾病、心脏病、糖尿病及癌症等与衰老相关的疾病发病的时间,发病率下降,延长人类平均寿命及最长寿命,显示出抗衰老作用。由此可知,2 DG生理药理效应复杂,有待深入研究。
4 医药用途
2 DG限制糖酵解,并引起蛋白质异常糖基化作用,抑制癌细胞、细菌及病毒增殖,作为抗癌药和抗病毒药已研究多年,用于治疗鼠纤维肉瘤、肝癌及其他癌症。同时用于防治流感病毒、脑炎病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒感染。2 DG还可延迟与衰老相关疾病发病时间及降低其发病率,是良好抗衰老药[15,19]。此外,2 DG还有抗炎、止血、镇痛及促进溃疡和创伤组织细胞的修复作用。例1,女,22岁,常患口腔溃疡,于初发时用1%2 DG水溶液嗽口,次日痊愈。例2,男,62岁,患肝癌及糖尿病,血糖浓度达到20mm ol L 1,肌内注射胰岛素并控制饮食,维持较低血糖水平。然后口服2 DG1.6g,b id,并肌内注射胰岛素及控制饮食5d后,血糖4.2mm o l L 1,停用胰岛素且不控制饮食后为5.6mm o l L 1,表明2 DG确有降血糖作用;患者在服用2 DG前,血液甲胎蛋白(AFP)为3.53
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H era l d o fM edic i n e Vo l 29No 10O ctober2010
104ng mL 1,服用105d后AFP为920.20ng mL 1,肿瘤缩小,表明2 DG对肝癌确有明显疗效。例3,男, 37岁,晚期肝癌,腹胀,有剧痛。每次口服2 DG1.6 g,bid,3d后疼痛消失,生活质量改善。例4,男,35岁,经上海中山医院检查确诊为弥漫性肝囊腺癌,国内仅发现24例,中西医、内外科及肝病科均已拒绝治疗。从2010年3月28日开始口服2 DG,每次1.5g,b i d, 35d后 GT从171U L 1降为108U L 1,NSE从113U mL 1降为46.074U mL 1,表明2 DG对特殊性肝癌也表现出明显的治疗作用。例5,女,70岁,多年慢性胃炎腹痛,每次口服2 DG1.6g,20m i n后疼痛消失。例6,女,30岁,腿部划破20c m伤口,立即撒上2 DG粉末后,5m i n后即止血镇痛,3d后结痂。实践证明,2 DG对于多种疾病具有良好治疗作用,在医药、食品、化妆品及科学实验领域将有广泛应用前景。
5 结束语
2 DG为抗代谢物类抗生素及抗癌药,多种原料均可用于制备2 DG,1922年科学家即用D 葡萄糖制备2 DG,此后发现其抗癌、抗病毒、抗癫及抗衰老等多种药理效应,在医药、保健、化妆品及科学研究领域应用前景广泛,对推动糖化学、糖药物学及糖医学等糖组学领域的发展具有重要意义。但每种原料和工艺均遇到一定问题,故迄今尚未真正实现产业化。同时2 DG 在体内某些生理、药理作用原理及代谢途径还不十分清楚,需要进一步深入研究。
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