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NF-kB信号通路

NF-kB信号通路
NF-kB信号通路

NF-κB信号通路图解

NF-κB最初是R.Sen和D.Blatimore于1986年在B细胞中发现的一种核转录因子,能特异性结合免疫球蛋白κ轻链基因的上游增强子序列并激活基因转录,此后发现它广泛存在于几乎所有的真核细胞中。NF-κB信号通路可调控多种参与炎症反应的细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-α)、粘附因子和蛋白酶类基因的转录过程,以应答多种胞外信号刺激,包括病毒侵染、细菌和真菌感染、肿瘤坏死因子、白细胞介素等细胞因子,甚至离子辐射,产生免疫、炎症和应激反应。并影响细胞增殖、分化及发育。

NF-κB通常以异二聚体形式存在于细胞质中,两个亚基p65和p50在N端共享一个同源区,以确保其二聚化并与DNA结合,核定位信号(NLS)也位于此同源区。

在细胞处于静息状态时,NF-κB在细胞质中与一个抑制物I-κBα结合,处于非活化状态,同源区的NLS也因抑制物的结合被掩盖。当细胞受到外界信号刺激时,胞质中异三聚体I-κB激酶(I-κBkinase)被激活并磷酸化I-κB抑制物N端2个丝氨酸残基。E3泛素连接酶快速识别I-κB的磷酸化丝氨酸残基并使I-κB发生多聚泛素化,进而导致I-κB被泛素依赖性蛋白酶体降解。I-κB 的降解使NF-κB解除束缚并暴露NLS,然后NF-κB转位进入核内激活靶基因的转录。

在多种免疫系统细胞中,受NF-κB激活转录的基因有150多种,包括编码细胞因子和趋化因子的基因,在炎症反应中NF-κB能促进嗜中性粒细胞受体蛋白的表达以利细胞迁移,以及在应对细菌感染时刺激可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)的表达。NF-κB信号通路除了在免疫和炎症反应的作用之外,在哺乳动物的发育中也起关键作用,NF-κB对发育中肝细胞的存活也是必须的。实验

表明,如果小鼠胚胎不能表达I-κB激酶的一种亚基,那么在妊娠中期即发生夭

折,原因是发育中的肝细胞过度衰竭。

NF-κB信号的终止是负向调节的关键,其中活化的NF-κB除激活靶基因转录外,还能激活I-κB基因的表达,新和成的I-κB与核中的NF-κB结合,然后NF-κB/I-κB复合物返回到细胞质,抑制NF-κB的活性。

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