第6周-星期三Lecture Notes-饮食和遗传因素对动脉粥样硬化的影响
Lecture Notes
饮食和遗传因素对动脉粥样硬化的影响
祁鸣（细胞生物学与医学遗传学系）
2014/04/2
多种疾病，包括超重或者肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合症以及2型糖尿病都会增加冠状动脉病的风险，导致动脉粥样硬化的血脂异常是它们其中一个主要特征。高甘油三酯浓度、低高密度脂蛋白（HDL)胆固醇水平以及小分子低密度脂蛋白（LDL)颗粒的增加是导致动脉粥样硬化的血脂异常的标志性特征。遗传和环境方面的决定因素都能影响这种表型。重要的一点是，环境因子促发血脂异常特点的能力可能取决于个人的遗传易感性。
动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是由于脂肪、血栓、结缔组织和碳酸钙在血管（主要是动脉，但也包括静脉）沉积所造成的一种对人体有害的状态。
主要的LDL亚类
LDL亚种群是根据颗粒密度、大小、电荷以及化学组成而区分。通过大小和形状的不同来区分颗粒的非变性梯度凝胶电泳，至少可以鉴定出7种不同LDL亚种。这些LDL子类根据颗粒上脂类的变异和糖类的组成以及主要结构蛋白apoB的组成不同而区分。与临床有关的是，LDL3和LDL4浓度增加后，会一起形成小而密集的LDL，这与患冠心病风险的增加有关联。
血浆甘油三酯和极低密度脂蛋白（VLDL)水平与LDL颗粒体积的减小和密度的增加有非常大的关联。并且，随着VLDL和小而密集的LDL的增加，血浆HDL水平，尤其是HDL2子类的水平成反比。血脂异常病人有过高的甘油三酯和apoB分泌。清除富脂颗粒能力的受损可能是因为甘油三酯的增加，HDL减少以及小而密集的LDL的增加。LPL活性不足和HL活性过高和血脂异常的特点有关。
伴随着胰岛素抵抗的血脂异常特征是高甘油三酯浓度和低HDL胆固醇。
高血压也常常伴随着胰岛素抵抗和相关的血脂异常。2型糖尿病人的以小而密集的LDL颗粒为主，反映了这些病人同时存在胰岛素抵抗。在控制良好的1型糖尿病中，LDL3和IDL浓度相对增加。
13.3 基因与环境对LDL子类的影响
约200种基因可能对脂质的摄取、代谢、排泄产生影响
B型定义
多种多样的基因和环境因素都能影响其是否以大的颗粒（LDL1，LDL2）为主还是以小的颗粒（LDL3，LDL4）为主。事实上，根据LDL颗粒大小的峰值，将个体群分为两个明确的类别，特指A型（大LDL）和B型（小LDL）。最大颗粒直径与血浆甘油三酯水平密切相关。
成年男性中B型患病率大概是30%-35%。在绝经前女性和年轻男性中这个比例更低。观察绝经后女性与绝经前女性相比，B型患病率增加了15%-25%，这可能与雌激素的潜在的作用有关。然而，对绝经后女性进行雌激素治疗，反而减小了LDL直径。因此，对于B 型女性，雌激素缺乏以外的其他因素也必须因此考虑作用。
B型的遗传学研究
B型的遗传是一种常染色体显性或共显性模式，并受变化附加的和多基因的影响。两个候选基因的连锁研究发现了存在与该表型相连锁位点的证据，该位点在定位于染色体19p的LDL受体基因附近。在随后的研究中又发现了其他与该表型连锁的基因位点，确切地说，是位于11号染色体的apoA-Ⅰ/C-Ⅲ/A-Ⅳ基因簇，位于16号染色体的CETP位点和位于6号染色体的锰超氧化物歧化酶基因。之后的研究确定了CETP基因与LDL最大直径
的连锁关系。
在女性的异卵双生研究中，发现APOB基因与LDL最大直径，血浆甘油三酯、HDL 胆固醇及apoB水平有关。在家族性高血脂病人中发现，HL基因位点对LDL的大小起作用，尽管这种多态性先是与HDL胆固醇水平有关，而不是与LDL大小有关联。APOB基因的多态性与LDL大小有关。
尽管在家族研究中找到了B型LDL主要基因决定因素的证据，但双生子研究显示LDL颗粒大小的遗传度只有30%-50%。这些较低的遗传度强调了非遗传因素和环境因素对B型表达的影响的重要性。胰岛素抵抗或者它的代谢决定因素的存在能导致LDL颗粒直径减小。在这方面，腹部或是内脏型的肥胖可能显得尤为重要。后天甘油三酯代谢的改变也可能会导致B型LDL。
饮食对LDL子类的影响
食疗是利用食物来影响机体各方面的功能，使其获得健康或愈疾防病的一种方法。
饮食对LDL子类表型有决定作用。在随机的交叉设计试验中，以高脂饮食（46%脂肪，34%碳水化合物）或低脂饮食（24%脂肪，56%碳水化合物）进行6个星期的长时间食疗，结果在低脂饮食中观察到LDL胆固醇减少同时伴随血浆甘油三酯的增加。当转食用高脂饮食发现，B型患者减少的LDL胆固醇是A型患者的两倍。而绝大多数减少归因于中等大小的LDL2。
值得注意的是，有显著的百分率（41%）的人高脂饮食时为A型LDL，经低脂，高碳水化合物饮食后转变为B型。在实验组中，与低脂饮食仍然保持B型的人对比，那些转变为B型的人血浆中apo B水平并没有减少。因为apo B水平是衡量LDL颗粒数目的一个尺度，血浆LDL胆固醇减少而apo B没有减少意味着A型受试者经低脂饮食后LDL减少主要是因为转变成了更小的LDL，减少了胆固醇含量而不是减少了颗粒数量。
额外的研究表明，继续减少饮食中脂肪含量并以等热量的碳水化合物替代，成年男性中由A型转变为B型的比例逐渐增加，以至于在脂含量非常低（10%-20%卡路里）的饮食后绝大多数人都表达B型表型。最近研究发现通过降低肥胖者饮食中的碳水化合物含量（从54%降至39%），再以蛋白质代替并不改变脂肪含量，结果LDL最大直径和B型的表达都有显著的减少。这种影响主要是由于碳水化合物摄入值的改变。这意味着碳水化合物是LDL大小形成的主要饮食决定因素，这个结论与长期以来存在增加碳水化合物摄入能引起甘油三酯升高这个事实相一致。研究同时发现，绝经前女性使用减少的（20%）脂肪和高的碳水化合物含量（65%）的饮食，能促进B型表达，但总的比率比男性低很多。虽然这些结果是短期研究得到的，但它们可能反映了更长期的饮食模式效果。因为自由生活的男性和女性在日常饮食条件下B型的患病率能近似地从我们实验得出的碳水化合物含量与B型表达的关系中预计。
基因对LDL子类在饮食变化应答方面的影响
低脂、高碳水化合物饮食对LDL颗粒大小表型的影响存在遗传基础。
LDL子类对食物脂肪和碳水化合物的应答受遗传影响，通过研究候选基因多态性与饮食效果的连锁关系证实这个遗传基础。APOE基因比较常见的E4多态性与低脂饮食后大LDL1颗粒的减少有关，与小LDL水平变化无关。在另外的初步研究中，我们发现其他候选基因的常见多态性与LDL大小有关，尤其与低脂饮食诱导的中颗粒LDL2的减少有关，包括CETP，LDLP和最新鉴定的APO5。LDL2的减少是上述叙述的B型LDL特征性的饮食应答。再者，CETP和LDLR的多态性与饮食诱导的A型到B型的转变有关。虽然与这些表型联系的分子和功能基础并未确立，它们仍然证明遗传易感性能促进饮食诱导的LDL 子类的变化。
13.4 结论
遗传因素促成LDL对低脂饮食的应答差异。对特定LDL子类的变化进行分析确定LDL 胆固醇的减少或多或少可能对减少心血管病患病风险有益方面显得非常重要。那些受遗传影响具有更高风险的B型LDL者对低脂饮食显示强大的LDL应答，而大部分变化发生在较少的导致冠状动脉的中颗粒LDL2上。相反，在A型人中观察到的低脂饮食诱导的LDL 胆固醇减少主要是因为成分的变化，尤其是胆固醇的减少，而非颗粒数目的变化，这导致
分布转变从而形成小而密集的LDL颗粒占大多数的现象。
鉴定那些影响LDL子类对食物脂肪和碳水化合物的应答差异的特殊基因，可能为阻止和控制具有潜在风险的导致动脉粥样硬化的血脂异常人口子群奠定基础。反过来这可能同时为饮食引起的如肥胖，胰岛素抵抗和高血压的其他部分个体人群子类确定合适的饮食提供了从基因信息上进行分析评估的模型系统。