尼群地平片溶出曲线研究

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China Pharmaceuticals

2013年4月20日第22卷第8期

Vol．22，No．8，April 20，2013

表1

各厂家药品溶出线相似度比较结果表生产企业汕头金石制药总厂天津太平洋制药有限公司

山西三晋药业有限公司

湖南协力药业有限公司

大同长兴制药有限责任公司

山东仁和堂药业有限公司

上海全宇生物

科技遂平制药有限公司

上海信谊嘉华药业有限公司

批号090109

090202

080302

200902080707001

081005

0901183

090201溶出介质

参比制剂

pH =1．0(0．7%吐温80)水(0．7%吐温80)pH =4．5(0．7%吐温80)

pH =6．8(0．7%吐温80)

pH =1．0(0．7%吐温80)水(0．7%吐温80)pH =4．5(0．7%吐温80)pH =6．8(0．7%吐温80)

pH =1．0(0．7%吐温80)

水(0．7%吐温80)

pH =4．5(0．7%吐温80)pH =6．8(0．7%吐温80)

pH =1．0(0．7%吐温80)水(0．7%吐温80)

pH =4．5(0．7%吐温80)pH =6．8(0．7%吐温80)

pH =1．0(0．7%吐温80)水(0．7%吐温80)pH =4．5(0．7%吐温80)pH =6．8(0．7%吐温80)

pH =1．0(0．7%吐温80)水(0．7%吐温80)pH =4．5(0．7%吐温80)

pH =6．8(0．7%吐温80)pH =1．0(0．7%吐温80)水(0．7%吐温80)pH =4．5(0．7%吐温80)pH =6．8(0．7%吐温80)

f 2－5．1458．254．849．438．242．445．940．854．363．762．664．254．263．157．451．554．254．7553．551．560．251．253．351．652．358．751．558．2

结果－相似相似相似不相似不相似不相似不相似不相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似相似

尼群地平是基本药物目录用药，为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，临床用于原发性高血压、继发性高血压及冠心病的治疗。现行标准中溶出度测定法所用溶出介质添加了30%乙醇，乙醇的质量及其挥发性直接影响紫外分光光度法的测定结果，而且该条件下药物极易溶出，无法区分出药物实际溶出的优劣，不宜评价生产工艺中存在的问题。

为了提高其检测标准，有效控制产品质量，笔者对其溶出曲线进行了研究。1

仪器与试药

安捷伦1100型液相色谱仪。尼群地平对照品（批号为

100585－200602，中国药品生物制品检定所）；甲醇为色谱级，其余均为分析纯。2方法与结果

2．1

色谱条件与系统适用性试验

色谱柱：Agilent C 18柱（150mm ?4．6mm ，5μm ）；流动相：甲

醇－水（75?25）；检测波长：356nm ；进样量：10μL 。理论板数不低于3000。高效液相色谱图见图1。

2．2方法

避光操作。取本品，照溶出度测定法[2010年

《中国药典(二部)》(第二法）][1]，分别以4种溶出介质（pH =1．0、pH =4．5、pH =6．8、水，均含有0．70%的吐温80）900mL 为溶出介质，转速为100r /min ，依法操作，经5，15，30，60，120，180，240，300，360

min 时，

取溶液，高速离心（13000r /min ）10min ，取上清液，照高效液相色谱法（附录ⅤD ）测定。

另精密称取尼群地平对照品14mg ，置25mL 容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL ，

置100mL 容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量，绘制出该样品的溶出曲线，与参比制剂进行比较，计算其相似因子f 2。2．3样品溶出曲线及相似因子f 2[2－3]

参考日本橙皮书收载的尼群地平片溶出曲线(见图2)，确定采用与日本橙皮书拟合性较好的汕头金石制药总厂生产的尼群

地平片（批号为090109）为参比制剂，

计算其余7批样品的相似因子f 2。相似度比较结果见表1。7批尼群地平片中有5批样品与

参比制剂4条溶出曲线全部相似；1批样品4条溶出曲线全部不

相似；1批样品3条溶出曲线相似，1条溶出曲线不相似。

天津太平洋制药有限公司（批号为090202）样品在pH =6．8溶出介质中5min 时溶出太高是其溶出曲线不相似的原因。

山西三晋药业有尼群地平片溶出曲线研究

王瑞生，朱叶青

（内蒙古自治区呼和浩特市食品药品检验所，内蒙古呼和浩特

010020）

摘要：目的对尼群地平片的溶出曲线进行研究。方法采用多条溶出曲线比较法对尼群地平片的生物等效性进行评估。结果不同厂家的样品溶出曲线相差较大。结论采用多条溶出曲线比较法对尼群地平片的生物等效性进行控制，可以更有效地控制产品质量。关键词：尼群地平;溶出曲线;比较

中图分类号：R927．11；R972+．4

文献标识码：A

文章编号：1006－4931(2013)08－0058－02

·药物鉴定·Drug Identification

5000040000300002000010000

1

2

3

t /min

图1尼群地平在4种溶出介质中的高效液相色谱图

U /μv 图2日本橙皮书收载尼群地平片溶出曲线图

t /min 1009080706050403020100050100150

200

250

300

pH 1．2

pH 4．0pH 6．8水

累积溶出百分率/%

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China Pharmaceuticals

2013年4月20日第22卷第8期Vol．22，No．8，April 20，2013

＊南京军区科研基金资助项目，

项目编号:10MA102。限公司（批号为080302）样品溶出曲线不相似的主要原因是其批内溶出差异大，其次是5min 时溶出太高。3

讨论

以上测定结果显示，国内生产尼群地平片溶出曲线与日本橙皮书中尼群地平片溶出曲线相差较大，与原研制剂有较大差距；不同企业生产尼群地平片溶出曲线也有一定差异；个别企业批内溶出差异也比较大，提示其生产工艺不稳定。以上问题在按法定检验方法检查溶出度时均未发现，也表明2010年版

《中国药典(二部)》中尼群地平片溶出度测定方法不够科学、准确，需要修订。

参考文献：

[1]国家药典委员会．中华人民共和国药典(二部)[M ]．北京:中国医药

科技出版社，2010:232．

[2]谢沐风．溶出曲线相似性的评价方法[J ]．中国医药工业杂志，2009，40(4):308－311．[3]姜

红，金少鸿．固体药物制剂溶出度比较[J ]．中国药事，2000，14(5):326－328．

(收稿日期：2012－08－16)

檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨

ZTC1+1天然澄清剂[1]是一种从食品中提取的以天然多糖等为原料制成的天然高分子物质，主要去除鞣质、蛋白质、树脂等胶体不稳定成分，对中药有效成分如生物碱、苷类、皂苷类、黄酮类、多糖等无影响，近年来在食品、医药方面得到了广泛应用，尤其在中药提取液的纯化工艺中。

白芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall．的干燥根，

具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳的功效[2]。芍药根含大量芍药苷，并含少量羟基芍药苷、芍

药内酯苷、苯甲酰芍药苷、芍药花苷、鞣质（1，2，3，4，6－五没食子酰葡萄糖组成的鞣质、4种逆没食子鞣质）、牡丹酚、挥发油及三萜类化合物等，其中芍药苷为解痉有效成分[3]。中药提取液传统多采用水提醇沉法进行澄清，在去除杂质的同时，也极易造成很多有效成分的丢失。

为更好地去除白芍提取液中鞣质等杂质，同时提高有效成分的保留率，笔者采用ZTC1+1－Ⅲ型天然澄清剂对白芍提取液澄清工艺进行优化研究。

1仪器与试药

Waters 高效液相色谱仪（Waters 1525泵，2487紫外检测器）；

UV 1700型紫外－可见分光光度计；梅特勒尔AE －240型电子天

平；HH －6型数显恒温水浴锅（国华电器有限公司）；80系列离心沉淀器（上海手术器械厂）；DF －101B 型集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限公司）；隔膜式真空泵（天津津腾实验设备有限公司）；RE －52A 型旋转蒸发仪（上海安亭电子仪器厂）。芍药苷对照品（中国药品生物制品检定所，批号为110736－200934）；ZTC1+1－Ⅲ型天然澄清剂（天津振天成科技有限公司）；白芍（南京医药有限公司），经任海祥副主任药师鉴定为正品；甲醇、冰醋酸等试剂均为分析纯。2方法与结果

2．1

ZTC1+1－Ⅲ澄清剂的配制

A 组分：先用少量蒸馏水搅成糊状，然后加入需要量的蒸馏水，溶胀24h ，搅拌，双层纱布过滤，配制成1%黏胶液。

B 组分：先配制1%醋酸，

然后用少量1%醋酸溶解B 组分并搅成糊状，再加入足够量的1%醋酸，溶胀24h ，搅拌，双层纱布过滤，配制成1%黏胶液。2．2

白芍提取液制备

取60?恒温干燥的白芍饮片500g ，加10倍量水回流提取

ZTC1+1－Ⅲ型澄清剂用于白芍提取液澄清工艺的研究＊

唐安福，崔恩忠，汤

氵昊

（中国人民解放军南京军区南京总医院制剂科，江苏南京

210002）

摘要：目的采用ZTC1+1－Ⅲ型天然澄清剂对白芍提取液澄清工艺进行优选。方法在单因素分析的基础上，以药液浓度、澄清剂用

量、

温度作为考察因素，采用正交试验设计法优化澄清条件。结果以吸光度和芍药苷保留率作为指标，确定白芍提取液最佳澄清工艺条件为药液浓度比为1?10，ZTC 两组分用量分别为B 组分0．6mL /g 、A 组分0．3mL /g ，作用温度B 组分为60?、A 组分为40?时，澄清效果最好。结论ZTC1+1－Ⅲ型天然澄清剂可用于白芍提取液的澄清工艺。关键词：澄清剂;白芍;芍药苷;正交试验

中图分类号：R284．2；TQ461

文献标识码：A

文章编号：1006－4931(2013)08－0059－03

Study on Application of ZTC1+1－ⅢClarifying Agent in Clarification Technology of

Extracting Solution of Paeonia Lactiflora Pall．

Tang Anfu ，Cui Enzhong ，Tang Hao

（Department of Pharmaceutical Preparations ，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region ，PLA ，Nanjing ，Jiangsu ，China

210002）

Abstract ：Objective

To optimize the clarification technology of the extracting solution of Paeonia lactiflora Pall．by ZTC1+1－Ⅲnatu-ral clarifying agent．Methods Under the basis of the single factor analysis ，with the drug concentration ，dosage of clarifying agent and

temperature as the investigating factors ，

the orthogonal experimental design was adopted to optimize the clarification conditions．Results With the absorbance and the retention rate of peoniflorin as the indicators ，the optimum clarification technology conditions for the

extracting solution of Paeonia lactiflora Pall．were as follows ，the ratio of drug concentration was 1?10，the two components of ZTC was B component 0．6mL /g at 60?and A component 0．3mL /g at 40?．Conclusion

ZTC1+1－Ⅲnatural clarifying agent can be ap-plied in the clarification technology of the extracting solution of Paeonia lactiflora Pall．Key words ：ZTC1+1－Ⅲ；Paeonia lactiflora Pall．；peoniflorin ；orthogonal experiment

·制剂技术·Preparation Technology

酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂溶出曲线测定

酒石酸美托洛尔片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定 （草案） 【酒石酸美托洛尔】 中文名：酒石酸美托洛尔 英文名：Metoprolol Tartrate 分子式：(C 15H 25NO 3)2·C 4H 6O 4 分子量：684.82 结构式： 解离常数（25℃）： pKa ≈9.7 pH1.2 ：1.0g/ml 以上 pH4.0：1.0g/ml 以上 在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH6.8 ：1.0g/ml 以上 pH 1.2：24小时内稳定 pH 4.0：24小时内稳定 在各溶出介质中的稳定性（37℃）：pH 6.8：24小时内稳定 光：未测定 《标准溶出曲线》 <25mg 规格 片剂 >

<50mg规格片剂> 溶出曲线测定方法： 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD）测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1mol/L高氯酸钠溶液（用0.85％高氯酸调节pH值至3.2）-乙腈(3:1)为流动相，检测波长为274nm，柱温为30℃，调整流速使美托洛尔主峰保留时间约为8分钟，理论板数按美托洛尔峰计算不低于2000，拖尾因子不大于1.5。 测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，分别以规定的三种溶剂900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液适量（5～10ml），滤过，并及时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液作为供试品溶液；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加相应的溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml 中约含28μg（25mg规格）、56μg（50mg规格）的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间点的溶出量。以12片的平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。

溶出曲线相似性f2因子法评价

溶出曲线的相似性f2因子法评价 时间点 n 输入 n=8 时间点Rt(参比制剂平均累积释放度)Tt(受试制剂平均累积释放度) 1129 21712 32615 43728 55038 66652 77361 88473 f2=49 相似性判断：不相似 方法说明： Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积释放度，n为测试点数。其中如果两条溶出曲线完全一致，则：f2=50×lg(100)=100；如果一批样品释药完全，而另一批尚未开始释药，则有：

因此，f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。 事实上即使是相同处方的产品，其批次不同，在溶出曲线上也会有一定的差异。如果受试与参比制剂溶出曲线的差异不大于参比制剂间溶出曲线的差异，那么就可以认为受试与参比制剂溶出曲线具有相似性。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。将10%代入式中计算： 因此，FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。 f2因子的应用条件及注意事项： 1.在进行参比与受试制剂的溶出曲线比较的过程中，时间点间隔无需相等，但两者所取各时间点必须一致，一般除0时外，选择3点以上，即n≥3。 2.f2计算公式只适用于受试与参比制剂的平均累积释放度差值<100时的溶出曲线比较（如果二者的差值>100，就会得到一个负值），普通口服制剂要保证药物溶出90%以上，缓释制剂、肠溶制剂药物释放需达到80%以上，或达到释放平台。 3.受试与参比制剂释放曲线上各时间点的平均累积释放度差异，在平台区达到最小（如果外推到释放100％，差值将为0），在该区域上取样点的增加会直接导致f2值偏大。因此，受试或参比制剂的药物累积释放度在85%以上的取样点应不多于一个，否则，将会给判定结果带来误差。 4.f2因子比较一般选择每个处方的12个剂量单位的测定均值来进行处理。因为不考虑参比和受试制剂批内样本间差异，所以若参比或受试制剂批内样本间差异较大时，用f2因子来评价两者溶出曲线的相似性时需要谨慎，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。 5.f2值与平均偏差之间成非线性关系，它只适用于描述参比与受试制剂溶出曲线的相似性，而不能用于评价受试制剂样本间差异。

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原 则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa 常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值、和的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需 在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

附件2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常

数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大

实验十七 固体制剂的溶出度测定

实验十七固体制剂的溶出度测定 一、实验目的 1、掌握固体制剂（片剂、丸剂、胶囊剂）溶出度的原理、方法与数据处理。 2、熟悉溶出度测定的意义、溶出度测定仪的使用方法。 二、实验提要 溶出度系指在规定介质中药物从片剂或胶囊剂等固体制剂中溶出的速度和程度。崩解（或溶散）度无法反映崩解后微细颗粒的再分解和溶解过程。当溶解过程为影响吸收的主要限速过程时，崩解（或溶散）时限往往不能作为判断药物制剂吸收的指标。采用血药浓度法，尿药累计量法等等体内测定法虽可推测药物的吸收速度，但实验方法较复杂，成本高。固体制剂的溶出度测定法是一种较简单的体外实验法，对主药成分不易从制剂中释放，久贮后变为难溶物，在消化液中溶解缓慢，与其他成分共存易发生化学变化的药物，以及治疗剂量与中毒剂量接近的药物，均应作溶出度检查。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解（或溶散）时限检查。 溶出度的测定原理为Noyes－Whitney方程：dc/dt＝ks（Cs－Ct）式中：dc/dt为溶出速度，k为溶出速度常数，s为固体药物表面积，Cs为药物的饱和浓度，Ct为t时溶液的药物浓度。试验中，溶出介质的量必须远远超过使药物饱和的介质所需的量。一般至少为使药物饱和时介质用量的5－10倍。现行《中国药典》溶出度测定方法规定有转篮法和浆法，并对装置的结构和要求作了具体的规定。通常以固体制剂中主药溶出一定量所需时间或规定时间内主药溶出百分数作为制剂质量评价指标。 本实验以氨茶碱片为材料，测定氨茶碱的溶出度。 三、实验内容 仪器溶出度测定仪、紫外分光光度计、分析天平、10ml容量瓶、1ml移液管、0.8um 微孔滤膜等 材料氨茶碱片（0.1g）、氢氧化钠、牛黄解毒片等 1．氨茶碱片中茶碱溶出度的测定 取本品一片，照溶出度测定法（第一法：转篮法），以蒸馏水800ml为溶剂，转篮转速为每分钟100转，依法操作，经10分钟时，取溶液10ml，滤过（0.8um微孔滤膜），精密量取续滤液1ml，加0.01mol/L氢氧化钠溶液定量稀释成10ml的溶液，照分光光度法，在275nm 的波长处测定吸收度，按茶碱的吸收系数为650计算出每片的溶出量。限度为标示量的60％，应符合规定。 2.牛黄解毒片中黄芩苷溶出度的测定 （1）比较E值的测定 取样品10片，精密称定，计算平均片重，将称定的片子研细，再精密称取相当于 的量，置1000mL容量瓶中，加入人工胃液至足量，摇匀，置37度水浴中，浸渍24h，不时振摇，取样，滤过，用紫外分光光度计在276nm的波长处测定吸收度E值。 （2）样品E i的测定

No.5 —— 溶出曲线的测定与比较

上海市药品检验所
谢沐风
撰写
【No.5 —— 溶出曲线的测定】
—— 上海市药品检验所 谢沐风 撰写
1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。 取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质
(2) 参比制剂标准批号的选择
中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。 在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。 如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。 (3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不
少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
3. 累积释放度校正计算公式 在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但 必须保证每次抽取体积的固定性。累积校正计算公式如下： (1)补液时：
(C n?1 + ? ? ? ? ? ? +C 2 + C1 ) × V1 Cn L / V2 各时间点校正后的累积溶出量(%) = [ + ] × 100% L / V2 V2
其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的） ；
上海市药品检验所 谢沐风
L为制剂标示量（单位需与Cn一致）
撰写
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手把手教你做出仿制药四条溶出曲线

手把手教你做出仿制药四条溶出曲线 原创2016-03-09书立 读完本文大约需要8分钟 2016 年 3 月 5 日，国务院办公厅印发了《关于开展仿制药质量和疗效一 致性评价的意见》，仿制药一致性评价工作正式展开。 仿制药一致性评价工作中，首先需要评价的是仿制制剂与参比制剂在体外溶 出曲线要一致。然而，将仿制制剂与参比制剂做到体外四条溶出曲线一致， 并不是一件容易的工作。 作者将平日的工作经验总结出来，欲与大家交流分享。 开始前的准备 将 BCS 再次分类 生物药剂学分类系统（BCS，biopharmaceutics classification system）是 1995 年由 Amidon 提出的基于药物溶解性质和渗透性差异的分类系统，分为四类。 对于体外四条溶出曲线而言，溶解性性质比渗透性更实用，因此根据溶解性质的差异将BCS 再次分类，分为 A 类（Ⅰ和Ⅲ）和 B 类（Ⅱ和Ⅳ）。之所以这样二次分类，是因为Ⅰ和Ⅲ、Ⅱ和Ⅳ分别在体外呈现出相同的溶解度性质。 将化合物根据pH-溶解度差异来分类

《仿制药质量一致性评价·口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中提出，在进行溶出度实验之前，建议绘制化合物 pH-溶解度图。 那么根据 pH-溶解度的差异性，也可以将化合物分为两类： 一类是溶解度不存在 pH 依赖性或差异性。暂且将饱和溶解度无 pH 依赖性的原料药分为 a 类。 另一类是溶解度存在 pH 依赖性或差异性，其饱和溶解度随 pH 值增加而增加，或随 pH 值增加而降低。将这类化合物分为 b 类，比如 NAISD 类的布洛芬、双氯芬酸钠等。 这样分类如何应用呢？举个例子。 如表 1 所示，双氯芬酸钠在不同介质中的饱和溶解度差异性较大，再结合根据上述 BCS 的二次分类，那么可将双氯芬酸钠可定义为 Bb 类化合物。 之所以这样区分，是为了建立自我工作模型，以后在工作遇到相同的化合物，直接进行套用，从而降低工作量。 如何快速有效地做出四条溶出曲线？ 根据化合物性质不同，其溶出曲线难易程度也是各有差别。 － Aa 类－ 首先，最简单的化合物模型属于 Aa 类，即高溶解性无 pH 依赖性药物。 如果Aa 类药物的参比制剂（RLD）呈现出四条溶出曲线如图 1，那么在处方筛选工作中可选择任意一种介质作为区分介质。

溶出度测定法

1．目的 建立溶出度测定法操作规程。 2．适用范围 本规程适用于溶出度测定法。 3．编制依据 《药品生产质量管理规范（1998年修订）》国家药品监督管理局（1999）4．责任 QC主管、QC质检员对本规程的实施负责。 5.正文 5.1简述 5.1.1溶出度（中国药典2010年版二部附录X C）是指药物从片剂\胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件中溶出速率和程度。它是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法。 5.1.2溶出度测定法是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出度仪的转篮（或烧杯）中，在37.0±0.5℃恒温下，在规定的转速、溶剂中依法操作，在规定的时间内测定其溶出量。 5.1.3中国药典2010年版收载三种测定方法，第一法转篮法，第二法桨法及第三法小杯法。 5.1.4除另有规定外，凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 5.2仪器与用具 5.2.1溶出度仪 5.2.1.1仪器原组成溶出度仪主要由电动机、恒温水浴、篮体、篮轴、搅拌桨、圆底烧杯及杯盖组成，详见中国药典2010年版二部附录X C。 5.2.1.2仪器的装置与使用按仪器使用说明书及中国药典的规定进行安装与使用。5.2.1.3仪器的校正为使药物的溶出度测定结果准确、可靠，应对新安装的溶出度仪采用溶出度校正片进行校正，对已使用过的仪器也应定期（或在出现异常情况时）进行校正。 5.2.1.4仪器的调试 5.2.1.4.1检查仪器水平及转动轴的垂直度与偏心度（使用水平以检查仪器是否处于水平状态；转轴的垂直程度应与容器中心线相吻合，用直角三角板检查转动轴与溶出杯平

溶出度对比研究四种溶出介质的比较样本

001【求助】溶出度对比研究-四种溶出介质的比较 作者: wangjianglin332(站内联系TA)发布: -10-21 Sample Text 溶出度作为工艺筛选和质量研究的重要评价指标, 按当前的审评要求必须做详尽的研究, 现今一上市品种的仿制, 溶出度研究碰到比较棘手的问题, 望园中的前辈不吝赐教。 1.主药易溶于水, 溶解度为0.1g/ml, 一剂量( 240mg) 的主药在250ml四种溶出介质( 酸(0.1mol/L盐酸溶液)、 pH=4.5(醋酸-醋酸钠缓冲液)、 pH=6.8(磷酸盐缓冲液)、水) 能完全溶解。胶囊剂崩解时限为3分钟, 胶囊崩解药物即可溶出, 实验结果也表明在水中, 10分钟药物的溶出量即可达到90%以上, 此种情况还是否需要经过溶出曲线的相似性来判定自制样品和市售品溶出行为的一致性? 园中有帖子谈到用ICH指导原则的三步法进行考察, 那么最后一步证明崩解和溶出具有相关性如何考察? 2.溶出度的比较研究一般需考察自制品和市售品在四种溶出介质( 酸(0.1mol/L 盐酸溶液)、 pH=4.5(醋酸-醋酸钠缓冲液)、 pH=6.8(磷酸盐缓冲液)、水) 中的溶出行为, 溶出量的测定方法也一般采用UV法进行测定。本品取样后, 需进行衍生化反应后才有紫外吸收(一般情况紫外最大吸收波长为195nm, 衍生化后为525nm), 但在实验研究过程中我们发现, 介质酸中样品1小时后吸光值在0. 1至0.2的范围, 不符合紫外吸收值的误差范围; 介质pH=4.5(醋酸-醋酸钠缓冲液)中1小时后样品吸光值为0, 推断无衍生化反应发生; 介质pH=6.8(磷酸盐缓冲液)中1小时后样品吸光值也在0.1至0.2的范围内, 不符合紫外吸收值的误差范围。综合推断, 除水以外, 另外三种介质对衍生化反应均有不同程度影响, 溶出量无法准确测定, 此种情况下能否以水一种介质进行溶出度的对比研究? 举报删除此信息caoyuan521(站内联系TA) 问题一: 在国内一般有溶出检测项目的制剂都不再检测崩解项目了。我个人认为在质量标注中指定了溶出的指标就不要研究与崩解的关系了。

溶出曲线的测定与比较

上海市药品检验所 谢沐风撰写 xiemufeng@https://www.wendangku.net/doc/3f4193212.html, 本文版权归作者所有，任何个人或团体使用本文内容，请与作者联系。
【No.5 —— 溶出曲线的测定】
1. 关于测定时间点和结束时间点的设定 对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时直至 6 小时止；缓控释制剂可为 15、30、45、60、90、120 分钟，3、 4、5、6、8、10、12、24 小时。当连续两点溶出率均达 90%（调释制剂为 85%）以上、且 差值在 5%以内时，试验则可提前结束。 对于结束时间点，在酸性介质中（如 pH 值 1.0）最长测定时间为 2 小时，在其他各 pH 值介质中普通制剂为 6 小时，缓控释制剂为 24 小时。
2. 其他事项 (1) 试验样品 用于比较的两种制剂含量差值应在 5%以内；每个品种各取 12 个单位。 取三个批号样品，在最终溶出率均可达 90%以上的溶出介质
(2) 参比制剂标准批号的选择
中，取溶出率在约 70%处、位于中间批号的样品进行试验。 在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效 期内不同时间段的 3~5 批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在 各 pH 值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发 深入程度。 如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂） ，则适当选择某一 批号，即可。 (3) 试验样品的生产规模 由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关， 故一般情况下应不
少于今后工业化最大生产规模的 1/10 或不少于 10 万个单位。
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普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(征求意见稿)

附件2 普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则 一、概述 为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临

床疗效差异的风险。 三、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装臵、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。

实验三 药物溶出曲线的测定

实验三药物溶出度的测定及溶出曲线的绘制 一.目的与要求 （1）掌握测定药物溶出度的原理及溶出曲线的绘制； （2）熟悉测定药物溶出度的方法； （3）了解药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以在一定程度上反映主药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准，能有效区分同一种药物生物利用度的差异，因此是药品质量控制必检项目之一。二．实验原理 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 每片（个）溶出量用标示含量计算。 方法为转蓝法、桨法、小杯法。 本实验采用小杯法。 三. 试剂与器材 1.药品与试剂：马来酸氯苯那敏片（4毫克∕片）；稀盐酸；纯化水 2.仪器与器材：ZRS-8G型智能溶出度仪；UV-3200型紫外分光光度计；250ml量筒1个；10ml吸筒6 只；20ml试管42支；玻棒1根 四.实验操作 取本品6片，照溶出度测定法（附录Ⅹ C第三法），以稀盐酸2.5ml 加水至250ml为溶剂，转速为

每分钟50转，依法操作，经5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟，各取溶液10ml滤过，取续滤液，照分光光度法（附录Ⅳ A），在264nm 的波长处测定吸收度，按C16H19ClN2.C4H4O4 的吸收系数（Ｅ1%1cm）为217 计算出5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟的溶出量及累积溶出量，绘制溶出曲线。 溶出曲线记录表

五. 思考题 药物溶出度测定需要注意哪些事项？ 附1.马来酸氯苯那敏片溶出度测定法 取本品，照溶出度测定法（附录Ⅹ C第三法），以稀盐酸2.5ml 加水至250ml 为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟，取溶液10ml滤过，取续滤液，照分光光度法（附录Ⅳ A），在264nm 的波长处测定吸收度，按C16H19ClN2.C4H4O4的吸收系数（Ｅ1%1cm）为217 计算出每片的溶出量，限度为标示量的75％，应符合规定。 附2.中国药典2010年版二部溶出度的溶出条件及注意事项 【溶出条件和注意事项】 （1）溶出度仪的适用性及性能确认试验除仪器的各项机械性能应符合上述规定外，还应用溶出度标准片对仪器进行性能确认试验，按照标准片的说明书操作，试验结果应符合标准片的规定。 （2）溶出介质应使用各品种项下规定的溶出介质，并应新鲜制备和经脱气处理（溶解的气体在试验过程中可能形成气泡，从而影响试验结果，因此溶解的气体应在试验之前除去。可采用下列方法进行脱气处理：取溶出介质，在缓慢搅拌下加热至约41℃，并在真空条件下不断搅拌5分钟以上；或采用煮沸、超声、抽滤等其他有效的除气方法）；如果溶出介质为缓冲液，当需要调节pH值时，一般调节pH值至规定pH值±0.05之内。 （3）如胶囊壳对分析有干扰，应取不少于6粒胶囊，尽可能完全地除尽内容物。置同一溶出杯内，按该品种项下规定的分析方法测定每个空胶囊的空白值，作必要的校正。如校正值大于标示量的25%，试验无效。如校正值不大于标示量的2%，可忽略不计。 附3：中国药典2010年版二部溶出度测定法 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 第一法转篮法仪器装置如图1。 （1）转篮分篮体与篮轴两部分,均为不锈钢金属材料制成。篮体A由不锈钢丝网(丝径为0.254mm，孔径0.425mm)焊接而成，呈圆柱形，内径为22.2mm±1.0mm，上下两端都有金属边缘。篮轴B的直径为9.4～10.1mm，轴的末端连一金属片，作为转篮的盖；盖上有通气孔(孔径2.0mm)；盖边系两层，上层外径与转篮外径同，下层直径与转篮内径同；盖上的三个弹簧片与中心呈120°角。转篮旋转时摆动幅度不得超过±1.0mm。

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则之欧阳家百创编

附件2 欧阳家百（2021.03.07） 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值 1.2、4.5和 6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。 当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。

头孢呋辛酯片一致性评价参比制剂溶出曲线测定

头孢呋辛酯片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定 （草案） 【头孢呋辛酯】 中文名：头孢呋辛酯 结构式： 英文名：Cefuroxime Axetil 分子式：C20H22N4O10S 分子量：510.48 解离常数（25℃）：/ 在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH1.0～pH7.0溶出介质 0.6～0.9mg/ml pH1.2：2小时降解约8％ pH4.0：2小时降解约3％在各溶出介质中的稳定性（37℃）： pH6.8：2小时降解约30％水：2小时内稳定 光：水溶液在4500Lx光照射下，7小时降解约30％《标准溶出曲线》 <250mg 片剂> 1

溶出曲线测定方法： 取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法），分别以规定的四种溶剂900ml为溶出介质，转速为每分钟55转，依法操作，在5、10、15、20、30、45、60分钟时，取溶液适量（5～10ml），过滤，并及时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液适量，分别用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取头孢呋辛酯对照品适量，加甲醇适量（每5mg头孢呋辛酯加甲醇1ml）溶解，用相应的溶出介质定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在278nm的波长处分别测定吸光度，计算每片在不同时间点的溶出量。以12片的平均溶出量为纵坐标，时间为横坐标，绘制溶出曲线。 四种溶出介质的配制方法： (1) pH1.2盐酸溶液：取盐酸7.65ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。 (2) pH4.0醋酸盐缓冲液：取醋酸钠1.22g，2mol/L醋酸溶液[取冰醋酸120.0g （114ml），用水稀释至1000ml]20.5ml，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，即得。 (3) pH6.8磷酸盐缓冲液：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾27.22g，加水溶解并稀释至1000ml）250ml，0.2mol/L氢氧化钠溶液（取氢氧化钠8.00g，加水溶解并稀释至1000ml）112.0ml，混合后，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。 (4) 水：纯化水。 溶出曲线相似性比较与判定方法： 溶出曲线相似性的比较是将仿制制剂的平均溶出量与参比制剂的平均溶出量进行比较。平均溶出量应为12片（粒）的均值。 250mg规格：在四种溶出介质中，均采用相似因子（f2）法比较溶出曲线相似性。比较的时间点为5、10和45分钟，两条溶出曲线相似因子（f2）数值不小于50，可认为溶出曲线具有相似性。 2

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。

（一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH 值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。

溶出度方法验证易忽视的几个问题

化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题字体: 小中大| 打印发表于: 2007-11-07 07:43 作者: sjc_wy 来源: 药物临床试验网 审评四部审评八室郑国钢 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。 一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。审评中发现提供溶出度方法验证资料往往不全，应引起申报单位注意。 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可采用低于上述限度范围的溶剂。（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。部分资料简单地通过比较主药在各溶剂中的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料中采用篮法100rpm 和桨法75rpm比较，结果45min溶出均大于95％，故选择桨法75rpm测定溶出度，单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适；考虑今后大生产工艺，申报单位确定溶出度检查方法中常采用高转速或延长取样时间，取样时间与溶出曲线的拐点位置相距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推10～20分钟，如果时间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。（3）如是仿制已有国家标准的药品，则应与被仿制的制剂进行溶出曲线比对，并对相似性进行评价，评价方法建议采用f2因子法。溶出曲线中溶出介质除采用已确定溶出度检查中的溶出介质外，还应选择水、0.1mol/L盐酸溶液、pH3.8醋酸盐缓冲液、6.8磷酸盐缓冲液及pH7.2～7.4磷酸盐缓冲液进行溶出曲线比对。（4）重现性试

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

普通口服固体制剂溶出曲线 测定与比较指导原则 一、概述 为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。

三、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。

普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则

普通口服固体制剂溶出曲 线测定与比较指导原则 The latest revision on November 22, 2020

附件2 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较 指导原则 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 一、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。 二、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪

溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择 应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。 在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH值1.2、4.5和6.8的溶出介质。对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH 值的溶出介质中进行考察。推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。 当采用pH7.5以上溶出介质进行试验时，应提供充分的依据。水可作为溶出介质，但使用时应考察其pH值和表面张力等因素对药物及辅料的影响。 2.介质体积 推荐选择500ml、900ml或1000ml。 （三）溶出曲线的测定

药剂学实验-Aspirin片剂溶出曲线测定

Determination of Drug Release Plot of Aspirin Tablets Abstract Dissolution is defined as the rate and degree that drug dissolve from a solid dosage form such as tablets and capsules in the specified medium. In this experiment the drug release plot of aspirin tablets are determined by rotating basket method. The degree of drug dissolution is reflected by absorbance (A), which is determined by ultraviolet spectrophotometry. The operation of dissolution test and method of data processing must be grasped. Key words aspirin tablets, rotating basket method, dissolution, drug release plot Introduction Dissolution is defined as the rate and degree that drug dissolve from a solid dosage form such as tablets and capsules in the specified medium. Drug release is defined as the rate and degree that an oral medicaments release from sustained-release preparations, controlled- release preparations, enteric-coated preparations and transdermal drug delivery systems in the specified medium. The solid preparations must be disintegrated and dissolved in the gastrointestinal fluids prior to their absorption after administered orally. The process is described as follows: the solid preparations, disintegrate, dissolve, be