结核分枝杆菌耐药机制的研究进展

结核分枝杆菌耐药机制的研究进展

孙勇李传友许绍发

【摘要】在人类的传染病中，结核病死亡率最高。每年约有２００万人死于结核病Ｉ而且估计每年有

９２０万的新发病例，更为严重的是全世界１／３的人口都感染过结核分枝杆菌。据ＷＨＯ统计，目前全世界耐多药结核患者已占２０％．而且这个数字在逐年递增。因此．明确结核分枝杆菌耐药机制不仅能够建立快速、灵敏、准确的检测方法，更重要的是能找到抗结核药物靶点，开发新的抗结核药物。控制结核病疫情．减轻患者的负担与痛苦。

【关键词】结核分枝杆菌；耐药机制；细胞壁；分子机制；外排泵

ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｌｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓＳＵＮＹｏｎｇ，ＬＩＣｈｕａｎ—ｙｏｕ，ｘｕＳｈａｏ－ｆａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ。ＢｅｉｊｉｎｇＴｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓａｎｄＴｈｏｒａｃｉｃＴｕｍｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ。Ｂｅｉｊｉｎｇ１０１１４９，Ｃｈｉｎａ

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［Ａｈｔｍｃｔ］Ｉｎｈｕｍａｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ，ｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｓｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔ，ａｂｏｕｔｔｗｏｍｉｌｌｉｏｎｐｅｏｐｌｅｄｉｅｏｆｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｅｖｅｒｙｙｅａｒ．Ｉｔｉｓｅｓｔｉｍａｔｅｄｔｈａｔｎｅｗｃａｓｅｓａｒｅ９．２ｍｉｌｌｉｏｎｅａｃｈｙｅａｒ．Ｍｏｒｅｓｅｒｉｏｕｓｌｙ，ｏｎｅｔｈｉｒｄｏｆｔｈｅｗｏｒｌｄ’ｓｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔＯ

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Ｅｆｆｌｕｘｐｕｍｐ

目前对于结核分枝杆菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ

ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）耐药性机制研究很多，但主要有

３种观点：①细胞壁结构与组成变化，使细胞壁通透

性改变。药物通透性降低．产生降解或灭活酶类。改

变了药物作用靶位。②可能存在耐药质粒或转座子

介导的耐药；在ＭＴＢ中己经发现了活跃的药物外

排泵系统，外排泵能将菌体内药物泵出，使得胞内药

物浓度不能有效抑制或杀死分枝杆菌。从而产生耐

药性。③结核杆菌耐药性的产生多见于其基因组上

编码药物标靶的基因或药物活性有关的酶基因突变

Ｉ）（）ｌｌ１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．１６７３－４３６Ｘ．２０１０．０２４．００９

基金项目ｌ同家重大科技专项（２００８ＺＸｌ０００３—００５）

作者单位１１０１１４９北京市结核病胸部肿瘤研究所细菌免疫

学室（孙勇、李传友）．胸外科（许绍发）

通信作者ｌ李传友．ＥｍａｉｌｌＩ．ｃｈｕａｎｙｏｕ６６８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ

许绍发．Ｅｍａｉｌｌｘｕｓｈａｏｆａ＠２６３．ｎｅｔ

?１５０ｌ?．综述．

所造成。目前对结核杆菌耐药分子机制的研究主要集中在各种药物的作用靶点及其相关基因的突变上。本文就这三个方面与耐药机制关系作一综述。１ＭＴＢ的细胞壁的结构与组成变化

ＭＴＢ的细胞壁和其他细菌有着很大的差别，其肽聚糖主要由Ｎ一乙酰葡萄糖胺和Ｎ一乙酰胞壁酸组成，类脂质含量超过６０％，而革兰阴性细菌类脂质含量仅占２０％左右。类脂质是一类复杂的复合物，它赋予ＭＴＢ表面疏水性，含有分枝菌酸、索状因子、多糖类、磷脂、蜡质Ｄ等［１】。分枝菌酸是ＭＴＢ和棒状杆菌属独有的结构，主要由２２—２４碳短链和４０－６４长链分枝脂肪酸组成．分枝菌酸层能形成有效的屏障。使ＭＴＢ免受溶菌酶、自由基等损伤。抵抗亲水性化合物或抗生素的攻击。而阿拉伯半乳聚糖层又能阻止疏水性分子的进入。此外。分枝杆菌细胞壁上有选择性阳离子的孔蛋白．能有效控制或阻滞亲水性小分子的扩散，大大降低了化合物的渗

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透性，导致药物进入高疏水性细胞擘间隙比较慢，这便筑成了ＭＴＢ对药物的第一道防线。

有些抗结核药物是以细胞壁为靶点的，例如异烟肼（ＩＮＨ）和乙硫异烟胺抑制合成分枝菌酸，乙胺丁醇（ＥＭＢ）则主要干扰阿拉伯糖的合成，ＭＴＢ细胞壁的变化使得药物作用靶位改变，从而导致耐药的发生。Ｖｅｌａｙａｔｉ等∞３用透射电子显微镜观察了ＭＴＢ的细胞壁。发现广泛耐药结核和耐多药结核菌株的细胞壁厚度分别是（２０．２±１．５）ｎｍ和（１７．１±１．０３）ｎｍ，而敏感株的细胞壁厚度仅为（１５．６±１．３）ｎｍ（Ｐ＜０．０１），这说明细胞壁与ＭＴＢ耐药性是密切相关的。

由于ＭＴＢ有相对的耐干燥、耐碱等特性，使得它很难被清除，ＭＴＢ的抵抗力和耐药性也得益于它的细胞壁结构。这种非常特殊的细胞壁同样破坏了巨噬细胞的吞噬作用，也使得ＭＴＢ能在巨噬细胞内得以存活。正是因为细胞壁在耐药和抵抗力中独特的作用。科学家希单能通过找到潜在药物作用的新位点或改变细胞壁的结构而增强ＭＴＢ对药物的敏感性。

２基因突变与ＭＴＢ耐药

基因学的研究表明。基因变异是ＭＴＢ产生耐药性的主要机制。例如碱基的插入、缺失、置换等。抗菌药物作川靶点的突变，使其结合靶点的能力下降。从而导致其对抗结核药物的耐药。下面对几种主要的抗结核药物的耐药分子机制进行详细的阐述（表１）。２．１ＩＮＨ耐药的分子机制ＩＮＨ是防治结核病的一线用药，对各种ＭＴＢ都有杀菌作用，可杀灭细胞内外的ＭＴＢ。其作用机制可能有多种方式：①研究表明ＩＮＨ实际上是一个药物前体．它可以被ＭＴＢ的触酶一过氧化物酶激活。抑制细胞壁中磷脂和分枝菌酸的生物合成，导致细胞壁的通透性增强，使分枝杆菌失去抗酸性而死亡。②ＩＮＨ在菌体内被氧化为异烟酸，取代烟酰胺。形成烟酰胺腺核苷酸的同系物，干扰酶的活性，使之失去递氢作用，因而抑制ＭＴＢ的生长。③ＩＮＨ与ＭＴＢ的某些酶所需铜离子结合，使酶失去活性而发挥抗菌作用。ＭＴＢ耐ＩＮＨ主要与下列基因突变有关。

２．１．１ＫａｔＧ基因ＫａｔＧ基冈是触酶一过氧化物酶的编码基因。研究认为ＫａｔＧ基冈的变异导致ＭＴＢ触酶一过氧化物酶活性降低或缺失，从而引起ＩＮＨ耐药。２０世纪９０年代早期，Ｚｈａｎｇ等【１４３将ＫａｔＧ基冈克隆导入耐ＩＮＨ的耻垢分枝杆菌町恢复ＩＮＨ敏感性，使ＫａｔＧ基因成为第１个发现并被验证的ＭＴＢ耐药基因。最常见ＫａｔＧ基凶随机耐药突变的ｆ移点是３１５位密码子（Ｓｅｒ－－Ｔｈｒ）【３ｊ。２．１．２ｉｎｈＡ基冈ｉｎｈＡ是烯酰基还原酶的编码基因，其编码的ＮＡＤＨ依赖的烯酰基还原酶催化不饱和脂肪酸转化为饱和脂肪酸的还原反应，参与长链脂肪酸的合成。分枝杆菌利用该产物合成的超长链ａ脂肪酸组成其细胞壁。ＩＮＨ进入菌体后，在分枝杆菌触酶一过氧化物酶的作用下氧化脱氢生成亲电子形式。这种形式能与分枝菌酸生化合成途径中的烯酞基还原酶一还原型烟酞胺二核昔酸复合体结合。干扰分枝菌酸合成而发挥抗菌作用。ｉｎｈＡ基因突变主要发生在其启动子区的一１５和一２４两个

表ｌ结核分枝杆菌药物作用机制与耐药突变频率

结核菌的代谢，影响叶酸的合成，造成ＭＴＢ蛋白质的合成受阻，细菌不能繁殖。研究发现，胸腺嘧啶核苷酸合成酶基因（ｔｈｙＡ）编码一种酶，决定着细胞内叶酸的合成，如果ｔｈｙＡ基因发生突变，胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性减弱，则阻止了ＰＡＳ拮抗菌体合成叶酸的通路，导致耐药的发生。研究发现ｔｈｙＡ有多个多态性位点，其中Ｔ２０２Ａ的突变与耐药相关‘１２ｌ。

２．８卷曲霉素（ＣＰＭ）和阿米卡星（ＡＭ）ＣＰＭ和ＡＭ都是抑制ＭＴＢ生长、协同其他抗结核药物作用的二线药，对耐药菌及持留菌有很好的疗效。其作用机制相同，主要与核糖体３０Ｓ亚基１６ＳｒＲＮＡ结合，抑制其蛋白质的合成。ＣＰＭ和ＡＭ耐药的产生主要是由于ｒｒｓ基因发生突变，ＣＰＭ耐药也可由ｔｌｙＡ基因突变引起。ｔｌｙＡ基因编码ｒＲＮＡ修饰酶，它的突变使得ｒＲＮＡ无法被甲基化，影响了核糖体的功能，从而导致ＣＰＭ耐药的发生。Ｆｅｕｅｒｒｉｅｇｅｌ等［１３］研究表明基因ｒｒｓ（Ａ１４０１Ｇ）突变与ＣＰＭ和ＡＭ耐药有关，而其Ｃ１４０２Ｔ位点的突变仅与ＣＰＭ耐药有关。在研究中还发现ｔｌｙＡ基因有３个多态性位点（Ａ１８ＳＴＯＰ、Ｌ１１８Ａ、Ｌ１６０Ｔ），其中１８和１１８位点的突变与ＣＰＭ耐药有关。

虽然现在普遍认为ＭＴＢ分子机制的改变是其产生耐药的主要机制。但是这种突变在自然条件下发生的几率非常低，ＩＮＨ突变频率是１／１０万，ＲＦＰ是１／１０００万，ＥＭＢ和环丝氨酸的突变频率分别是ｌ／１０００万和１／１００万。如此低的突变频率是如何产生和蔓延的，还需要进一步深入的研究。研究耐药突变的分子机制，不仅有利于明确抗结核药物的耐药和作用机理，而且为我们快速鉴定耐药菌株提供可靠的依据。目前应用于临床的快速检测耐药基因试剂盒。如Ｇ－ＭＴＢＤＲｐｌｕｓ等，由于检测位点较少，导致其敏感性较低。因此。如果能全面系统研究耐药相关的突变基因及其突变位点，那么就能快速准确地确定耐药情况，指导临床用药。

３ＭＴＢ外排泵等其他机制在耐药中的作用许多病原菌拥有耐药质粒，并能迅速传播，导致

耐药的产生，但是在分枝杆菌质粒一般仅分布在非ＭＴＢ中。目前为止，虽有ＭＴＢ质粒存在报道，但未发现质粒介导耐药的现象。仅凭ＭＴＢ天然细胞壁屏障作用和耐药基因并不能全面解释其耐药机制，有些患者虽然发生了突变但却不耐药，有些耐药的患者却没有发现突变基因，这说明ＭＴＢ还有其他的耐药机制。研究表明，分枝杆菌存在药物主动外排泵的表达，并被视为是ＭＴＢ药物靶分子突变机制外的一个重要耐药机制。

外排泵是膜上参与代谢的一些蛋白，它们认为抗生素是外来毒素而将其排除体外。最早人们只是在肿瘤细胞及细菌中发现存在外排泵，并导致低浓度耐药的产生。虽然导致的是低浓度的耐药，但正是外排泵出现增加了基因突变的频率，并最终导致产生高浓度的耐药［１５。引。从第１个耐ＦＱｓ耐药泵Ｉ。ｆｒＡ发现以来【ｌ７｜，相继有许多泵蛋白被发现（表２）。Ｒａｍｂｎ—Ｇａｒｃｉａ等［２２］的研究也表明，Ｐ５５外排泵的缺失，增加了ＭＴＢ对ＲＦＰ等化学制剂的易感性。ＭＴＢ外排泵的发现时间并不是很长，但却是对耐药机制研究的一个重要补充。

随着ＭＴＢ标准株Ｈ３７Ｒｖ基因组的破译［２引，科学家惊奇地发现Ｈ３７Ｒｖ存在２０多种细胞色素Ｐ４５０酶，随后研究发现Ｐ４５０酶不仅与细菌毒力、宿主感染、ＭＴＢ繁殖等有关，而且还是药物作用的靶点。最近，Ｄｉａｃｏｎ等【２４］发现抗结核新药ｄｉａｒｙｌｑｕｉｎｏｌｉｎｅＴＭＣ２０７通过抑制ＭＴＢ的ＡＴＰ合酶来发挥其抗结核作用。提供了一种新的抗结核机制。动物实验结果表明，ＴＭＣ２０７不仅可有效地抑制敏感以及耐药性ＭＴＢ的生长，并且在对潜伏的持留菌同样具有杀菌活性。ＴＭＣ２０７除具有ＩＮＨ、ＲＦＰ等抗结核药一样的活性，它还能协同提高其他抗结核二线药的抗菌活性。目前，该药已经进入临床试验。

科学家经过针对ＭＴＢ耐药机理的大量研究，已经基本明确其耐药机制：抗结核药物作用的靶分子突变是最主要方面；其次是物理屏障，细胞壁特殊结构会减少抗菌药物的摄取而产生耐药性；而分枝

表２结核分枝杆菌耐药相关的外排泵系统与药物作用关系

结核分枝杆菌及耐药基因的特征

系统细菌学 课程论文 题目：结核分枝杆菌及其耐药基因的特征专业：生物工程 姓名：魏文凭 学号： 2016304120036 中国·武汉 二0一六年十二月

结核分枝杆菌及其耐药基因的特征 摘要：分枝杆菌属主要包括结核分枝杆菌复合群（包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌、田鼠分枝杆菌）、麻风分枝杆菌和非结核分枝杆菌。造成人畜共患病的结核分枝杆菌和引起麻风病的麻风分枝杆菌是威胁人类健康的两类病原菌，而非结核分枝杆菌病疫情也逐年增加。因此关注分枝杆菌具有重要的科学意义及应用价值，对农业、卫生和环境都用深远影响。本文主要介绍分枝杆菌的特征和一些耐药基因的研究。 关键词：耐药机制结核病生物学特征 1、结核病的认识及治疗发展 结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M. tuberculosis）是全球第二大致死性传染病—结核病的病原体。结核分枝杆菌最大的特点就是持留性（persistence）[1]，有时感染可达几十年，因此全球约有三分之一的人口感染结核分枝杆菌，其中每年死于结核病的人数高达180万（World Health Organization. 2016）。中国是结核病高发的国家，已被世界卫生组织列为全球22个结核病高负担和特别警示的高耐药国家之一。 结核病很早就存在，在考古学界，从新石器时代人遗骨中发现有骨结核，古埃及木乃伊中也发现有结核病，说明结核病的历史可追溯到公元前2400-3400年。在中国历史上，结核病也是广泛流行的，当时称为痨病，是一种慢性呼吸道疾病，在认识到它的致病菌之前，人们没有治疗的手段，只能通过环境的影响，在空气清新、气候湿润的地域抑制结核病的发作。在1882年，德国微生物学家罗伯特·科赫（Robert Koch）通过特殊的染色技术，发现了细棒状的结核杆菌，又通过血清培养基获得了结核杆菌，证实了结核杆菌是结核病的病原菌。自此对结核病有了清晰的认识，对于结核病的检测技术也不断发展。法国科学家卡尔梅特（Calmette）和格林（Guerin）在1908年和1919年间，经过230次的传代，获得了一株牛分枝杆菌减毒株，卡介苗[2]。自1921年首次使用以来，成为有效治疗儿童结核病的疫苗，但对于成人型结核病的的治疗很有限。到了上世纪中期以来，临床上又应用了一些抗结核的药物，如异烟肼（INH）、利福平（RIF）、链

(自整理_已考过)内科主治医师考试-传染病与结核病

传染病学和结核病 考纲 基础知识 二十八、病毒性肝炎（熟悉）： 病原学：肝炎病毒的种类及其抗原抗体系统 二十九、艾滋病 （1）病原学：病原体（掌握） （2）发病机制：CD4 T细胞受损伤的方式及表现（熟悉） 三十、伤寒（了解） （1）病原学：病原体 （2）病理解剖特点 三十一、流行性乙型脑炎：病原特点（了解） 三十二、肺结核（掌握） （1）原发性肺结核发病机制 （2）血行播散性肺结核发病机制 （3）继发性肺结核发病机制 相关专业知识 1、病毒性肝炎（掌握） （1）临床症状；（2）诊断要点；（3）辅助检查；（4）治疗要点 2、艾滋病（掌握） （1）临床症状；（2）诊断要点；（3）辅助检查；（4）治疗要点 3、伤寒（掌握） （1）临床症状；（2）诊断要点；（3）辅助检查；（4）治疗要点 4、流行性乙型脑炎（掌握） （1）临床症状；（2）诊断要点；（3）辅助检查；（4）治疗要点 5、肾综合征出血热（掌握） （1）流行病学；（2）临床症状；（3）诊断要点；（4）辅助检查；（5）治疗要点 6、疟疾（掌握） （1）流行病学；（2）临床症状；（3）诊断要点；（4）辅助检查；（5）治疗要点 7、结核病（掌握） （1）临床症状；（2）诊断要点；（3）辅助检查；（4）治疗要点 8、结核性脑膜炎（掌握） （1）临床症状；（2）诊断要点；（3）辅助检查；（4）治疗要点 ▲病例题：①发热+黄染+肝大+肝区有压痛和叩击痛+尿胆红素(+)+尿胆原(+)=急性黄疸型肝炎； ②脓血便+里急后重+发热=菌痢； ③发热、乏力、消瘦+输血史、冶游史+抗HIV(+)=艾滋病 ▲传染病概论 1、传染病属于感染性疾病，但感染性疾病不一定是传染病。 2、传染病感染过程：5种表现 指有些人感染了传染病，并不表现出来。不出现临床症状和体征，仅引起免疫应答，不引起或轻微引起组织损伤。如传染病在某地区流行后，隐性感染多。 免疫反应和发生明显组织损伤。

结核分枝杆菌的研究进展

结核分枝杆菌的研究进展 摘要：结核分枝杆菌是一种引起人类结核病的病原菌，其致病机理也是与众不同的。本文对结核分支杆菌的生物学特性、致病机理做了简单的介绍，并对结核杆菌与巨噬细胞的相互作用、结核杆菌耐药机制、抗结核药物等的最新研究进展做了小结。 关键词：结核分枝杆菌致病机制耐药抗结核药物 Advances in the study of Mycobacterium tuberculosis Abstract Mycobacterium tuberculosis is a pathogen that can lead to Human tuberculosis and its its pathogenic mechanism is also different from many other.In this paper,we introduce the the biological characteristics and the pathogenic mechanism of Mycobacterium tuberculosis.Then we also make a summary of the research progressn of the interaction of Mycobacterium tuberculosis and macrophages,mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis and some new Antituberculous drugs. Key words Mycobacterium tuberculosis; pathogenesis; Drug resistance; Antituberculous drugs 一、结核分枝杆菌的生物学特性 1、结核分枝杆菌的细胞结构 结核分枝杆菌是一种抗酸阳性棒状杆菌，主要包括人型、牛型、非洲型和鼠型，其中对人致病的主要是人型结核菌。结核菌细长略弯曲，大小约1～4×0.4μm，无鞭毛、无芽孢、不能产生内外毒素，专性需氧，培养要求高，生长缓慢。菌体成分主要有脂质、多糖、蛋白质等。 大量研究表明结核杆菌属于兼性寄生菌，原因是首先在感染的巨噬细胞内复制，故称为胞内菌；然后，随着病变发展又会出现在坏死组织中即巨噬细胞外进行复制。结核杆菌的致病性与其在组织细胞内大量繁殖引起的炎症反应，菌体和细胞壁成分以及代谢物质的毒性和机体产生抗结核免疫反应等有关。结核杆菌的

结核病题库3

结核病防治知识题库 一、选择题 1、结核病的主要传染途径为（D） A、皮肤 B、消化道 C、泌尿道 D、呼吸道 2、能够导致视力障碍的抗结核药物是（C） A、异烟肼 B、利福平 C、乙胺丁醇 D、吡嗪酰胺 3、我国结核病发病人数居世界第（B）位 A、1 B、2 C、3 D、4 4、能够引起前庭神经损害的抗结核药物是（B） A、异烟肼 B、链霉素 C、乙胺丁醇 D、利福平 5、能够导致“流感综合征”的抗结核药物是（C） A、异烟肼 B、乙胺丁醇 C、利福平 D、吡嗪酰胺 6、常规抗结核药物剂量条件下，血清浓度达到或超过最低抑菌浓度（MIC）（B）以上才能起杀菌作用。 A、5 B、10 C、15 D、20 7、PZA对（C）菌群具有特殊杀灭作用。 A、A B、B C、C D、D 8、关于结核病发病机制错误的是（C） A、机体受结核菌感染后产生免疫力，同时也产生变态反应 B、结核变态反应属Ⅳ型变态反应 C、结核的免疫主要是体液免疫 D、结核变态反应在一定条件下与免疫是平行一致的 9、休眠结核菌群是指（D） A、A 菌群 B、B菌群 C、C 菌群 D、D菌群 10、下列哪项不是异烟肼的主要不良反应（A） A、视力障碍 B、肝功能损害 C、皮疹、药物热等过敏反应 D、周围神经炎 11、肺结核病人最常见的症状是（C） A、疲乏无力 B、午后低热 C、咳嗽、咳痰 D、恶心、呕吐 12、初治结核病人如果坚持进行规则治疗，有（C）以上的病人可以被治愈。 A、50% B、70% C、85% D、95% 肺结核病的正规彻底治疗疗程必须达到（C）

A、3-4个月 B、4-6个月 C、6-8个月 D、8-10个月 13、目前抗结核药物中最有效的快速杀菌性药物是（A） A、异烟肼、利福平 B、异烟肼、乙胺丁醇 C、异烟肼、链霉素 D、利福平、吡嗪酰胺 14、在结核病随访中应做到的主要工作是（D） A、询问病人症状改善情况 B、服药有无不良反应 C、询问病人痰菌转阴情 况D、以上都是 15、如果怀疑得了结核病最好应去（C）看病 A、市级以上医疗机构 B、市县级医疗机构 C、疾病预防控制中心门诊 部D、以上都是 16、下列哪项不是肺结核的主要症状（A） A、腹疼、腹泻、食欲不振 B、咳嗽、咳痰 C、胸痛及呼吸困难等 D、疲劳、乏力、低热、盗汗等全身症状 17、从未接收过抗结核药物的结核病人，其体内结核菌株对一种或多种抗结核药物耐药，一般是由耐药结核菌传播引起，这种耐药称之为（B） A、获得性耐药 B、原发性耐药 C、继发性耐药 D、多药性耐药 18、初、复治涂阳病人在疗程满2个月时痰菌仍为阳性者，应在治疗满（A）个月时增加痰检一次。 A、3 B、4 C、5 D、6 19、正在治疗的患有结核病的学生可以继续上学吗？（C） A、不可以 B、凭自己已经好转的感觉 C、传染性消失后，根据结核病防治机构的诊断证明方可复学 D、边吃药边上学 20、结核菌在阴暗潮湿的环境中大约能存活（B）个月 A、3个月左右 B、6个月左右 C、8个月左右 D、一年以上 21、结核病的主要传染源是（C）

结核分枝杆菌耐药分子机制的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(7), 1292-1297 Published Online July 2020 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/335402837.html,/journal/acm https://https://www.wendangku.net/doc/335402837.html,/10.12677/acm.2020.107196 Research Progress on Molecular Mechanism of Drug Resistance of Mycobacterium tuberculosis Lan Yang, Qiulian Wu The Second People’s Hospital of Nanning, Nanning Guangxi Received: Jun. 14th, 2020; accepted: Jul. 7th, 2020; published: Jul. 14th, 2020 Abstract At present, the incidence and mortality of tuberculosis are increasing in many areas, but the pro-liferation and unreasonable application of anti-tuberculosis drugs have led to the emergence of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, which has hindered the diagnosis and treatment of tuberculosis. Therefore, understanding the molecular mechanism of drug resistance and common drug resistance of Mycobacterium tuberculosis is of great significance for formulating effective treatment programs, timely diagnosis and effective treatment of tuberculosis, and improving the prognosis of tuberculosis patients. This article summarizes the drug-resistant molecular mechan-ism of Mycobacterium tuberculosis and the drug-resistant molecular mechanisms of commonly used anti-tuberculosis drugs, so as to provide clinical reference. Keywords Mycobacterium tuberculosis, Molecular Mechanisms of Drug Resistance 结核分枝杆菌耐药分子机制的研究进展 杨兰，吴秋莲 南宁市第二人民医院，广西南宁 收稿日期：2020年6月14日；录用日期：2020年7月7日；发布日期：2020年7月14日 摘要 目前许多地区结核病的发病率和病死率出现上升现象，但抗结核药物的泛滥及不合理应用，所致耐药结

抗结核药物的研究进展和发展趋势

综　述 文章编号:100128689(2005)0420250204 抗结核药物的研究进展和发展趋势 Trends and advances i n an tituberculosis agen ts 陆宇　段连山 L u Yu and D uan L ian 2shan (北京市结核病胸部肿瘤研究所,　北京101149) (Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute ,　Beijing 101149) 摘要:　结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。 关键词:　结核;　抗结核药物;　药物筛选;　载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A 收稿日期:2004207227 作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。主要从事抗结核药物药理学研究。 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾 病,是严重的全球性健康问题。抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。现将抗结核药物的研究和发展情况介绍如下。1　开发新抗结核药物要实现的目标[1]1.1　缩短疗程 结核病是结核分枝杆菌引起的感染性疾病,在感染性疾病中结核病的治疗的一大特点是疗程过长。标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低,转为非传染状态,4～6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险,至少6～8个月的疗程使患者的依从性难以保证,进而易导致耐药性的发生。在现有抗结核药物基础上进行超短化研究难以达到满意的治愈率和复发率。如果高效的抗菌剂和 或灭菌剂能将疗程缩短到2个月或更短,将大大有利于提高患者的依从性,当然,一种能缩短总疗程并减 少服药次数,服药数量的化合物将是最好的选择。1.2　提高多耐药结核病(M DR 2TB )的疗效 M DR 2TB 的发生率在全球呈上升趋势,M DR 2TB 患者的治疗药物选择受到极大的关注。但是,抗结核新药开发跟不上M DR 2TB 发生速度。目前M DR 2TB 患者的治疗只能应用异烟肼、利福平以外的价格昂贵、不良反应多的二线药物。改进M DR 2TB 的治疗急需新的药物。 1.3　对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗 估计全世界约有20亿的人口感染结核菌,1000～2000万人在一生中发展成活动性结核病。在北美及一些L TB I 发生率低的地区,异烟肼是预防L TB I 的药物,异烟肼也是W HO 推荐的结核病和H I V 双重感染人群的有效药物,但却存在严重的限制性,L TB I 的治疗有待开发新的药物,以利显著降低结核病的发病率。2　抗结核药物开发的困难 在过去的20年,有1200种新药批准上市,但在发展中国家发现用于抗感染的不足1%,至于结核病,在制药工业中的积极性更是与需要不成比例[2]。在美国、欧洲和日本的实验室,对抗结核新药的研究,已从过去的基本静止状态发展到一个活力相当大的时期,但是自利福平问世至今的30年没有一个新型化合物用于抗结核治疗。除缺少商业利益外,开发有活性的新化合物并发展为临床有希望的抗结核药物还有困难。

抗结核药市场分析报

抗结核药市场分析 19-20世纪初，结核病给人类带来了巨大的灾难。之后，随着医学的进步，结核病的发病率已降到较低水平。然而进入20世纪后期，结核病疫情卷土重来：耐多种药物结核菌株的出现、免疫缺陷病毒（HIV）感染并发症的传播，导致了医院内病原菌的滋生，成为威胁力极高的慢性传染病。 结核病疫情死灰复燃 进入21世纪后，区域性结核病疫情的死灰复燃，又一次给人们敲响了警钟。 据资料介绍：全球每年新发现结核病患者约1000万人，我国是世界上22个结核病高负担的国家之一，由于人口众多，其感染者居世界第2位，在现阶段，有3/4的患者来自农村及贫困地区。据2000年的调查显示，我国受结核杆菌感染者较多，结核病患者约占了总人口的0.4%左右，其中传染性肺结核患者近200万人，年病死率约为3％。随着我国卫生事业的发展，政府对结核病予以高度的重视，与此同时，抗结核药物市场也吸引了业内商家的目光。 全球抗结核病常用药物市场约占抗感染药物市场的12％，2000年抗结核药物市场为4.7亿美元，并且平均每年以5％的速度递增。安万特、诺华、

惠氏、法莫西和Lupin公司占据了抗结核药物市场份额的59%，此外印度生产商占12％，剩余的29％由较小的厂商拥有。 近两年，国内抗结核常用药物市场呈现出上升趋势，据SFDA南方医药经济研究所时每医药信息公司研究数据表明，2002年，抗结核药物在国内大城市重点医院的用量比上一年增长了18％，估计全国抗结核类药物市场销售额为2亿-2.5亿元左右。 常规品种仍占一定份额 目前，常用的抗结核药品由杭生素、合成药和中药三大类组成，其中有20多种西药为国家基本治疗用药，一线治疗药物主要是异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素类等。近几年，氟喹诺酮类也被用于抗结核菌的治疗，在联合治疗中发挥出重要的作用。 链霉素链霉素是1944年由美国瓦克斯曼发现的第一个氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，是最先使用的抗结核菌药物。由于链霉素和其他抗菌药物或抗结核药物联合应用可减少或延缓耐药性的产生，在抗结核联合疗法中显示出较好的效果，目前在许多发展中国家作为抗结核的基础药物，也是结核化疗史上的里程碑药物。

结核分枝杆菌耐药机制的研究进展

结核分枝杆菌耐药机制的研究进展 孙勇李传友许绍发 【摘要】在人类的传染病中，结核病死亡率最高。每年约有２００万人死于结核病Ｉ而且估计每年有 ９２０万的新发病例，更为严重的是全世界１／３的人口都感染过结核分枝杆菌。据ＷＨＯ统计，目前全世界耐多药结核患者已占２０％．而且这个数字在逐年递增。因此．明确结核分枝杆菌耐药机制不仅能够建立快速、灵敏、准确的检测方法，更重要的是能找到抗结核药物靶点，开发新的抗结核药物。控制结核病疫情．减轻患者的负担与痛苦。 【关键词】结核分枝杆菌；耐药机制；细胞壁；分子机制；外排泵 ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｌｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓＳＵＮＹｏｎｇ，ＬＩＣｈｕａｎ—ｙｏｕ，ｘｕＳｈａｏ－ｆａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＢａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ。ＢｅｉｊｉｎｇＴｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓａｎｄＴｈｏｒａｃｉｃＴｕｍｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ。Ｂｅｉｊｉｎｇ１０１１４９，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＩＣｈｕａｎ—ｙｏｕ，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｃｈｕａｎｙｏｕ６６８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．（Ｄ研 ＸＵＳｈａｏ－ｆａ，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｓｈａｏｆａ＠２６３．ｎｅｔ ［Ａｈｔｍｃｔ］Ｉｎｈｕｍａｎｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓ，ｔｈｅｍｏｒｔａｌｉｔｙｏｆｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｉｓｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔ，ａｂｏｕｔｔｗｏｍｉｌｌｉｏｎｐｅｏｐｌｅｄｉｅｏｆｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｅｖｅｒｙｙｅａｒ．Ｉｔｉｓｅｓｔｉｍａｔｅｄｔｈａｔｎｅｗｃａｓｅｓａｒｅ９．２ｍｉｌｌｉｏｎｅａｃｈｙｅａｒ．Ｍｏｒｅｓｅｒｉｏｕｓｌｙ，ｏｎｅｔｈｉｒｄｏｆｔｈｅｗｏｒｌｄ’ｓｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．ＡｃｃｏｒｄｉｎｇｔＯ ＷＨＯｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄｈａｖｅａｃｃｏｕｎｔｅｄｆｏｒ２０％．ａｎｄｔｈｅｎｕｍｂｅｒｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ａｃｌｅａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｅｓｔａｂｌｉｓｈａｒａｐｉｄ．ｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｎｄａｃｃｕｒａｔｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ，ｂｕｔａｌｓｏｆｉｎｄａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｄｒｕｇｔａｒｇｅｔｓ，ｄｅｖｅｌｏｐｎｅｗａｎｔｉｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓｄｒｕｇｓ。ｃｏｎｔｒｏｌｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｂｕｒｄｅｎａｎｄｓｕｆｆｅｒｉｎｇｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ． ［ＫｅｙｗｏｒｄｓｌＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓＩＤｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ；Ｃｅｌｌｗａｌｌ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｉ Ｅｆｆｌｕｘｐｕｍｐ 目前对于结核分枝杆菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ，ＭＴＢ）耐药性机制研究很多，但主要有 ３种观点：①细胞壁结构与组成变化，使细胞壁通透 性改变。药物通透性降低．产生降解或灭活酶类。改 变了药物作用靶位。②可能存在耐药质粒或转座子 介导的耐药；在ＭＴＢ中己经发现了活跃的药物外 排泵系统，外排泵能将菌体内药物泵出，使得胞内药 物浓度不能有效抑制或杀死分枝杆菌。从而产生耐 药性。③结核杆菌耐药性的产生多见于其基因组上 编码药物标靶的基因或药物活性有关的酶基因突变 Ｉ）（）ｌｌ１０．３７６０／ｃｍａ．ｉ．ｉｓｓｎ．１６７３－４３６Ｘ．２０１０．０２４．００９ 基金项目ｌ同家重大科技专项（２００８ＺＸｌ０００３—００５） 作者单位１１０１１４９北京市结核病胸部肿瘤研究所细菌免疫 学室（孙勇、李传友）．胸外科（许绍发） 通信作者ｌ李传友．ＥｍａｉｌｌＩ．ｃｈｕａｎｙｏｕ６６８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 许绍发．Ｅｍａｉｌｌｘｕｓｈａｏｆａ＠２６３．ｎｅｔ ?１５０ｌ?．综述． 所造成。目前对结核杆菌耐药分子机制的研究主要集中在各种药物的作用靶点及其相关基因的突变上。本文就这三个方面与耐药机制关系作一综述。１ＭＴＢ的细胞壁的结构与组成变化 ＭＴＢ的细胞壁和其他细菌有着很大的差别，其肽聚糖主要由Ｎ一乙酰葡萄糖胺和Ｎ一乙酰胞壁酸组成，类脂质含量超过６０％，而革兰阴性细菌类脂质含量仅占２０％左右。类脂质是一类复杂的复合物，它赋予ＭＴＢ表面疏水性，含有分枝菌酸、索状因子、多糖类、磷脂、蜡质Ｄ等［１】。分枝菌酸是ＭＴＢ和棒状杆菌属独有的结构，主要由２２—２４碳短链和４０－６４长链分枝脂肪酸组成．分枝菌酸层能形成有效的屏障。使ＭＴＢ免受溶菌酶、自由基等损伤。抵抗亲水性化合物或抗生素的攻击。而阿拉伯半乳聚糖层又能阻止疏水性分子的进入。此外。分枝杆菌细胞壁上有选择性阳离子的孔蛋白．能有效控制或阻滞亲水性小分子的扩散，大大降低了化合物的渗

结核病防治知识问答题答案

195，220 下面，是知识竞赛的内容： 一、单选题，每题2分，共35题。 1. 结核病的病原体是哪种微生物（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、分枝杆菌（得分：2） 2. 肺结核在我国民间又称为什么病（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、肺痨（得分：2） 3. 肺结核患者的哪种标本传染性最强（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、痰液（得分：2） 4. 结核病的主要传染源是哪类病人（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、痰菌阳性的肺结核病人（得分：2） 5. 控制结核传播最主要的措施是什么（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：B、及早发现病人、治愈传染源（得分：2） 6. 人体哪些器官可以患结核病（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、除了指甲和头发外都可以（得分：2） 7. 出现以下哪些症状应怀疑肺结核病（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、咳嗽咳痰超过两周（得分：2） 8. 肺结核病能治好吗（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：C、大部分能（得分：2） 9. 肺结核病人的传染性什么时候基本消失（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：C、肺结核治愈后 正确答案为：B、经过2周的正规抗结核治疗后 10. 肺结核患者初次就诊一般检查需要留取哪几份痰（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、夜间痰、清晨痰和即时痰（得分：2） 11. 以下哪个不是一线抗结核药物（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：D、氧氟沙星（得分：2） 12. 在结核病治疗期间，尿液出现红色可怕吗（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：B. 不怕（得分：2） 13. 抗结核治疗必须遵循的原则是什么（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：D、早期、联合、适量、规律、全程（得分：2） 14. 临床诊断耐多药结核病的标准是什么（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：C.利福平和异烟肼同时耐药；（得分：2） 15. 卡介苗的有效保护率是多少（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：B、只对儿童重症结核有保护效果（得分：2） 16. 如何判断卡介苗接种成功（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、PPD试验（得分：2） 17. 国家儿童计免规划程序规定，新生儿在什么时间接种卡介苗（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、出生后24小时内（得分：2） 18. 每年的哪一天定为世界结核病防治日（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：A、3月24日（得分：2） 19. 肺结核属于哪类法定报告传染病（） [单选题] * 分值:2 您的回答为：B、乙类（得分：2） 20. 医疗机构对于发现的肺结核病人或疑似肺结核病人，应于几小时内进行传染病报告（） [单选题] * 分值:2

常用抗结核药物有几种

常用抗结核药物有几种？ 1．异烟肼（INH）：对结核菌具有极强的杀灭作用，其价格低廉，是治疗结核病必不可少的药物。2．链霉素（SM）：是初治肺结核强化期〈开始两个月〉治疗化疗方案组成药物之一，对结核杆菌有明显杀菌作用。该药对颅神经有损害，可引起眩晕耳鸣、听力减退甚至耳聋，口唇麻木等副作用，故孕妇、儿童及老人应禁用或慎用。3．利福平（RFP）：对结核菌有很强的杀灭作用，是继异烟脚之后最为有效的抗结核药，也是初治肺结核治疗方案中不可缺少的组成药物。4．乙氨丁醇（EMB）：对结核菌有抑制作用，特别是对已耐异烟肼、链霉素的结核菌仍有抑制作用，用药期间应注意视力变化。5。吡嗪酰胺（PZA）：对细胞内或静止状态下的结核杆菌具有特殊杀灭作用。上述五种药物是当前治疗结核病最常用或最有效的药物，医生可根据病人的病情变化及用药情况组成合理的化疗方案进行治疗。 十、治疗肺结核的原则是什么？ 1. 早期：已经确诊的排菌肺结核，应及早进行治疗，这样除有利于病变修复，更重要的是可减轻对亲属和周围健康人群的传染。 2. 联用：选择两种以上抗结核药物组成化疗方案，联合治疗可保证治疗效果，并延缓和防止结核菌产生耐药而导致化疗失败。 3. 适量：药物剂量过小不能杀灭细菌且易产生耐药性，但剂量过大则易发生毒副作用而中断治疗。因此，必须遵照医嘱坚持服用规定剂量药物才能完成预定疗程，确保疗效。 4. 规律：在规定疗程内严格按照化疗方案规定的用药次数相同隔时间用药，尽量避免漏服或中断服药。5．全程：按要求完成规定疗程．若疗程未满停药，会使治疗失败或造成复发。但超过疗程无限期用药，不但不能提高疗效，且易产生毒副作用并增加不必要的经济负担。 十一、什么是初治肺结核？ 初治肺结核是指初次发现，并未接受任何抗结核药物治疗，或发现肺结核后虽经不规则、不合理抗结核治疗，但疗程不超过1个月的病人。初治排菌肺结核的病人在未治疗时，对其家属和周围健康人群具有较强的传染性，是造成结核病流行的传染源，但是只要病人积极配合防痨医生、坚持有效、合理、全程化疗，传染性可在2－4周内很快消失，其治愈率可达95％以上．关键在于遵从医嘱、服从管理、完成疗程，争取一次彻底治愈。 十二、什么是复治肺结核？ 复治肺结核是指初治失败或治疗的病人再次复发。或查出肺结核后接受不规则、不合理化疗已经超过1个月者．在临床实践中，复治肺结核的病情大多比较复杂，往往具有病情重，体质差的特点，多是因为不规则或不合理化疗〈没有按医生的要求坚持治疗或在非结核病专业机构，甚至是野医治疗，还有不正规的药店购药等〉引起的。此时结核菌已经形成耐药性，因此治疗起来较初治肺结核困难的多。复治肺结核治疗的关键在于，树立战胜疾病的信心，积极配合医生，根据药敏试验选用抗结核药物组成的化疗方案，坚持完成治疗。 十三、结核病开始治疗后病人应注意什么？ 1．树立正确的科学观点和信心：由于受传统观念影响认为肺结核是不治之症，特别是在农村地区，患肺结核便背上沉重的思想负担，甚至讳疾忌医，拒绝检查和治疗，采取了不合作态度，这样做的结果是贻误治疗时机，失去治愈的机会。

2018年执业药师《药学专业知识二》考点：抗结核分枝杆菌药

2018年执业药师《药学专业知识二》考点：抗结核分枝杆菌药2018年执业药师考试时间在10月13、14日，考生要好好备考，争取一次性通过考试！小编整理了一些执业药师的重要考点，希望对备考的小伙伴会有所帮助！最后祝愿所有考生都能顺利通过考试！更多精彩资料关注医学考试之家！ 抗结核分枝杆菌药 第一线(5个)：异烟肼、利福平及其类似物、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素; 第二线：新一代氟喹诺酮类药物、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、卷曲霉素、阿米卡星、卡那霉素等。 ―、药理作用与临床评价 (一)作用特点——调整顺序TANG。 1.异烟肼——首选。 ①“用情专一”——选择性作用于结核分枝杆菌，对其他微生物几乎无作用。 ②“斩草除根”——对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期结核杆菌有杀灭作用。 ③“里应外合”——穿透性强——对细胞内外结核杆菌均有作用，是全效杀菌剂。 【异烟肼——杀菌机制】 ——抑制分枝菌酸的合成，从而使细菌细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。 2.利福平 ①“沾花惹草”——广谱，结核杆菌、麻风杆菌;多种G+球菌，特别是耐药金葡菌，G-菌如大肠埃希菌、变形杆菌等，沙眼衣原体和某些病毒。 ②“斩草除根”——繁殖期和静止期均有效，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 ③“里应外合”——穿透力强：细胞内、外均有作用。 【利福平——杀菌机制】 ——特异性抑制敏感微生物的DNA依赖性RNA多聚酶，阻碍其mRNA的合成。

3.吡嗪酰胺 抗菌作用在酸性环境中较强。 机制——能进入含有结核杆菌的巨噬细胞，并渗入结核菌体，菌体内的酰胺酶使其脱去酰胺基，转化为吡嗪酸而发挥作用。 单用迅速产生耐药性。常采用低剂量、短疗程与其它药联合。 4.乙胺丁醇 仅对生长繁殖期结核杆菌有效，对静止期细菌几乎无影响。 对其他微生物几乎无作用。 机制——与二价离子Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。 单用产生耐药性。 5.链霉素——第一个用于治疗结核——“鼻祖”TANG： A.不易透过细胞膜——主要对细胞外结核分枝杆菌有效; B.不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内; C.不易透过血-脑屏障——结核性脑膜炎效果较差。

抗分枝杆菌药：抗结核病类

结核病是由结核杆菌引起的一种慢性传染病。全身各器官均可发生，但以肺结核最为多见。其病变特征是结核结节形成并伴有不同程度的干酪样坏死。目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结核药物主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素。继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等。近些年来的研究结果，综合起来，新型抗结核药物，主要分为九大类：首先是利福霉素类衍生物，如利福喷丁、利福布丁、苯并恶嗪、利福霉素；此外还有CGP7074、CGP27557，F22等长效抗结核药物；其次为喹诺酮类品种如氧氟沙星、左旋氧氟沙星、环丙沙星等，由于该类药物对结核杆菌有很好的抑制及杀灭效果，价格低廉，毒副作用较小，并且与其它抗结核药物不产生交叉耐药性，故而受到广泛重视，是当前抗结核病类药物研究中的一个主要方面；第三、氨基糖甙类主要有丁胺卡那霉素、硫酸奈替米星、硫酸西索米星、巴龙霉素等；第四、大环内酯类，如克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素等；第五、β-内酰胺类及其酶抑制剂，即阿莫西林、克拉维酸等；第六、多肽类主要是结核放线菌素-N，对耐链霉素或卡那霉素的结核病菌有效，可用于复治联合方案多药耐药的病患者；第七、为吩噻嗪类、主要有吩噻嗪，适合于耐药的结核病联合用药；第八，硝基咪唑类，其代表甲硝唑，与其它抗结核病药物配伍使用，不仅对各种状态的结核病菌有杀灭作用，而且对潜伏感染的患者也有预防发病的作用；第九，其它类，目前上市的有以氨基水杨酸与异烟肼的化合物力排肺痰，现在我国也开始使用，效果较好。[作用机制] 抗结核药亦可按作用机制的不同分为：⑴阻碍细菌细胞壁合成的药物，如环丝氨酸、乙硫异烟胺；⑵干扰结核杆菌代谢的药物，如对氨基水杨酸钠；⑶抑制RNA合成药，如利福平；⑷抑制结核杆菌蛋白合成药，如链霉素，卷曲霉素；⑸多种作用机制共存或作用机制未明的药物，如异烟肼、乙胺丁醇。[适应症] 抗结核病类药物主要对结核杆菌有良好的抗菌作用。[不良反应] 胃肠道反应，肝损害，关节损害，神经系统反应，过敏反应等。[禁忌] 肝功能不良者、孕妇慎用。[用药原则] 1.早期用药早期病灶内结核菌生长旺盛，对药物敏感，同时病灶部位血液供应丰富，药物易于渗入病灶内，达到高浓度，可获良好疗效。 2.联合用药联合用药可提高疗效、降低毒性、延缓耐药性，并可交叉消灭对其他药物耐药的菌株，使不致成为优势菌造成治疗失败或复发。联合用药二联、三联或四联则取决于疾病的严重程度，以往用药情况以及结核杆菌对药物的敏感性。 3.适量是指用药剂量要适当。 4.坚持全程规律用药。[药物相互作用] 和其他种抗结核病类的药物配合使用虽然对结核杆菌有协同的抗菌作用，但是同时也容易加强肝中毒性。

结核病病原学研究进展

active chemo therapeu tic regi m en . A nn O nco l , 2001;12(6)∶72 10　Cham bars JT ,R u therfo rd TJ ,Schw artz PE ,et a l . A p ilo t studay of topo tecan fo r the treatm en t of the serou s endom etrial cancer .P roc Am Soc C lin O nco l ,2001;20∶219 11　H all JB ,H iggin s RV ,N aum ann RW ,et a l .Phase study of topo tecan and cisp latinum stages and o r fo r recu rren t endom etrial cancer .P roc Am Soc C lin O nco l ,2000;19∶409 12　梁利波,马业伟,周小山,等.特异启动子调控的 M DR 1和M nSOD 基因对骨髓的选择性保护作用 .中华肿瘤杂志,2003;25(1)∶17 13　W alter N G ,Bu rke JM . T he hairp in ribozym e : stuctu re ,assem b ly and catalysis .Cu rr Op in Chem B i o l ,1998;2(1)∶24 14　Kaneta Y ,T sukazak i K ,Kubu sh iro K ,et a l . Selective cyto tox ity of adriam ycin i m m unocon jugate of monoclonal an tibody M SN 21to endom etrial adenocarcinom a in vitro and in vivo .O nco l R ep ,2000;7(5)∶106 15　U ral AU ,T akedbe N ,A dh ikari D ,et a l . Gene theraphy fo r endom etrial carcinom a w ith the herpes si m p lex thym idine k inase gene .Gynoco l O nco l , 2000;76(3)∶10 (收稿:2003205227) 结核病病原学研究进展 西安市结核病胸部肿瘤医院(西安710061)　党丽云　宋栓保 近年来,结核病疫情在世界范围内有回升趋势,是危害人类健康的主要传染病。结核病特点:临床疗效差、慢性迁延不愈、易复发、恶化。随着细胞免疫学、分子生物学及分析微生物学的发展,对结核病病原学的研究有了新的发现,认为结核病难治的主要原因之一为结核分支杆菌的变异,包括:耐药性变异、毒力变异、L 型变异及休眠菌形成等。现简述如下。 1　结核分支杆菌基因研究进展 1.1　结核分支杆菌基因组　1998年全国第一个结 核分支杆菌标准株H 37R v 的全基因图谱完成是结核病研究的重要进展[1]。H 37R v 基因组包含4411529个碱基对,包括4411个基因,有潜在编码能力的基因约3977个,约占90.2%,G +C 含量较高,有研究者指出[2]结核分支杆菌基因上至少有8个来自人的基因,而这些基因编码的蛋白质协助结核杆菌逃避宿主的防御系统。 1.2　结核分支杆菌毒力相关基因　结核分支杆菌 毒力对结核病发病、流行和预防有重要影响。有学者对临床分离出的人型结核杆菌,用豚鼠作动物模型检测结核杆菌的毒力。结果:强、中毒力菌株占92.6%,弱毒力菌株仅7.4%。一条强毒力结核杆菌的致病能力是弱毒菌的 200倍。研究表明与结核分支杆菌毒力相关的因子有:索 状因子、硫脂质、氧合结核环脂酸[3]等。结核杆菌毒力的强弱与毒力相关基因的表达有相当大关系。目前研究表明有关结核分支杆菌毒力相关基因有:erp 、rpov 、tlyA 、 KatG 、V irs 、SigF 。研究毒力相关基因的方法是以基因组DNA 序列与mRNA 为对象,比较分析结核分支杆菌有毒 菌株与无毒(或弱毒)菌株之间的差异,从中找出两者的差异点为试验材料。但差异不一定与毒力有关,最终还需要通过基因分析方法及毒力相关基因鉴定方法验证,以确定这些差异的基因是否与毒力有关。 1.3　结核分支杆菌休眠菌基因　D em ai 用RNA 酶 保护测定发现在牛结核分支杆菌培养的对数期无SigF 的mRNA 出现,在对数期后、 氧化应激、无氧和酒精性休克时少量表达,但在稳定期、氮耗竭期冷休克时则大量表达,由此作者认为Sig F 在结核分支杆菌适应休眠状态和抵抗宿主防御反应中起一定作用。氧化应激时Sig F 少量表达,那么结核分支杆菌如何抵抗有毒氧代谢产物的作用呢?Sherm a 等发现给予有毒氧代谢产物刺激后结核杆菌KatG 2mRNA 表达增加,产生一种蛋白质KatG 。L i 等[4]发现将有毒株结核菌H 37R v 的KatG 基因转入无 KatG 基因对异烟肼耐药的结核分子杆菌H 37R v I N H r 核内,可恢复后者产生触酶2过氧化物酶的能力,而触酶2过氧化物酶可以分解有毒氧代谢物,由此可见KatG 基因对结核分支杆菌在细胞内的持续存在起着重要作用。结核分支杆菌进入巨噬细胞后是否有特殊的基因表达以适应细胞内环境?研究发现PE 2PGR S 基因的表达参与巨噬细胞内结核分支杆菌的活性。当PE 2PGR S 基因发生突变,巨噬细胞内休眠状态的结核分支杆菌生存时间缩短。 2　结核分支杆菌耐药性研究　自20世纪90年代初 以后,对结核分支杆菌耐药机制的研究已深入到分子水平。目前几种主要化疗药物耐药性分子机制已得到初步阐明,都涉及到相关基因的突变,其中涉及利福平耐药性 101陕西医学杂志2003年11月第32卷第11期 本页已使用福昕阅读器进行编辑。 福昕软件（Ｃ）２００５－２００８，版权所有，仅供试用。

结核分枝杆菌异烟肼耐药性研究进展

=综述>结核分枝杆菌异烟肼耐药性研究进展 朱艳伶1,2,万康林2,沈国顺1 近20余年来,由于耐药结核杆菌尤其是耐多药结核杆菌(MDR-TB)的肆意横行,各国的结核病疫情均呈回升趋势,全球发病率和死亡率不断升高112。我国的耐药情况尤为严重。据统计目前初始耐药率为1816%,获得性耐药率为4615%,全国现有耐药的涂阳肺结核病人约42万;在全球对53个国家的耐药调查中,河南省的原发MDR-TB耐药率位居第2位。因此在WHO最近公布的全球38个国家和地区的结核病耐药监测资料中,中国被列为/特别引起警示的国家和地区0之一122。近年来,各国学者采用分子生物学技术对结核杆菌耐药机制进行深入研究,定位了结核分枝杆菌包括异烟肼在内的耐药基因的位置和基因突变位点,从而促进了第一代快速鉴定耐药突变菌株方法的建立和新型抗结核药物的开发。 异烟肼作为最主要的抗结核药物之一,是多种药物联合化疗治疗结核病的基本组成部分,但也是最易产生耐药性的抗结核药物。已发现结核分枝杆菌对异烟肼耐药涉及多个基因变化:katG,inhA,kasA,ndh,及oxyR-ah pC基因连接区,突变形式多样化,并且突变位点又不确定更加剧了结核病防治的困难。因此,对耐药菌的耐药机制进行深入全面的了解,建立方便快捷经济的检测方法,从而开发新的抗结核药物和开展更有效的化疗是目前亟待解决的问题。 1结核杆菌异烟肼耐药机制 异烟肼(Isoniazid,INH)是1912年由两个捷克生化学家首次合成的,但它强有力的抗生素活性直到1951年才被发现。作为使用了40余年的抗结核一线化疗药物,其作用主要是通过抑制结核杆菌分枝菌酸的生物合成,造成细胞壁破损而杀菌。但是在单药化疗和不适当化疗期间容易产生耐药性。INH 的耐药性与一个或多个基因的各种突变有关,这些基因主要包括编码触酶-过氧化物酶的katG基因,编码烯酰基载体蛋白还原酶的inh A基因,编码烷基-氢过氧化物还原酶的ahpC 基因,编码B-酮酰基载体蛋白合成酶的Kas A基因及调节分枝杆菌氧化-应激的oxyR基因。 111katG 研究表明INH实际上是一个药物前体,需要经结核分枝杆菌触酶-过氧化物酶活化后才发挥抗结核作用,而触酶-过氧化物酶则由katG基因所编码。最新研究认为katG基因的变异(包括突变,缺失,插入等)导致的结核分枝杆菌触酶-过氧化物酶活性降低或缺失可以解释90%以上的INH耐药。20世纪90年代早期,张132等将ka tG基因克隆导入耐INH的耻垢分枝杆菌可恢复INH敏感性。 作者单位:11沈阳农业大学畜牧兽医学院,辽宁省沈阳市东陵区120号110161;21中国疾病预防控制中心传染病预防控制所,北京昌平流字五号102206 通讯作者:万康林 近年来研究发现INH耐药性结核分枝杆菌中katG基因突变最主要的是点突变。不同地区菌株点突变的位置变化较大,但约40%的变异出现在S315T位置。此位置变异通过对katG 活性位点甲基化阻碍了INH与katG的结合,导致酶失去活化INH的能力。Coll等142对来源于巴塞罗纳的61株异烟肼耐药株进行分析,其中55%分离株被检测到katG基因有所改变,最普遍的变异是发生在第315位密码子(占32%),这些菌株显示了高水平的耐药,但大多数仍保留了相当的触酶-过氧化物酶的活性。ka tG基因其他位置上的变异如D63E,H108Q, T262R,A350S等对于酶的稳定性和催化能力也很重要,可以导致细菌对INH产生不同水平的耐药性和保留不同的触酶-过氧化物酶活性152。KatG第315位点突变率的特点还体现在地区的差异上。如国内的陈曦162等对临床分离的101株耐药菌株进行分析,结果第315位点的突变率占3816%(39/101)。这一结果明显低于南非(64%,80/124)172、俄罗斯西北部地区(93%,191/204)182,而又明显高于芬兰(7%,4/54)、新加坡(26%,41/160)192等地区的报道。 112oxyR-ahpC Christman1102等在研究大肠杆菌和伤寒沙门菌的基础上推断出在肠菌属和其他的微生物里oxyR调节子控制着一套复杂的氧化调节系统,它在对环境刺激反应时被激活。oxyR作为一个调节蛋白它即是氧压的感应器又是基因转录的活化剂, oxyR控制编码解毒酶基因如触酶-过氧化物酶(katG编码)和烷基氢过氧化物酶(ah p C编码)的表达。研究表明在结核分枝杆菌复合体中的oxyR基因发生大量的移码突变和缺失、失活,使其成为一个假基因。Deretic1112等用这种突变体与携带具有活性的oxyR-ah p C基因的质粒组成一个重组体,结果对异烟肼耐药,表明结核分枝杆菌对异烟肼的敏感性在很大程度上由于oxyR调节子的畸变。 一般研究者发现在异烟肼耐药菌株中oxyR启动子序列的突变常伴随着katG活性的不足。因此一般将ah pC突变作为katG基因损伤的标志1122。另外Dhandayu thapani1132等通过Wes-tern免疫斑点分析得出突变的等位基因能增强转录活性,即某些katG突变的耐异烟肼分离株存在ahpC启动子的突变,以增强ah p C表达来补偿触酶-过氧化物酶的缺乏,从而抵抗宿主巨噬细胞的氧化。Dhandayuthapani又将纯化的ah pC蛋白导入耻垢分枝杆菌,结果它对INH高度敏感,而在此菌中过表达ah p C蛋白引起对INH耐药。AhpC编码基因突变极少,可能与耐异烟肼无关。 113inhA inh A基因编码的NADH依赖的enoyl-Acp还原酶催化$-不饱和脂肪酸转化为饱和脂肪酸的还原反应,分枝杆菌利用该产物合成的超长链A-脂肪酸是其细胞壁的重要成分。INH