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药包材注册与监管讲稿

药包材注册与监管

一、云南省药包材生产企业基本情况

辖区药包材生产企业有17家,共持有《药包材注册证》40张,其中三家企业因厂址搬迁未生产。按产品目录分类主要品种有:药用硬片PVC、多层共挤输液袋、丁基胶塞、玻璃输液瓶等。企业特点:规模小。

《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》于2004年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过,现予公布,本办法自公布之日起施行。

二、国家食品药品监督管理局令第13号的要求

第一条为加强直接接触药品的包装材料和容器(以下简称“药包材”)的监督管理,保证药包材质量,根据《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)及《中华人民共和国药品管理法实施条例》,制定本办法。

第二条生产、进口和使用药包材,必须符合药包材国家标准。药包材国家标准由国家食品药品监督管理局制定和颁布。

第三条国家食品药品监督管理局制定注册药包材产品目录,并对目录中的产品实行注册管理。对于不能确保药品质量的药包材,国家食品药品监督管理局公布淘汰的药包材产品目录。

第三十七条国家食品药品监督管理局核发的《药包材注册证》或者《进口药包材注册证》的有效期为5年。有效期届满需要继续生产或者进口的,申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。

第六十条药品生产企业和配制制剂的医疗机构不得使用与国家标准不符的药包材。

第六十二条未经批准使用药包材产品目录中的药包材的,按照《药品管理法》第四十九条、第七十五条的规定查处。

第六十四条未获得《药包材注册证》,擅自生产药包材的,(食品)药品监督管理部门应当责令停止生产,并处以1万元以上3万元以下罚款,已经生产的药包材由(食品)药品监督管理部门监督处理。

生产并销售或者进口不合格药包材的,(食品)药品监督管理部门应当责令停止生产或者进口,并处以1万元以上3万元以下罚款,已经生产或者进口的药包材由(食品)药品监督管理部门监督处理。

第六十五条对使用不合格药包材的,(食品)药品监督管理部门应当责令停止使用,并处1万元以上3万元以下的罚款,已包装药品的药包材应当立即收回并由(食品)药品监督管理部门监督处理。

三、实施注册管理的药包材产品目录

1、输液瓶(袋、膜及配件);

2、安瓿;

3、药用(注射剂、口服或者外用剂型)瓶(管、盖);

4、药用胶塞;

5、药用预灌封注射器;

6、药用滴眼(鼻、耳)剂瓶(管);

7、药用硬片(膜);

8、药用铝箔;9、药用软膏管(盒);10、药用喷(气)雾剂泵(阀门、罐、筒);11、药用干燥剂。

四、《中华人民共和国药品管理法》(主席令第45号)

第六章药品包装的管理

第五十二条直接接触药品的包装材料和容器,必须符合药用要求,符合保障人体健康、安全的标

准,并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。对不合格的直接接触药品的包装材料和容器,由药品监督管理部门责令停止使用。

第五十三条药品包装必须适合药品质量的要求,方便储存、运输和医疗使用。发运中药材必须有包装。在每件包装上,必须注明品名、产地、日期、调出单位,并附有质量合格的标志。

第五十四条药品包装必须按照规定印有或者贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的通用名称、成份、规格、生产企业、批准文号、产品批号、生产日期、有效期、适应症或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、外用药品和非处方药的标签,必须印有规定的标志。

五、药品生产企业更要重视药包材的质量控制和研究

药品质量不仅关系着患者的性命,也关系着企业的生命。每一个制药人都应该把控制好药品质量作为自己的责任之一。就药品质量形成而言,它包括很多方面诸多因素。但是我认为药品质量的影响不可忽视,由于药品包装材料、容器组成配方、所选择的原辅料及生产工艺不同,有的组成可能被接触的药品溶出、或与药品相互相迁移、或被药品长期浸泡、腐蚀脱落而直接影响药品质量。特别是直接接触药品的包装材料,其他的药品包装材料暂且不论,现就大容量注射剂(简称大输液)的包装材料丁基橡胶塞、玻璃输液瓶、塑料瓶、非PCV软袋等对药品生产的质量影响作一些探讨。

(一)、丁基橡胶塞与输液产品的质量关系

从2006年1月1日起,国内所有输液产品都停止使用天然胶赛,切换为丁基橡胶塞。使用丁基橡胶塞后,药液直接与胶塞接触,因此胶塞的质量至关重要。在我国制药行业,卤化丁基橡胶的改进型产品。丁基橡胶塞除了主材料是卤化丁基橡胶以外,还有很多辅助剂,如:硫化剂、活化剂、填充剂、软化剂、着色剂、防焦剂等。丁基橡胶塞生产中硫化工序有平板硫化和注射硫化两种,不同的配方有不同的硫化条件(温度、压力、时间)。由于丁基橡胶塞的配方成分复杂、硫化条件难掌握,丁基橡胶塞德质量就难以控制。

常发生的有如下几种情况:

1、如果配方不合理、工艺不可靠,杂质、异性蛋白、硫化促进剂易逸出,产生不溶性微粒,影响输液的澄明度,还有可能产生热源。

2、如果丁基橡胶含量不足,填充剂成方增大,就会产生针刺落屑和滑针现象。

3、如果防胶剂和硅油加量不足,丁基胶塞就变粘,失去弹性,甚至出现龟裂。4如果硅油加量过多(一般小于15ug/cm2),使玻璃输液瓶内壁出现挂壁现象。另外、如果丁基橡胶塞释放的小微粒很多,会产生乳光(小微粒引起的散射光)现象,影响澄明度的检查。因此要加强丁基橡胶的质量控制。

我们在选择丁基橡胶塞时要注意以下几点:

1、要对丁基橡胶塞生产厂家进行全方位质量审计。

2、对拟使用的丁基小胶塞要进行稳定性(正立、平放、倒立)试验全面考察。

3、定期对使用中的丁基橡胶塞进行抽查,并做稳定性试验。要控制好输液产品的质量必须控制好直接接触药液的包装材料的质量。

(二)、玻璃瓶与输液产品的质量关系

药用玻璃是玻璃制品的一个重要组织成部分。该类产品有良好的化学稳定性、耐热性和一定的机械强

度、光洁、透明、易清洗消毒、密封性能好等特点,因此药用玻璃是药品的重要包材之一,玻璃瓶包装输液占输液总量的65%以上,控制玻璃瓶的质量对提高输液产品的质量非常重要。

用于制造输液瓶的玻璃有两种,一种是氧化硼(B2O3)10%左右的硼硅玻璃,简称I型玻璃,我国目前用这种玻璃制造的输液瓶很少。使用最多的是钠钙玻璃,简称II型玻璃,它的内表面经过中性处理(硫酸铵脱碱处理)后形成一层很薄的富硅层,能达到I型玻璃效果。我们在使用玻璃输液时,除了对输液瓶的外观(瓶口、气泡、料点、结实、裂纹等)检查之外,更重要的是对富硅层的检查,检查输液瓶内壁类白色膜(中性处理时形成的膜)是否均匀、是否完整等。中性处理不均匀、不完整的输液瓶不能使用,以免输液在存放过程中瓶壁有脱落物脱落,造成产品质量问题。钠钙玻璃输液瓶适用于中性或弱酸性输液,偏碱性的输液最好使用硼硅玻璃输液瓶,如:碳酸氢钠注射液。如果用纳钙玻璃输液瓶装碳酸氢钠注射液,在长期存放过程中,瓶壁就会有脱落物脱落,使药品浑浊、澄明度不合格,严重影响产品质量。因此,要加强对输液瓶的质量控制。

(三)、塑料输液容器对输液质量的影响

20世纪60年代之前中国大输液包装容器几乎是玻璃瓶,但是由于塑料容器盛装输液具有质量轻、不易破碎、易于成型和便于各种设计等优点,符合现代化工业生产要求,符合临床使用安全及方便用药、便于运输等要求。20世纪70年代出现了聚氯乙烯(PVC)软袋,80年代初硬塑料瓶的生产工艺引入我国,到了90年代非PVC膜软袋输液研制成功,成为目前世界上最具有安全性输液包装形式。

1、非PVC膜与输液质量的关系

尽管非PVC膜包装输液形式最好,但是由于膜材国内外生产厂家较多,各家的生产工艺、处方都不尽相同,又因非PVC膜是半成品,还要经过制袋加工,中间环节诸多因素都会对输液产生质量影响。

2、PP塑瓶与输液质量关系

PP塑瓶生产比非PVG软袋更难控制质量。因为生产过程中塑瓶粒料的选择、注塑和吹塑成型的工艺参数确认、静电吸附的形成等方面都难以控制和掌握。因此生产过程中塑瓶粒料的选择、注塑和吹塑成型的工艺参数确认、.研究药瓶的质量稳定性,更重要的是研究塑料加工成型的过程的质量控制,特别是静电吸附微粒问题。

总之,药品生产企业是高风险企业,大容量注射剂是高风险产品,因此,产品质量控制至关重要。在质量管理控制中,大家注重产品本身的质量控制,经常忽视药品包装材料的质量控制,特别是直接接触药品包装材料的质量控制。有的只是表面的检查,没有从药包材料的使用过程和存放过程的变化进行控制研究,在当前药包材规格和市场不规范的情况下,有些药包材的潜在质量问题,会造成药品的质量问题。因此,我们药品生产企业不但要加强药品本身的质量控制,而且要重视药品包装材料的质量控制的研究。六、生产、使用不合格药包材承担何种法律责任

案例:

某市食品药品监管局接到国家局某药品包装材料检验中心转来的检验报告称,辖区内A药品生产企业使用的药品包装用铝箔检验项目[易氧化物]项不合格,该不合格药包材为B医药包装材料企业生产。经查,该企业只有一条生产线,不合格的这批药包材已经全部销售完毕。

对A药品生产企业处理的不同意见:

一种观点认为,应适用《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》第六十五条规定进行处罚,即对

使用不合格药包材的,药品监管部门应当责令停止使用,并处1万元以上3万元以下的罚款,已包装药品的药包材应当立即收回并由药品监管部门监督处理。

另一种观点认为,《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》第六十五条只是对不合格药包材的处理,对药包材包装的药品应适用《药品管理法》第四十九条第三款第(六)项按劣药进行处罚。

对B药包材生产企业处理的分歧,即责令停止生产是不是行政处罚的种类?对该企业是只停止生产这一批不合格的药包材还是停止其生产药包材的全部行为?

一种观点认为,责令停止生产就是行政处罚法中的“责令停产”的行政处罚,或者也可以理解为“法律、行政法规规定的其他行政处罚”,是一种能力罚,不同于“责令改正”,应当对该企业实施全面停产处罚。

另一种观点认为,《行政处罚法》中的“责令停产停业”与责令停止生产有本质区别,可以理解为一种行政命令,是责令改正的具体表现形式之一,类似于责令停止进口、责令停止使用、销售,因此不属于行政处罚种类,对该企业不能实施全面停产的处罚。

评析:

本案中,A药品生产企业使用不合格药包材生产药品的行为与B药包材企业生产不合格药包材的行为均构成违法,应由药品监管部门依法予以行政处罚。具体分析如下:

(一)、对A药品生产企业的处理

根据《药品管理法》第五十二条第二款规定,“药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。”《药品管理法》第四十九条第二款规定,“直接接触药品的包装材料和容器未经批准的”,按劣药论处。据此可知,只有在药品生产企业将不合格药包材以直接接触药品的方式进行包装的情况下,才以生产、销售劣药论处;如果药品生产企业未将不合格药包材直接用于药品包装的,则不构成生产、销售劣药违法行为。本案中,A药品生产企业是否将药品以直接接触药包材的方式进行包装,事实并不清楚,因此,对A药品生产企业的行政处罚,应分两种情形进行分析,一种是未构成销售劣药时的处罚,一种是构成销售劣药时的处罚。

第一种情形相对简单,如果A药品生产企业未构成销售劣药的,则以违法使用不合格药包材论处,由药品监管部门根据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》第六十五条规定,责令其停止使用,并处1万元以上3万元以下的罚款,已包装药品的药包材应当立即收回并由药品监管部门监督处理。

第二种情形则相对复杂一些,如果A药品生产企业将不合格药包材以直接接触药品的方式进行包装的,则构成了违法使用不合格药包材和违法生产、销售劣药的行为。在上述两种违法行为之间,使用不合格药包材的行为是原因行为,而生产、销售劣药的行为是结果行为,基于药品生产企业使用不合格药包材而导致其生产、销售的药品构成劣药,二者之间具有牵连关系。在行政处罚领域,对于牵连违法行为是否应遵循刑法中的“从一重处罚”原则?笔者认为,在原因行为与结果行为均违反行政法律规范的情况下,如果法律规范明确规定了如何适用行政处罚的,应依法律规范的规定进行处罚;未明确规定如何适用行政处罚的,则应结合案件的具体情况,根据法律规范设定行政处罚的目的、类型、幅度等综合分析,确定如何适用行政处罚。行政处罚种类相同的,则实行从一重处罚;行政处罚种类不同的,则应根据具体情况确定行政处罚的适用。如果重处罚能够吸收轻处罚的,则适用重处罚;如果不能吸收的,则分别处罚。

在本案中,对于违法生产、销售劣药的行为,应根据《药品管理法》第七十五条和第七十六条的规定

予以处理,即药品监管部门可以没收违法生产、销售的药品和违法所得……构成犯罪的,依法追究刑事责任;对生产者专门用于生产假药、劣药的原辅材料、包装材料、生产设备,予以没收。对于使用不合格药包材的行为,药品监管部门应根据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》第六十五条规定进行处理。在行政处罚的具体适用上,由于该两种不同违法的行政处罚中都有罚款,根据我国《行政处罚法》第二十四条所规定的“一事不再罚”原则,以及同类行政处罚“从一重处罚”原则,药品监管部门应当选择罚款额度较大的行政罚款;对于其他类型的行政处罚,由于不存在种类相同的问题,药品监管部门可根据案件的具体情况,裁量适用相应的行政处罚类型。

此外,需要注意的是,《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》第六十五条所规定的药品监管部门应当“责令停止使用不合格药包材”以及“立即收回已包装药品的药包材并由药品监管部门监督处理”的行政处理决定不属于行政处罚,而是属于行政命令,是为了防止损害的进一步扩大而采取的行政措施。因此,药品监管部门在依法作出行政处罚决定的同时,应当依法作出“责令停止使用不合格药包材”以及“立即收回已包装药品的药包材并由药品监管部门监督处理”的行政处理决定。

(二)、对B医药包装材料生产企业的处理

在对B药包材生产企业的处理过程中,关于“责令停止生产”的理解,有人认为属于行政处罚,有人认为不属于行政处罚。笔者认为,《行政处罚法》第八条规定了行政处罚的种类,其中即有“责令停产停业”,其意指行政机关对被处罚人作出的暂停生产或经营的行政处罚,属于行政处罚中的资格或能力罚,其目的是制止正在发生的违反行政管理秩序、危害社会经济生活、危害人民生命健康的行政违法行为,防止违法行为的进一步扩大,避免造成更为严重的社会后果。《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》第六十四条第二款所规定“责令停止生产”即属于行政处罚中的“责令停产停业”,其在性质上属于行政处罚无疑。需要注意的是,责令停产停业必须有一定的期限限制,由违法企业在该限期内进行整顿,经整顿符合要求的,即可恢复生产经营。因此,药品监管部门在作出责令停止生产的行政处罚决定时,应同时责令其限期整顿,以确保其生产条件符合药包材的生产要求。

至于“对生产不合格药包材的企业是只停止生产这一批不合格的药包材还是停止其生产药包材的全部行为”的疑问,笔者认为,由于该企业只有一条生产线,为了避免企业再次生产不合格药包材,应责令其停止生产药包材的全部行为。

思考题

问:药品稽查人员在日常监督检查中发现一批不合格的直接接触药品的包装材料,根据其销售记录追踪到某一药品生产企业,但此批药品包装材料已被该药品生产企业使用,药品监管部门随即对使用该批药包材的药品进行了暂扣,并立即抽取样品进行检验,检查结果显示此批药品完全符合《药典》规定。那么对这批药品如何处理,此时执法人员产生了不同意见:有人认为该批药品虽然包装材料不合格,但它并未影响到药品质量,检验报告可以说明这一点,因此属于合格药品,可以正常使用;也有人认为该批药品应该销毁,因为该批药品使用了不合格的包装材料,虽然经检验各项指标都符合规定,但不能保证该批药品在有效期内不出现问题,所以应根据《药品管理法》第五十二条第三款规定,对不合格的直接接触药品的包装材料和容器,由药品监管部门责令停止使用。请问,对使用不合格药包材的药品到底应如何处理呢?参考答案

答:该问题的核心是使用不合格的药包材所生产的药品如何处理。《药品管理法》第五十二条第三款

规定,对不合格的直接接触药品的包装材料和容器,由药品监管部门责令停止使用。这里只明确了对不合格的直接接触药品的包装材料和容器如何处理,而对已经使用了不合格的直接接触药品的包装材料和容器的药品如何处理未作规定。从《药品管理法实施条例》第四十四条第二款的规定看,直接接触药品的包装材料和容器的管理办法,由国务院药品监管部门组织制定并公布。2004年7月20日国家食品药品监管局颁布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》第六十条规定,药品生产企业和配制制剂的医疗机构不得使用与国家药品标准不符的药包材。其对应的罚则是第六十五条,即对使用不合格药包材的,(食品)药品监督管理部门应当责令停止使用,并处1万元以上3万元以下的罚款,已包装药品的药包材应当立即收回并由(食品)药品监管部门监督处理。

从以上规定来看,都是对使用不合格药包材的处理,而未涉及使用不合格药包材的药品的处理。对药品如何处理,笔者认为,既然不合格的药包材要收回,那么与其紧密相关的药品也应一并收回,实际上药品一旦出厂也不可能脱离内包装而单独存在,因此不存在让其继续销售的问题。虽然药品经抽验合格,但这种合格是基于按药品法定标准检验的,标准以外的有害物质并不能检出。某种情形下,检验合格的药品并不一定没有质量问题,因为谁也不能保证收回的药品不被污染,况且当前的药品检验也还存在很多局限性。因此,从保证公众用药安全的角度考虑,使用不合格药包材的药品应由有关部门收回,然后销毁处理。谢谢!