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胺碘酮抗心律失常治疗应用指南2008

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胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008)

中国生物医学工程学会心律分会 中华医学会心血管病学分会

胺碘酮抗心律失常治疗应用指南工作组

中图分类号 R972.

+

2 文献标识码 A 文章编号 1007-2659(2006)05-0377-09

通信作者:蒋文平,苏州大学附属第一医院心内科(江苏苏州

215006),E 2mail:jiang wenp ing2002@yahoo http://www.wendangku.net/doc/357841c5d5bbfd0a795673c0.html

胺碘酮(a m i odar one )是目前最常用的抗心律失常药物之一。自2004年制定《胺碘酮抗心律失常治疗应用指

南》[1]

以来,又有不少新的相关指南和新的循证依据公布,

且国内应用经验也日益丰富,为此必须对原指南加以修订,以便与当前的共识相一致。

1 药理与电生理作用机制

胺碘酮是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂,兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。包括:①轻度阻断钠通道(Ⅰ类作用),与静息态和失活态钠通道亲和力较大,与激活态钠通道亲和力小,使其从失活态恢复显著延长,通道开放概率减少,表现电压和使用依赖阻滞(在较小负向钳制电压、较快除极频率时阻滞作用加强)

[2]

,但没有

Ⅰ类抗心律失常药物的促心律失常作用。②阻断钾通道(Ⅲ类作用)。胺碘酮可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流

(I Ks 、I Kr ),特别是开放状态的I Ks 。此外,胺碘酮还可阻滞超

快激活的延迟整流钾电流(I Kur )和内向整流钾电流(I K1)。③阻滞L 型钙通道(Ⅳ类作用),抑制早期后除极和延迟后除极。④非竞争性阻断α和β受体,扩张冠状动脉,增加其血流量,减少心肌耗氧,扩张外周动脉,降低外周阻力。胺碘酮有类似β受体阻滞剂的抗心律失常作用(Ⅱ类作用),但作用较弱,因此可与β受体阻滞剂合用。就整体电生理而言,胺碘酮延长动作电位时程,但基本不诱发尖端扭转型室性心动过速(简称室速)。这是因为胺碘酮虽可延长心房和心室的动作电位时程,但不诱发后除极电位,不增加复极离散。胺碘酮阻滞肥厚心肌细胞I N a 、I Ks 的敏感性大于正常心肌细胞,阻滞I Ca 2L 、I t o 、I K1的敏感性又低于正常心肌细胞。胺碘酮对电重构的肥厚心肌细胞急性电生理反应有利于其在抗心律失常中的应用

[3]

。静脉注射胺碘酮显示,Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类

的药理作用较快,Ⅲ类药理起效时间较长。

胺碘酮的电生理作用主要表现在抑制窦房结和房室交界区的自律性,减慢心房、房室结和房室旁路传导,延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期,延长旁路前向和逆向有效不应期。因此它有广泛的抗心律失常作用,可抗心房颤动(简称房颤)和心室颤动(简称室颤),可治疗房性心动过速(简称房速)和室速,也可治疗房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速等。尽管胺碘酮延长QT/QTc 间

期,但尖端扭转型室速不常见(发生率<1%)[4,5]。胺碘酮的多种电生理作用使其成为一广谱抗心律失常药。

胺碘酮药代动力学复杂。口服生物利用度平均为50%

(变化范围22%~86%),血药浓度和剂量呈线性相关。胺

碘酮具有高度脂溶性,广泛分布于肝、肺、脂肪、皮肤及其他组织,分布容积大(可达60L /kg )[6];主要通过肝脏细胞色素P450系统代谢,经粪便排泄;几乎不经肾脏清除(尿排泄

<1%),故可用于肾功能减退的患者且无需调整剂量。胺碘

酮口服起效及清除均慢,口服需数天至数周起效。静脉注射后由于胺碘酮从血浆再分布于组织中,血浆中药物浓度下降较快。胺碘酮清除半衰期长,长期用药在停药后3~10d 血浓度降低至初始浓度的50%,之后随着组织储存药物的排出进入较长的终末半衰期,可持续13~142d [6]。胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性,且比胺碘酮的清除半衰期更长。胺碘酮和去乙基胺碘酮的血药浓度与治疗有效性和副作用之间没有相关性[5]。

2 临床应用

2.1 在房颤和心房扑动(简称房扑)中的应用

房颤是最常见的心律失常,而且患病率随着年龄增长。中国房颤患者在年龄分布、病因及相关因素、房颤类型、脑卒中危险因素等流行病学特点与国外报道相似[7,8]。房颤虽不即刻导致生命危险,但可造成程度不同的症状及血流动力学障碍,尤其伴有明显器质性心脏病时可能使心脏功能恶化,出现低血压、休克或心力衰竭(简称心衰)加重。在有危险因素的患者中易发生血栓栓塞。房颤根据发作情况分为初发性、阵发性、持续性及永久性。

房颤的药物处理策略为:①将房颤转复并维持窦性节律

(节律控制);②不转复房颤,控制心室率(室率控制)。近年

来非药物治疗房颤不断取得进展,但药物仍是多数房颤患者的主要治疗措施。虽然四类抗心律失常药对房颤都能起到不同的治疗作用,但以胺碘酮循证医学的资料最丰富。与其他药物或安慰剂对比,胺碘酮对房颤的转复、防止复发、维持窦性心律(简称窦律)的总体疗效较其他药物为好,且负性肌力作用和促心律失常作用少,故适用于多种临床情况。多中心临床试验证明,在急性心肌缺血、急性心肌梗死或心功能不全时,当其他抗心律失常药属于禁忌时,推荐应用胺碘酮,故此成为重症情况合并房颤时的首选药物[9]。

2.1.1 用于转复房颤 已经有多项临床研究证实,胺碘酮

可转复新近发生的房颤,其转复作用优于安慰剂[7,9,10],房颤持续时间超过48h者益处更明显[10]。但就即刻转复房颤的作用,胺碘酮并不优于多非利特、氟卡尼或普罗帕酮[11~18]。因此房颤指南中将其作为转复房颤的备选药物(Ⅱa类推荐、证据水平A)[9]。需在短时间转复房颤者,可选用静脉胺碘酮。血流动力学稳定、已超过48h的房颤,可选胺碘酮口服。房颤已超过7d以上者,药物转复成功率降低,此时胺碘酮常用作电复律的准备用药,通常选静脉或口服胺碘酮。如不能转复,施行电复律,由此增加电复律成功机会,并减少电除颤次数,复律后又可减少房颤复发,维持稳定窦律。胺碘酮配合电复律为房颤复律的Ⅱa类推荐、证据水平B。

2.1.2 用于房颤后维持窦律 目前胺碘酮是用于房颤转复后维持窦律的最常用的药物。由于临床试验中所选房颤的类型、年龄、心脏病等情况及病程不同,胺碘酮在房颤复律后维持窦律结果的可比性差。多项临床试验及荟萃分析显示,胺碘酮在维持窦律方面优于其他抗心律失常药物[14,19~21]。国内研究亦显示,胺碘酮维持窦律的1年有效率为67.5%~71.8%[22,23]。AFF I R M亚组研究[13]显示,在维持窦律方面,胺碘酮明显优于索他洛尔和Ⅰ类抗心律失常药物。虽然药物引起的不良反应比较常见,但在中途停药及促心律失常方面,胺碘酮少于Ⅰ类抗心律失常药物。房颤复律后是否长期用胺碘酮维持窦律,取决于多种因素。房颤频发者或不用药物不能保持窦律者,需长期用胺碘酮。对于初发房颤,不论自发终止或复律终止,都不主张加用胺碘酮。由于胺碘酮的心外副作用多,长期应用应先进行效益2风险评估。胺碘酮不用于房颤的一级预防。

鉴于AFF I R M研究发现,在特定的人群中,节律控制与室率控制在脑卒中、生活质量、死亡率方面差异无统计学意义,故在应用抗心律失常药物维持窦律时一定要衡量效益2风险比[24]。胺碘酮主要用于有明显器质性心脏病、有症状房颤患者的窦律维持。房颤指南建议用于明显左室肥厚和慢性心衰患者。若是应用某个维持量仍有发作,可在短期内适当增加剂量(再负荷),以后给予新的维持量。用胺碘酮期间,如果房颤仅偶有发作,发作时频率不快,且持续时间不长,不应视为失败,可以继续用原剂量维持。

2.1.3 用于控制房颤心室率 房颤不能转复为窦律或无需转复时,应该将心室率控制到合理范围。在无禁忌证患者,急性期首选的药物是静脉β受体阻滞剂或钙拮抗剂。伴有心功能降低的重症患者,洋地黄制剂及胺碘酮可以作为首选。静脉应用胺碘酮控制房颤心室率与地尔硫艹

疗效相当,低血压发生率较少[25]。在其他药物控制无效或有禁忌时,静脉胺碘酮为Ⅱa类推荐。口服胺碘酮不适宜作为一线药物用于慢性房颤的室率控制。如果β受体阻滞剂、钙拮抗剂或地高辛(单独或联合应用)无效,房室结消融加起搏器也可选择[9]。口服胺碘酮,虽然也可以降低快速房颤的心室率,但长期应用可能有一定副作用,因此在欧美及我国处理房颤的建议中,实际推荐类别仅为Ⅱa。

2.1.4 在预激综合征伴房颤中的应用 小规模研究表明,静脉胺碘酮对于预激伴房颤有效,但应注意静脉用药后也有心室率加快导致室颤的报道[26~28]。由于静脉胺碘酮起效相对慢,所以作用有限。此时电复律应作为首选。胺碘酮的长半衰期可能会影响心律失常病情判断和介入治疗决策的选择[29]。对于长期治疗,胺碘酮适用于合并器质性心脏病且不宜行射频消融或其他措施无效时[29]。血流动力学稳定的经旁路前传的房颤患者应用胺碘酮为Ⅱb类推荐[9]。

2.1.5 在慢性心衰伴房颤中的应用 胺碘酮不加重心衰并且有可能使其改善[30],产生促心律失常作用较其他药物小。慢性心衰抗心律失常生存研究亚组分析(CHF2ST AT)评价了胺碘酮对慢性心衰患者房颤的作用,胺碘酮治疗组房颤转复较对照组更多见,房颤未转复者心室率明显减慢。接受胺碘酮治疗转复为窦律组的生存改善。基线为窦律者应用胺碘酮可减少新发房颤的出现[31]。慢性心衰伴有症状性房颤,可考虑应用胺碘酮行节律控制,但属二线治疗,仅用于其他治疗不成功的病例,对于重症患者可静脉给药[32]。慢性心衰合并无症状的房颤,衡量效益2风险比,应选择控制心室率的策略。

2.1.6 在急性心肌梗死伴房颤中的应用 房颤可并发于急性心肌梗死,心室率多较快。原有房颤者发生急性心肌梗死,因交感兴奋和心功能不全也使心室率加快。二者室率控制都是基本治疗。此时心肌对洋地黄较敏感,应慎用洋地黄控制心室率,仅作为Ⅱa类推荐,而此时静脉应用胺碘酮减慢心室率为Ⅰ类推荐[33]。

2.1.7 与β受体阻滞剂联合在房颤中的应用 胺碘酮与β受体阻滞剂合用,心脏性死亡、心律失常及猝死的相对危险均可能较单用其一者低。用药后心率减慢程度不因合用β受体阻滞剂而更明显,但应监测心率变化。已有其他指征使用β受体阻滞剂的患者,发生房颤需要加用胺碘酮,一般无需停用β受体阻滞剂。

2.1.8 与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合在房颤中的应用 临床试验发现,胺碘酮与血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦合用,可使维持窦律者明显增多,房颤未复发者的生存率明显高于复发者[34]。其他血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂也应有类似的效应。

2.1.9 在房扑中的应用 房扑和房颤常合并存在,典型(Ⅰ型)房扑是大折返性房性心律失常,心房率为250~350次/分,常呈2∶1房室传导。房扑心室率较难控制,通常需要较高的药物剂量,甚至两种或多种房室结阻滞剂联用。几项研究已经证实胺碘酮对于房扑患者维持窦律的有效性和安全性,但治疗的病例有限[35,36]。治疗Ⅰ型房扑,射频消融优于胺碘酮和其他抗心律失常药物[37,38]。

2.2 在其他快速室上性心律失常中的应用

几项小规模的临床研究提示,胺碘酮可终止多源性房速[39]。成人及儿童中已证实,胺碘酮可终止加速性交界区自主心律[40,41]。也可终止慢性持续性房速,并减少由此产生心动过速性心肌病的可能。胺碘酮终止房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速有效[42],但应选择疗效更快或毒性作用小的药物。长期治疗尽管有效,但难以控制复发,应选择导管消融进行根治[43]。

2.3 在快速室性心律失常中的应用

2.3.1 用于快速室性心律失常的急性期治疗 ①胺碘酮在血流动力学稳定的单形性室速、不伴QT间期延长的多形性室速和未能明确诊断的宽QRS波心动过速治疗中应作为首选[44]。在合并严重心功能受损或缺血的患者,胺碘酮优于其他抗心律失常药,疗效较好,促心律失常作用低。虽然有报道,胺碘酮可以使持续性室速终止,但室速持续时间过长或血流动力学不可耐受时,应进行电复律。本药的主要功效是预防复发,这种作用可能需要数小时甚至数日才能达到[45]。当口服胺碘酮剂量过低而导致室性心律失常复发时,若病情紧急者,可行静脉再负荷。再负荷后的静脉维持用法与初始用法基本相同。可以一直用到心律失常控制并开始新的口服维持量。②在心脏骤停中的应用:在电复律及注射肾上腺素无效的院外发生的心脏骤停患者中,胺碘酮已被证明可以改善电除颤效果,从而改善心肺复苏患者的入院存活率[46]。胺碘酮的此种作用优于利多卡因[47]。但现在还没有改善出院存活率的证据。在无脉性室速或室颤造成心脏骤停时,经常规心肺复苏、应用肾上腺素和电复律无效的患者,在坚持进行心肺复苏的前提下应首选静脉注射胺碘酮,然后再次电复律。③在“电风暴”中的应用:“电风暴”指持续室速或室颤、24h内发作≥2次,通常需要电转复[48]。这种顽固的心律失常不但危及患者的生命,而且可使已置入的埋藏式心脏转复除颤器(I C D)频繁工作,造成电源快速耗竭和患者的痛苦。小规模非随机研究证实,胺碘酮对于其他药物治疗无效的反复发作的持续性室性心律失常有效[48,49]。对心肌梗死后患者的电风暴,在应用交感神经阻滞剂之后使用胺碘酮比使用其他抗心律失常药物更能降低短期病死率[50]。尽管研究病例有限,但胺碘酮合用β受体阻滞剂被认为是治疗电风暴最有效的方法。

2.3.2 在缺血性及非缺血性心脏病心脏性猝死一级预防中的应用 对有器质性心脏病同时伴有频发室性早搏(简称室早)和短阵室速的患者,特别是复杂室早伴有心功能不全者是发生猝死的高危人群。荟萃分析显示,胺碘酮可使总病死率明显下降[51],但临床试验(如C AM I A T[52]和E M I2 AT[53])没有证实胺碘酮能够减少这类患者的总病死率,但可明显减少心律失常死亡。心肌梗死后心功能正常的患者应用胺碘酮作用非常有限。但有研究显示,β受体阻滞剂能降低猝死及心肌梗死后总病死率[54],故预防用药首选β受体阻滞剂[55]。

在缺血性心脏病猝死一级预防几项前瞻性临床研究中(MAD I TⅠ[56]、MUSTT[57]、MAD I TⅡ[58]、SCD2HeFT[59]),比较了I CD与抗心律失常药物的应用。在非缺血性心肌病猝死一级预防中也进行了几项研究(C AT[60]、AM I O V I RT[61]等)。以上研究均证实,在降低总病死率方面,I CD明确优于抗心律失常药物。发生于器质性心脏病患者的非持续性室速,如果患者有明显左心功能不全或电生理检查诱发出伴有血流动力学障碍的持续性室速或室颤,应该首选I C D。没有条件置入I C D者用药物治疗,首选胺碘酮。如果电生理检查不能诱发持续性室速,治疗主要针对病因和诱因。在此基础上,应用β受体阻滞剂有助于改善症状和预后。对于上述治疗措施效果不佳且室速发作频繁、症状明显者可用胺碘酮预防或减少发作。

2.3.3 在心脏性猝死二级预防中的应用 在一项早期的临床试验中,心脏骤停幸存者经验性应用胺碘酮与电生理试验指导的传统抗心律失常药物评价显示,胺碘酮较其他传统抗心律失常药物减少室性心律失常的复发,改善院外发生心脏骤停后存活患者的长期生存[62]。但后来进行的AV I D研究显示,I C D较其他抗心律失常药物显著降低总病死率。对于已经有恶性室性心律失常(无脉性室速、室颤)病史的患者,目前已明确心脏性猝死的二级预防应该首选I CD。在无条件或无法置入I C D的患者应该使用胺碘酮。单用胺碘酮无效或疗效不满意者可以合用β受体阻滞剂。即使不能完全控制心律失常的发作,但胺碘酮有可能使室速的频率明显减慢,变为血流动力学可以耐受的室速。

2.3.4 作为I CD的辅助治疗 置入I CD的患者通常伴有器质性心脏病,频繁的心律失常发作会导致I C D反复放电,应该辅以药物控制。有指征有条件的患者也可考虑导管射频消融。Ⅰ类抗心律失常药物相对禁忌,胺碘酮和索他洛尔较常用。胺碘酮加β受体阻滞剂较索他洛尔或β受体阻滞剂单独应用减少I C D放电更有效[63]。关于胺碘酮对I CD除颤阈值的作用,见“药物不良反应”节。

2.4 在急性冠状动脉综合征和心衰中的应用

急性冠状动脉综合征时,由于缺血性心电不稳定可出现室早、室速、室颤或加速性室性自搏心律,也可出现各种室上性心律失常,胺碘酮是基本的选择[64]。心衰时由于交感张力上升,肾素2血管紧张素2醛固酮系统活动增加,导致心电活动不稳定,因此发生房颤、室速或室颤的概率上升。如有心律失常发作,胺碘酮也是首选的药物,其安全性高于其他抗心律失常药物。但要注意胺碘酮与某些抗心衰的药物合用,尤其与利尿剂、洋地黄联合应用,有可能表现出促心律失常作用,甚至发生尖端扭转型室速。因此在心衰中应用胺碘酮要严观察,勤随访,尤应避免发生低钾血症。

2.5 在心脏围手术期的应用

心脏手术(尤其是冠状动脉旁路术)后,房颤发生率达20%~50%,多发生于术后2~3d。近年有临床试验在手术前后用胺碘酮预防的报道。荟萃分析显示,围手术期预防性应用胺碘酮可减少房颤或房扑、快速室性心律失常、脑卒中的发生,并减少住院天数[65,66]。大规模随机对照临床试验发现,胺碘酮明显降低术后快速性房性心律失常[67]。由于短期服用毒副反应较小,术后房颤患者在接受β受体阻滞剂治疗基础上保留胺碘酮是合理的。若无长期使用的指征,为减少胺碘酮的不良反应,在术后6~12周应停用胺碘酮。

3 使用方法与剂量的建议

由于胺碘酮的药效学、电药理学及药代动力学有诸多复杂的特性,针对不同的心律失常,其用药途径、方法和剂量均有不同的要求。

国内外都没有明确地统一过胺碘酮的使用剂量,这是因

为该药的个体反应差异很大。年龄(老年用量小)、性别(女性用量小)、体重(体重轻用量小)、疾病(重症心衰耐量小)、心律失常类型(室上速、房颤用量小)及个体(相同条件的个体反应不同)均有差异,反映在使用剂量上也有差别。过去曾经使用较大的口服剂量(维持量在400~600mg/d),现在多偏向小剂量,以100~300mg/d维持,但在具体患者的治疗中仍可调整。维持治疗中没有特殊的原因不要过于频繁地调整剂量,每次调整需要较长(甚至达数月)的观察时间才能确定疗效和安全性。

静脉胺碘酮的使用剂量和方法也要因人而异。不同患者的剂量可有很大的差别,应根据心律失常的发作情况和患者的其他情况进行调节。静脉胺碘酮的使用最好不要超过3~4d,应特别注意选用大静脉,最好是中心静脉给药。胺碘酮静脉使用必须给予负荷量静脉注射,需要维持时应立刻给予静脉滴注。单纯使用小剂量静脉滴注不能在短时间内发挥作用。

大多数静脉应用胺碘酮的患者都需要继以口服治疗。目前没有严格的药理学试验指导静脉与口服的接替方法。原则上静脉应用的时间越长,剂量越大,口服的开始剂量越小。鉴于静脉使用胺碘酮的时间不宜太长,可以考虑从静脉使用的当天就开始口服,从常规负荷量起始。如果患者的情况不允许(如气管插管、意识不清等)可以延长静脉的使用时间直至具备口服的条件。

以下根据现有的国内外文献资料,提出不同的心律失常中胺碘酮口服和静脉的用法和用量范围,供临床应用参考[9,44]。

3.1 室颤或无脉室速的抢救

在心肺复苏中,如2~3次电除颤和血管加压药物无效时,立即用胺碘酮300mg(或5mg/kg)静脉注射,以5%葡萄糖稀释,快速推注,然后再次除颤。如仍无效可于10~15m in 后重复追加胺碘酮150mg(或2.5mg/kg),用法同前。注意用药不应干扰心肺复苏和电除颤。室颤转复后,胺碘酮可静脉滴注维持量。在初始6h以内以1mg/m in速度给药;随后18h以0.5mg/m in速度给药;第一个24h内用药总量(包括静脉首次注射、追加用量及维持用药)一般控制在2.0~2.2g以内。第二个24h及以后的维持量根据心律失常发作情况酌情减量。

3.2 持续性室速

对于血流动力学稳定的持续性单形、多形性室速和未明确诊断的宽QRS波心动过速,首剂静脉用药150mg,用5%葡萄糖稀释后推注10m in[66]。首剂用药10~15m in后如仍不见转复可重复追加静脉150mg再负荷,用法同前。若使用了胺碘酮数次负荷后室速未能很快转复,应考虑电复律。此种持续室速有反复发作的可能,一般需要静脉维持用药,方法同前述室颤或无脉性室速。

3.3 恶性室性心律失常的预防

用于无可逆原因引起的室颤或室速,在复律后、β受体阻滞剂无效的非持续性室速、置入I C D后均需应用胺碘酮预防复发。起始负荷量800~1600mg/d分次服用、共2~3周,宜在住院期内开始应用[68],也可参考房颤的治疗用量。维持量一般不宜超过400mg/d,女性或低体重者可减至200~300mg/d维持。有恶性室性心律失常病史的患者,口服胺碘酮不应过分强调小剂量。对已置入I CD者,合并应用小剂量胺碘酮(200mg/d)可以减少室颤或室速发作次数,降低室速的频率,使发作时的血流动力学变化易于耐受。

3.4 房颤的治疗与预防复发

胺碘酮用于药物转复的口服剂量,住院患者1.2~1.8g/d 分次口服,直至总量10g。院外患者600~800mg/d分次口服,直至总量10g。静脉用量,5~7mg/kg静脉注射30~60 m in,然后以1.2~1.8g/d持续静脉滴注或分次口服,直至总量达10g。

口服预防阵发性房颤发作或进行电复律的药物准备,可用较慢的负荷方法,如600mg分次服用、共7d,400mg分次服用、共7d,必要时增加剂量或延长负荷时间。电复律可在口服1周左右进行。口服维持量一般为200mg,可根据病情减至100mg/d或200mg/d、每周服药5d。

胺碘酮控制房颤心室率时的静脉用量方法与上述相似。4 药物不良反应

胺碘酮的药理学特征复杂,作用多样,故可引起多种不良反应(表1)[5,6,69~76]。由于半衰期长,胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重,也更难处理。大多数不良反应经过减量或停药可以逆转。许多不良反应只要予以解释,解除患者的顾虑,严密随访观察即可。而重要脏器的毒性可能是严重的,需要更积极地处理。

胺碘酮肺毒性的症状和体征缺乏特异性,起病隐匿,最短见于用药后1周,多在连续应用胺碘酮3~12个月后出现。最早表现为咳嗽,但病情发展时可出现发热和呼吸困难。X线胸片或高分辨肺CT扫描显示局部或弥漫纤维化,一氧化碳弥散功能较用药前降低>15%,诊断可确定。支气管镜检查有助于除外结核、肿瘤播散等其他疾病。一旦出现肺部不良反应,应予停药,糖皮质激素治疗胺碘酮的早期肺毒性可能有效。肺毒性的早期表现可以类似于慢性心衰,因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险。目前临床实践中主张使用小剂量维持,肺毒性的发生率大大降低。

消化系统的不良反应如恶心、食欲下降和便秘很常见,特别是在开始服用负荷量时容易出现,减量后服用维持量时症状通常可以缓解。最严重的消化系统不良反应是肝炎和肝硬化。静脉应用发生肝脏损害较口服多见。如丙氨酸氨基转移酶升高达2倍以上,应考虑肝炎的可能。诊断胺碘酮的肝脏毒性时应除外其他原因所致的肝功能异常,如其他药物、病毒、酒精等。如果确诊发生了胺碘酮肝脏毒性反应,应该停药。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。

甲状腺功能异常较常见。若仅有化验异常,如T

4

、反T3、促甲状腺激素(TSH)轻度升高、T3水平轻度降低而无临床表现的患者,可加强监测而不需要特殊处理。甲状腺机能减退(简称甲减)的发生可能比较隐匿,其症状和体征易被

表1 胺碘酮的不良反应及处理

不良反应器官发生率(%) 诊断 处理

肺1~17咳嗽和(或)呼吸困难,在高分辨肺CT扫描上可见局限

 性或弥漫性浸润,提示间质性肺炎;CO弥散功能比用

 药前降低>15%

需要停药;可考虑用糖皮质激素

胃肠道30恶心,食欲下降,便秘减量可缓解症状

肝15~30天冬氨酸转氨酶和氨酸转氨酶升高到正常的2倍如考虑肝炎,应除外其他原因

<3肝炎,肝硬化停药或(和)肝活检以明确是否有肝硬化

甲状腺6甲状腺机能减退应用甲状腺素

<3甲状腺机能亢进一般需要停药,治疗可用糖皮质激素,丙基硫

 氧嘧啶或他巴唑,可能需行甲状腺次全切除皮肤<10呈蓝色改变解释,避光

25~75光敏感避光

神经3~30共济失调,感觉异常,末梢多发神经炎,睡眠障碍,记忆

 力下降,震颤

一般与剂量相关,减量可以减轻或消除症状

眼睛<5光晕,特别是晚上角膜沉着是正常现象,发生视神经炎时停药≤1~2视神经病或视神经炎

>90畏光,视觉模糊,角膜微粒沉着

心脏5心动过缓,房室传导阻滞可能需安置永久起搏器

<1致心律失常可能需要停药

误诊为其他原因所致,如心动过缓常归因于胺碘酮本身或其他药物。随访中监测TSH很重要,T

3

降低、TS H升高>5

μU/m l,应考虑为甲减;T

3

升高、TS H下降<0.1μU/m l,应考虑为甲状腺机能亢进(简称甲亢)[77],但不同的化验室采用不同的免疫化学发光设备,会有不同的结果。甲减用左旋甲状腺素易于治疗,使TSH正常化。而甲亢比较难处理。甲亢可加重房颤或出现快速室性心律失常,故应停用胺碘酮。由于碘化钠的吸收被胺碘酮分子中的碘化物抑制,所以不能进行131I放射治疗。胺碘酮所致的甲亢一般是甲状腺炎,所以糖皮质激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作为间歇治疗措施。如果无法停用胺碘酮,可以考虑甲状腺次全切除术,以逆转甲亢。

皮肤蓝灰色改变是长期服用胺碘酮的特征,通常在面部和眼睛周围最明显。这只表明有药物的吸收,日晒可使之加重。如有日光过敏,要告诉患者避免日晒,使用防晒用品。

神经系统异常有小脑性共济失调、感觉异常(末梢神经炎)、睡眠障碍,偶尔有记忆力下降。往往与药量有关,减量即可减轻或消除症状。

裂隙灯检查可见角膜沉着,但仅反映药物吸收。光晕也很常见,一般不影响视力,应向患者解释,使之免除顾虑。最严重但很少见的合并症是视神经炎,一旦发生,必须停药。

心脏的不良反应比较少见。服药期间QT间期均有不同程度的延长,且可出现T波切迹、振幅下降,一般不是停药的指征。胺碘酮引起的QT间期延长是药物与组织结合的表现,不属药物不良反应,单纯由胺碘酮引发尖端扭转型室速不常见。如有扭转型室速发生,多有诱因,如低血钾、心动过缓或与其他可延长QT的药物合用等,因此必须注意消除诱因。

心动过缓是药物作用。对老年人或窦房结功能低下者,胺碘酮进一步抑制窦房结,窦性心率<50次/分者,宜减量或暂停用药。偶尔需要永久心脏起搏。心室收缩功能不受影响。

胺碘酮常用于起搏器以及I CD置入术后的患者,以帮助控制房性和室性快速心律失常。服用胺碘酮不改变起搏阈值,但可使室速的心率减慢至I C D诊断的频率阈值以下,并能提高除颤阈值。因此已经置入I CD的患者服用胺碘酮时,完成负荷量之后应进行必要的检测,明确有无胺碘酮的不良影响,并及时调整I CD的相关参数。

静脉使用胺碘酮的主要副作用是低血压和心动过缓。减慢静脉推注速度、补充血容量、使用升压药或正性肌力药物可以预防,必要时采用临时性起搏。少数患者可出现明显的肝功能异常,需要停药并给予保肝治疗。静脉推注可诱发静脉炎,因此应选用大静脉,稀释后缓慢注射。

5 用药随访

静脉使用胺碘酮时,应注意观察疗效和可能出现的副作用,并做好详细的使用记录,内容包括当日静脉剂量、口服剂量、当日总剂量、累计剂量(从使用胺碘酮第1天开始累加的剂量)、血压、心率、心电图的重要指标(PR、QRS、QT、QTc间期等)以及一些重要的病情和实验室检查资料。定期进行各种化验室检查,特别注意复查肝功能。

对于服用胺碘酮的患者,应进行合理的长期随访,进行效益2风险比的评价。注意发现和预防严重副作用,出现副作用后要积极处理并加强随访。药物的副作用有一定程度的剂量相关性,且随用药时间的延长而增加。由于胺碘酮清除很慢,长期口服胺碘酮后若出现副作用,消失的时间也比较长。服药第1年应3个月随访一次,评价心律失常的控制

是否稳定、

有无副作用发生;此后每6个月就诊一次。

经治医生应向患者介绍药物的作用特点、相互作用、潜在毒性和随访计划,特别要介绍正确的服药方法,以使患者更好地配合。

随访内容如下。

⑴观察病情:有无乏力、原因不明的咳嗽或呼吸困难、心悸、晕厥、视觉变化、皮肤、体重变化、感觉异常或无力。要询问用药后的改变,特别是加用其他抗心律失常药、华法林、β受体阻滞剂和地高辛时注意药物相互作用(表2)。注意是否新置入起搏器、I C D 等。

表2 胺碘酮与其他药物的相互作用

药物 相互作用

地高辛

增加药物浓度,加重对窦房结和房室结 的抑制以及对消化系统和神经系统

 的毒性作用

胺碘酮抗心律失常治疗应用指南2008

华法林增加药物浓度和效应奎尼丁、普鲁卡因 胺、双异丙吡胺增加药物浓度、效应以及尖端扭转型室 速的发生率地尔硫艹卓、维拉帕米心动过缓、房室传导阻滞β受体阻滞剂心动过缓、房室传导阻滞氟卡尼药物浓度增加,效应增强苯妥英钠药物浓度增加,效应增强麻醉药物低血压和心动过缓环孢菌素

药物浓度增加,效应增强

⑵体格检查:记录生命体征、皮肤颜色及其变化、脉搏节律性、甲状腺有无肿大、肺啰音、肺动脉高压和左心功能不全的体征、肝脏大小、有无神经系统表现(震颤、书写困难或异常步态)。如有视觉变化,应请眼科医生进行包括裂隙灯在内的全面检查。

⑶常规实验室检查:用药前要进行基线检查,并在以后的随访中定期复查。基本的实验室检查包括血清电解质、肝功能、甲状腺功能,必要时加肺功能检查。随访内容应包括心电图,至少每半年摄1次X 线胸片、查1次甲状腺功能和肝功能。

⑷非常规的实验室检查:如果出现提示某一器官系统毒性作用的症状,应当进行相关的实验室检查。发生新的心律失常时,进行远程心电图或Holter 监测。如果临床情况有变化,需测试I C D 或起搏器的阈值有无变化。服用胺碘酮的患者出现如腹泻、呕吐、大量利尿、饮食减少等情况应及时检查电解质,以免发生低血钾促发尖端扭转型室速。

⑸转诊给专科医生:在心律失常得以稳定控制之前,可能需要专科医生进行监护和电生理检查、行消融治疗、置入

I C D 或起搏器、进行程控等。如果经治医生掌握胺碘酮的用

量、副作用和随访的专门知识,并不一定需要心律失常专科医生随访。随访中将患者转诊给心律失常专科医生的主要的指征是心律失常恶化,其次是出现胺碘酮的毒性作用、需要调整剂量或停药。

6 结语

胺碘酮是目前应用最广泛的一个抗心律失常药物,它属Ⅲ类作用为主的多通道阻滞剂,能终止各种室上性和室性快速心律失常,无论对自律性增加、触发活性或折返激动都有效。因其促心律失常作用小、不影响室内传导、无负性肌力反应、不增加起搏阈值、有良好的抗颤作用,所以主要用于各种器质性心脏病、急性冠状动脉综合征、心肌肥厚、左室功能不全、室内传导阻滞中抗快速的心律失常。胺碘酮可作为有症状性房颤伴左室功能不全或慢性心衰的一线治疗,可用于导致心脏骤停的恶性心律失常及血流动力学稳定的室速,此外也可作为I CD 的辅助用药,减少放电次数。心脏外科围手术期可预防性应用胺碘酮。胺碘酮合用β受体阻滞剂可有效控制电风暴。

胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物,因此慢性应用可诱发甲减或甲亢,也能引起肺纤维化等心外副作用,因此应严格掌握适应证,并在应用中加强随访。急性静脉应用中可出现低血压、心动过缓、静脉炎,因此需有心电和血压监护,并选用大静脉滴注。

胺碘酮治疗反应个体差异甚大。本指南的编写根据国内外有关临床应用指南、循证资料、临床报告和荟萃分析,提出了不同心律失常中应如何使用胺碘酮。在临床实践中提倡既有证可循,又个体化地治疗患者。

(朱俊 杨艳敏整理)

工作组成员(按姓氏拼音首字母排序): 方 全 郭林妮 黄从新 黄德嘉 黄元铸蒋文平 李庚山 陆再英 马长生 戚文航任自文 吴 宁 向晋涛 杨艳敏 张 澍朱俊

指导审查:方圻 高润霖 胡大一

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(2008-07-03收稿)

(郭林妮编辑)

国际高血压学会:号召行动起来,减少血压相关疾病

Auckland大学Carleen MM La wes的一项研究反映2001年全球约8000000人死于与血压有关的疾病,还计算出这一年的脑卒中和冠心病的1/2因高血压所致。Auckland大学的Carleen MM La wes等还计算出低、中收入国家承受着这些归因于高血压的疾病负荷的80%。现任和前任的高血压学会官员在同期杂志的评论上批评国际的资助机构和药厂未能有效地对付这个影响全球发展中国家的血压相关疾病的流行。他们号召大家落实较低收入国家控制高血压的方针,重点在于扶植基层保健工作。

La wes按不同年龄、性别和世界银行2001年的不同区域,计算全球归因于高血压(收缩压≥115mmHg)疾病的负荷。资料系根据2000年的《全球疾病负荷》,后又补充了较近期的不同国家的资料。世界银行的分区包括东亚和太平洋、欧洲和中亚、拉丁美洲和加勒比人、中东和北非、南亚和撒哈拉以南非洲的低、中收入地区和全球的高收入地区。

疾病负荷的估计是根据2003年WHO的“World Health Report”。与高血压有关的疾病负荷是指人群特异危险度。估计结果反映2001年的7600000例早死(约占全球总数的13.5%),可能归因于高血压。全球的高血压造成了:①粗算50%的脑卒中;②47%的缺血性心脏病;③75%的高血压性疾病(原发性高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病);④25%的其他心血管病。收缩压>145mmHg的人员占负荷的半数,但其他的半数血压<145mmHg。总的看,80%的特异危险负荷在低、中收入地区(与高收入地区比较)。与高收入地区比较,中、低收入地区特异危险负荷的较大比例在年龄较轻(45~49岁)的人群。各地区男、女两性的特异危险负荷相似。研究者指出,结合其他心血管危险因子(如高胆固醇血症、超重及肥胖、吸烟、体力活动少等),80%的冠心病,70%~75%的脑卒中是由这种负荷造成的。

在同期杂志的评论中,Stephen Mac M ahoon等将心血管病比作“房中的大象———很大的问题,但很少人正视它,更少人对付它”。他们指控,主要的医疗卫生经费没有用于持久和实质性地设法解决这一问题,大药厂的降血压药物虽然从高收入国家获得巨大利益,但未能对全球的健康危机作物质上的援助。他们指出,控制血压相关疾病的主要障碍在于低、中收入的国家没有适当的对口医疗保健机构。

述评指出:高收入国家的工作模式不适用于其他国家,因为在经济上负担不起,在执行上不符合实际。新的基层卫生工作模式的建立和评价尚待研究。而这方面的研究对国际的资助单位大多吸引力不大。他们中的许多人认为,问题的解决有待于通过基因组、蛋白质组或代谢组等途径研发出来的药物来解决。但不管药物是多么的有效,对绝大多数的人群,药物总是要通过医疗系统送到需要者的手中。

M ac Mahoon称:“未能建立基层的医疗卫生保健组织,加上国际卫生工作优先次序的决策者对疾病控制的靶向持短视的观点,己使高血压的治疗的贫富差别悬殊达到了惊人的地步”。他们指出,每年全球用于抗高血压药的费用约50000000000美元,90%用于高收入国家,低、中收入国家的负荷重5倍,药物消费仅占其中的10%。这些国家,要着手对付的主要问题是发生致命性事件的最高危者能否得到治疗。这些人群能得到的抗高血压治疗无异于20世纪的早期利尿剂和β受体阻滞剂问世以前的药物和方法。(余国膺摘译自Medscape Cardi ol ogy)