药品生产OOS调查

药品生产OOS调查

胡谦谦　梁毅

摘　要　目的:对药品生产过程中的OOS结果如何调查进行分析。方法:结合美国药品OOS结果调查的行业指南,探讨在药品生产企业内出现OOS结果时进行调查的方法。结果与结论:在药品生产过程中,进行科学、及时、有效的OOS结果调查是保证药品质量的重要工作。

关键词　药品生产　OOS　cG MP

中图分类号:R97 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2008)02-0056-03

OOS(out-of-s pecificati on)是指超出药品申请和审批文件、DMF文件(药物主文件)、药典以及企业标准的所有检验结果,包括所有超出标准的中控过程检验数据。OOS 的概念源于1993年发生在美国新泽西州的Barr判决。FDA在对Barr药厂进行现场检查时,发现其生产过程、清洁方法未经验证,年度回顾不完整,没有充分地进行“错误调查(failure investigation)”,并且再检验评估不充分。对于“错误调查”,法官Wolin在审判的过程中使用的“out-of-s pecificati on(OOS)”一词,已成为药品生产偏差分析的专业词汇。对Barr的判决书中详细阐述了逸出值、再取样、再检验、评估放行等OOS调查的各个方面,并最终确定OOS 结果来源于三种基本情况———实验室检验操作错误、非工艺或操作错误、生产工艺相关错误,为药品生产企业规范地进行OOS调查提供了基本框架。美国cG MP中规定,生产过程中一批物料、半成品或成品不符合标准时,这些没有得到合理解释的偏差或物料不平衡都应作彻底的调查,不管这批药品是否已销售。这种调查应扩展到该同一药品的其他批号和与该不合格情况相关的其它药品,调查应当是有规范的,包括做出相应的记录,有确切的结论和跟踪调查。OOS调查作为对整个质量保证体系的缺陷诊断,既是保证药品质量的可靠手段,又是质量体系持续改进的原动力。

1　OO S的实验室调查

OOS调查应有时效性,无论何时获得OOS结果应立即进行调查,目的是及时确定OOS结果产生的原因。首先应当确定OOS结果是源于检验过程,还是源于生产过程。确定OOS结果是否源于检验过程的调查应当从评估初始实验室数据的准确性开始。

1.1　实验室产生OOS的原因分析

实验室产生OOS来源于以下几个方面:

第一,检验使用的仪器和器具不符合规定标准或没有经过正确规范的校正;检验活动涉及的标准溶液、溶剂、试剂及其他溶液,不符合质量控制标准或没有经过确认。

第二,忽视了一些实验采用的分析方法有系统适应性要求,或使用了不符合系统适应性要求的系统。例如,在色谱系统中,在进行色谱检测期间间隔一段时间进标准溶液,以测定漂移、信噪比和重复性。如果标准品响应值显示该系统功能不正常,那么在该可疑的时间段内收集的所有数据是不可靠的,也不应被采用。

第三,检验人员没有进行规范的留样取样,在实验操作时出现明显失误,如样品溶液有泼洒或样品量未完全转移等;或当出现OOS结果时,没有及时进行封样、通报、记录。

第四,检验人员没有经过严格的培训或没有经过充分的培训。

1.2　实验室OOS调查的主要内容

如果发现OOS,QC主管应该客观、及时和规范地进行评估,具体的做法是:

与具体操作的检验人员核对检验标准和方法,确认检验人员对分析标准、程序和具体操作的熟知熟练程度。

检查检验人员是否严格按照规定的标准操作规程进行实验,如称量是否准确,天平是否异常;样品制备处理过程是否正确(稀释、萃取、回流水解、燃烧、蒸馏、灼烧、研磨等过程的避光、避热、定量、振摇、防酸碱、反应完全、显色剂用量、湿度、防污染等);分析用量(样品、标准品)是否太多或太少而影响灵敏度、分辨率或线性;定量玻璃仪器是否准确;所用的玻璃仪器、分析器具是否污染、泄漏,或需活化、恒重、干燥等前处理是否都已适当。

分析得到的原始数据,包括色、光等图谱,确定异常或可疑的信息。

确定从原始数据转换到最终检验结果的过程是科学的、规范的和准确的。

确定在电脑或计算机化系统进行数据处理时,系统有无未经授权和验证的变更。

确认控制环境的设施、实验仪器、器具的状态、校正和操作情况。

确定使用了正确的标准品(液)、溶剂、试剂及其他溶液,即这些物质的来源、储存、放置和使用状态符合规定条件,且这些溶液均符合质量控制标准。

确定以方法验证数据和历史数据为基础评估检验方法的执行情况。

确定样品规格与标准是否一致,样品的取得、处理、分发是否无误。对原留样进行重新检验,当确定是实验室错误时,第一次检验结果应作废,再检验结果将取代原来的检验结果,但应保留原来的原始记录和书面分析,包括对偏差的讨论、QC主管意见,并由相关人员签名、填写日期。

以上所有的实验室评估应有完整的程序,形成记录并妥善保存。

最后,如果最初的评估显示在获得OOS结果所进行的分析过程没有明显错误,同时在对留样进行再检验时仍然不能确定实验室错误时,就必须进行全范围的OOS调查。

2　OO S的全范围调查

所谓全范围的OOS调查就是指按照确定的规程,对药品生产的过程进行检查,以确定偏差产生的原因的系统性活动。

2.1　全范围OOS调查的限度

从药品生产过程看,这个调查应当从药品的设计开始,如处方设计、工艺设计、工艺流程设计等,物料包括原料、辅料、包装材料等,生产质量体系的审计,质量控制包括运输、储存、养护等,药品生产的工艺过程、岗位操作,包括在生产过程中有关生产设备、设施等的维护、清洁。

从药品本身的情况看,不仅应调查OOS结果直接涉及的不合格批次,还要调查此OOS结果可能会影响到的该药品的其他批次或其他药品(不管这些药品是否已经出厂)。

2.2　全范围OOS调查的内容

调查人员应该由质量部门和所有相关部门,包括生产部门、工艺研发部门、物流部门和工程部门共同选派组成,在质量管理部门统一领导下进行。调查方式有实地调查和文件(记录)调查,但无论哪种调查方式都必须包括以下内容:

物料所在部门必须将相关的物料、半成品或成品移到不合格产品区,标识清楚,一直保存到最终处理。

如果OOS结果是非常关键的,如产品测试结果超出允许范围之外,在找到产品不合格的原因并采取必要正确措施前,应停止以后批号的正常生产。QA应对相关批号的产品停止放行,直至调查结束。

生产部门开展具体调查时,原料记录、生产批记录等相关的记录都必须由相关部门严格审核,应召集相关的操作工调查生产过程中所有异常情况,对有关的设备、仪表和测试装置及管线等进行调查、检查和重新校验,并进行总结、评价和记录。每一个相关部门都应对调查回顾情况给出评语。

OOS相关产品的调查应当扩展到其它批号的产品以发现它对其它批号可能产生的影响。若调查显示是生产过程产生差错,生产部门应根据调查所得情况填写OOS调查记录,并将OOS调查记录递交QA。

QA经过分析研究后,对生产部门提出的改正措施和处理方案合理性做出评价并决定是否要做实验来验证该调查报告和调查报告中提出的改正措施。对有可能引起生产工艺过程或检验操作程序等发生变化的纠正措施应当按变更控制进行。执行修正过的措施前,必须按文件管理中相关规定对有关的操作员工进行培训以保证操作过程的准确性和一致性。

以上形成的完整的偏差记录文件应该包括:确定进行调查的原因或根据;确定可能产生问题的因素;确定产生问题确定因素和不确定因素;检查这些问题以前是否发生过。

一旦确定偏差原因,调查可以结束,应综合考虑原检验结果、重新检验结果、产品的质量趋势、重新加工的检验报告结果等,然后决定批产品和相关产品的处理,再针对发生OOS的原因,提出整改措施,并按规定的程序对企业生产质量管理方面的文件进行增补或修订等。

3　OO S调查的关键问题研究

3.1　重新检验

在OOS调查过程中涉及到原始供试品的重新检验。用于重新检验的样品应该是最初收集检验的、出现OOS结果的样品均质物料的一部分。如果是液体,可以是液体成品的原始单位或液体成品的混合物。如果是固体,可以是检验员制备的相同混合物的额外的称量。重新检验一般来说由另一检验人员进行,且重新检验的人员应该比原检验人员学历更高,资历更深,经验更丰富。

重新检验的目的是调查OOS结果是否由检验用仪器设备或系统故障、操作程序错误或操作失误等实验室错误造成的,而不是复核或对第一次检验结果的纠正,也不能认为重新检验的结果就一定正确。在发现首次检验结果不合格后,反复进行重新检验直到合格,而不及时进行偏差分析,是违背质量管理的一般法则和G MP管理要求的[1]。允许的重复检验次数应该在S OP中有规定,原则上只能重新检验一次,检验次数应根据所用检验方法的可靠性决定。在明确确定了实验室错误的情况下,重新检验结果合格,这个结果将取代最初检验结果,应该保留最初结果并注明测定结果无效,在OOS调查记录上记录相关人员的签名、注上日期,并应包括对错误的讨论、QC主管的批示。若在重新检验中确定没有实验室错误或统计错误发生,推测样品可能存在问题时,则应启动样品及取样过程调查。

3.2　重新取样

只有在对所有的实验室检验数据进行评估后,怀疑原来的样品不能代表批产品,或者样品在分析实验中已经用完或丢失,致使OOS调查无法继续进行的特殊情况下,才可以进行该批产品的重新取样。如果原来成分的分次取样

分析获得的结果差异较大,在确定检验操作没有错误的前提下,也可以考虑重新取样。重新取样是指对已出现不合格结果的样品,按规定的取样规程,从同一批号样品中重新另取的第二组样品,供重新检验使用。重新取样的目的应当是调查样品可能存在的问题,如取样过程样品是否受到污染,样品的混合、处理、分发是否错误,取样是否具有代表性等,重新取样不是复核或对第一次取样结果的纠正。

重新取样应采用原来样品所采用的同样合格的、经过验证的分析方法进行检验。重新取样复验原则上只进行一次。只有当明确确定了样品及取样过程错误的情况下,也就是有确切的证据说明最初检验的样品不具有代表性或检验发生错误时,若重新取样复验结果合格,再检验结果才能取代最初检验结果,应该保留最初结果并注明测定结果无效,在OOS调查记录上签名、注明日期,并应包括对错误的讨论、QA的结论。如果调查确定最初的取样方法是错误的,则由QC部门设计一个新的取样方法,并经过规定好的程序进行审核、批准并形成文件后,方可使用。

3.3　平均值

在处理和报告检验结果时,平均值法是否适用,取决于检验的药品本身和检验的目的。例如在旋光度测定时,往往测定几个数据,然后取其平均值作为检验结果报告。平均值法应用的前提是样品必须是均一的,样品越具有均一性,得到的结果就越准确。在微生物实验中,美国药典允许取平均值,因为生物检验体系本身具有可变性,通过这一体系得到的数据往往波动性较大,可以用均值来反映样本的情况。

有些检验需要一定的重复才可能得到结果。例如, HPLC就用同一制品重复连续进样得到的峰值的平均数作为检验结果。值得注意的是,从一个批次中检验不同部分的样品,以确定其变化和一个均匀的样品重复分析是完全不同的两种情况。多次检验取平均值的应用,在S OP中要规定重复的次数。该S OP应当经过审核、批准,并应包括分析结果之间差异的允许限度。如果差异超过限度,该检验数据不得使用。

使用平均值法有隐藏个别的样品检验值的可能性时,则不宜用平均值法。因此一般应该分别记录所有分析的结果。如果验证后的分析方法认为平均值可以代表实际的数据,则可以仅报告其平均值。有时需要报告检验数据差异性的统计学结果,例如在分析胶囊装量差异时,要根据各个单独测定的数据,算出其相对标准偏差,此时不宜使用平均值法。

在OOS调查中,平均值可以加快调查,但会隐藏各个数据间的差异,导致调查得出错误的结论。例如,一个含量标准范围是90%～110%,检验结果是89%,重新分析的结果为90%和91%,平均值90%,符合要求,可以通过检验。但是,如果偏差结果是80%,重新分析结果为85%和105%,平均值为90%,这种情况和前一种情况相比,虽然其平均值一样,但是实际情况的差异就很大。QC部门有责任评估所有原始检验、重新检验、重新取样后检验的数据,以决定是否判定产品和中间体合格。

3.4　逸出值

所谓逸出值就是“逸出值检验”,或“离群值检验”、“孤立点检验”,意即通过统计学分析,此超出其它数据范围之外的检验结果是由不明确原因导致的个别结果,也就是说在极少数情况下使用合理方法会得到一个明显与众不同的结果,该值被视为统计上的逸出值,它可作为被抛弃的结果。逸出值由一个特定的个别原因产生且不能反映物料、产品的质量状况,因此应当舍弃。

值得注意的是,随意忽略或保留逸出值可能是发生偏差的重要原因,因此需要有一个科学、明确的程序来决定。应在管理程序或S OP中明确规定何种情况下要用到“逸出值检验”,比如微生物检验由于其变动比较大,可以用“逸出值检验”,必须明确规定对发现、发生、处理逸出值情况标准的规定,包括具体应用的逸出值检验和预先规定的参数,从逸出值检验中得到统计上重要评估的最少检验数据等。必须明确即使被抛弃的逸出值也必须进行标准记录。

4　结论

一个成功的OOS调查,除了应有完整的G MP管理理念并严格按照质量管理的规律办事之外,还在于及时、彻底、完善的记录审核。OOS调查记录内容应当包括:调查的原因被清楚地确定,对可能引起问题的生产工艺流程进行了分析和总结,文件审核的结果提供了实际的或可能的原因,审核并判断以前是否发生过这类问题,以及采取了哪些纠正措施。审核应包括可能受到影响的其他批次产品和所采取相应整改措施的列表,该整改措施包括所有生产和质量控制相关人员的意见和签名。此外,所有调查应在一定时间内完成,绝不可以无计划地拖延。只有这样才能真正做好药品生产的OOS调查工作。

参考文献

1　缪德骅.纵论G MP引领药品生产的观念更新[J].上海医药, 2006,27(3):102-104.

(收稿日期:2007-10-30)

oos调查

FDA实验室审计常见缺陷分析及实验室超标事件（OOS）调查 今天主要讲两个问题：一个是FDA在实验室审计中发现的常见缺陷分析；另一个是FDA 实验室审计中特别关注的问题就是实验室检验超标事件（OOS）调查的问题。 对2001年以来FDA审计报告分析显示：实验室控制的薄弱是在新药申报现场审计 （Pre-Approval）时发现的主要问题，每5个缺陷项目就有3个项目是和实验室控制薄弱有关。 一、FDA在新药申报现场审计及其他GMP审计中发现的主要实验室控制缺陷： （一）没有建立科学可靠和适当的标准，以确保药物符合鉴别、含量、质量及纯度标准。 （二）没有验证分析方法的准确度、灵敏度、专属性和重现性等。新药申报中的分析方法必须进行验证并有相关文件记录验证结果。 （三）建立的规范、标准、取样计划、测试程序或实验室控制程序没有被很好的执行或在执行时没有记录。 一种情况是企业在执行的过程中使用已申报的测试方法没有达到预期的结果，于是重新更改了这个方法，但没有重新申报。 另一种情况是分析员在做实验的时候自己做了变化而没有任何纪录。 （四）没有按照已经制定的书面程序中所规定的合适频率对仪器进行较正，或当仪器准确度或精确度超标时，没有采取适当的纠正措施。如果仪器校正的结果超标，非常重要的一步就是要调查用这个仪器测试的产品会不会存在质量的隐患，会不会有不准确的结果。 （五）对于质量控制部门的职责或程序没有成文，或者没有被执行。典型的质量控制部门的职责就是批准标准、程序，并对任何异常事件进行调查。 （六）在不合格批调查方面，对预料之外的偏差/某些批次产品或其组分不符合标准的情况的调查没有覆盖与该异常事件相关的同一产品的其它批次或其他品种。即使结果认可被拒绝，对超标事件进行调查还是很有价值的，可以判断是不是影响到其它的相关批次。如果结果超标了，就要确定它的根本原因。这个原因有助于评价相关批次，即使这些相关批次结果都是在这个标准范围之内，但还是得重新评价结果是否可信。 （七）药品出厂前的测试和释放没有适当的实验室判定程序，以确保药品能最终满足产品质量标准。 二、实验室检验超标事件（OOS）调查程序。 虽然FDA一直在强调实验室超标情况调查的问题，但是在这个问题上还是有很多缺陷项目。FDA对此问题的警告信主要是因为企业出现了超标事件以后没有通过调查找到超标的根本原因而否定了该结果，而且报告时选择性地挑选数据，而不是把完整实际的结果报告出来。 必须对实验室异常事件或超标结果进行调查以确定其原因。调查行为应以书面形式如调查报告进行记录。理想的报告应该是包括完整的调查，如结论、预防和整改措施，以防事件

检测结果超标(OOS)调查和处理管理规程

1. 目的：指导检验结果出现超出标准(Out of specification，简称OOS，下同)时的正确调查， 找出产生OOS的原因，采取纠正预防措施，避免类似问题再次发生，并对产品的质量做 出公正的判定。 2. 范围：适用于公司QC实验室发现的不合格结果的分析调查和处理。 3. 责任：质量管理部对本规程的实施负责。具体职责如下： 3.1QC分析人员的职责 3.1.1获取准确的分析结果，对引起不合格结果的，应如实记录，及时控制样品、溶液至调查结束。 3.1.2出现OOS结果，及时报告，并协同QC负责人进行结果准确性的调查和完成相关的调查报告。 3.1.3如果错误是显而易见的，譬如样品溶液泼洒或样品混合物没有全部转移等，分析人员应立即 记录所发生的情况，终止继续操作。 3.2QC负责人的职责 3.2.1QC负责人对OOS结果进行确认，对可能的原因进行客观及时的评估，以确定结果是否归因于 实验室差错，还是反映了生产过程的问题。及时的评估，包括对原先使用的分析溶液、分析仪 器和玻璃器皿的复验，从而对实验室差错的推测提供更多的可信度。评估包括下列步骤： (1)与分析人员讨论分析方法，确定分析人员的理解、正确过程的执行。 (2)检查分析所得原始数据，包括所得图谱、计算过程、溶液和检验用的材料等，确定有无异常 或可疑数据。 (3)确定仪器的性能和使用记录。 (4)检查标准品、试剂、溶剂和其它用到的溶液，应满足检测要求。 (5)记录存档所进行评估的证据。 3.2.2如果不合格结果确定为化验室差错，应组织进行根本原因分析，确定差错的来源，并采取改 正措施，以避免再次发生。 3.2.3决定是否进行实验室调查，如需调查，则要组织、参与调查过程，审核实验室调查报告。 3.3QA职责 3.3.1对实验室OOS的初步调查报告进行审核，参与实验室的扩大调查。 3.3.2对重新取样进行审批，并复核重新取样过程。 3.4质量负责人职责：审批不合格结果的全面调查报告。 4. 内容与程序： 4.1术语： 4.1.1不合格 (Out of Specification，OOS) 结果：包括所有超出标准或法定方法规定的可接受 限度的所有可疑的结果。 4.1.2原样：用于化验室检测的同一样品（制备的原始测定溶液所用的样品或第一次所取样品的相 同部分） 4.1.3重新化验：指用原始样品的制备溶液（如可用）进行的再测定。 4.1.4原样复验：指对第一次所取的有效样品的一部分按规定方法重新进行的化验分析。 4.1.5重新取样：指对已出现不合格结果的样品，按规定的取样规程，从同一批号样品中重新另取 的第二组样品，供另外增加的化验使用，或复验用的样品不足时需重新取样测定。 4.1.6控制样品：已知检测值的样品或已放行的样品留样。如：前一批测定的样品。 4.1.7实验室差错：因仪器故障和实验室操作相关的差错（如标识错误、计算、称量、稀释等）而 产生的差错。 4.1.8实验室调查：由分析员、QC负责人等，按照书面的规定确定是否是实验室差错原因导致OOS 结果的过程。 4.2 原则 4.2.1如在检验过程中发现异常，分析人员应立即停止实验，此时属于实验室差错，继续实验是无 效的。直到QC负责人的同意，方可重新开始实验。 4.2.2出现检验结果超标时不可无条件地进行复检以得到合格结果。以复检所得合格结果替代初始 不合格结果时，必须做出书面的合理的说明。 4.2.3所有超标的结果均需进行调查。调查应及时、认真负责，调查记录及报告应按文件管理要求 归档。 4.2.4调查期限：发现不合格结果后要求在15天之内完成调查，并填好各规定的表格；根据情况

偏差介绍及管理

偏差介绍及管理 2014-08-30网络蒲公英 一、概述 偏差：是指批准的指令或规定的标准的偏离。是指产品检验，生产、包装或贮存过程中发生的任何偏离批准的规程、处方、质量标准、趋势、设备或非参数非计划性差异。偏差可能会影响生产物料的纯度、强度、质量、功效或安全性，也可能会影响用于生产、储藏、产品分发，及法律法规符合性的，已验证的设备或工艺。 偏差管理：是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。即根据现场、现物、现实、发现问题，查找原因，制定纠正和预防措施，并通过PDCA循环，即计划---执行---检验---处理来进行改进的盒创新。从而促进组织的整合能力和应变能力。建立偏差调查管理程序有利于产生偏差批次产品经过调查后得出正确的处理，及时纠正产生偏差的原因，通过采取预防措施避免事件的再次发生。 偏差分析是通过审核批生产记录、检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究发生偏差的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追朔，进行偏差性质的分析和质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。 严差确认是指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。在实验室偏差中即确认为OOS或是OOE，在全面偏差调查中即确认为生产工艺偏差或是非生产工艺偏差。 偏差评估是指偏差经过确认后进人调查阶段，调查必须是完全的、及时的，不带有任何偏见，记录是完整和规范的。 偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大意义。 二、偏差管理 (一)偏差管理的目的

药品生产过程偏差处理

范围：适用于生产过程中的一切偏差 职责：生产部、质量部、生产车间、各工序操作人员对本规程的实施负责 正文： 1.偏差包含以下几种情况： 1.1物料平衡超出收率的合格范围。 1.2生产过程时间控制超出工艺规定范围。 1.3生产过程工艺条件发生偏移、变化。 1.4生产过程中突发异常（如停水停电、设备影响等），可能影响产品质量。 1.5含量发生偏移。 1.6跑料。 1.7标签实用数与领用数发生差额且超出范围。 2.偏差处理原则 ——确认产品质量不受影响，符合药典标准，安全有效。 3.偏差处理方法及程序 3.1异常情况应急措施 ——生产过程中如设备、层流台、通风系统出现故障或停电，必须采取应急措施，以确保生产仍处于受控状态。 3.1.1应采取的措施 3.1.1.1对于设备故障，应立即通知保全工进行维修。若保全工须进入洁净区，则必须执行SMP-HM-001《人员卫生管理规程》及人员进出洁净区的程序。 3.1.1.2若出现停电或层流台、通风系统故障则应按以下原则要求进行； 3.1.1.2.1不要打开通往低级区的门； 3.1.1.2.2除立即向上级汇报外，应尽可能减少人员走动； 3.1.1.2.3如系短时间内的计划停电（5min内）操作人员应在原地静候。若长时间停电，则对影响产品质量的工序进行及时处理； 3.1.1.3注射剂生产线，如灌装作业已开始，应立即停止灌装；若故障时间较长，则人员应慢慢离开灌封间，且开关门均应轻缓。 3.1.2故障排除后的处理 ——若故障造成不同级区间压差下跌甚至于出现负压，则必须待压差正常后再运行30min。同时对灌装设备进行在线清洁。 3.2其余偏差的处理 3.2.1当发生偏差时，由发现人员立即通知当班主任及质监员。 3.2.2质监员会同车间主任进行调查，根据调查结果提出措施，并妥善处理。若车间无法自行处理的偏差，应通知生产部及质量部，以便及时作出决定。 3.2.3质监员应对所发生的偏差及采取的措施作出判断，判断措施是否得当，是

OOS、OOT调查SOP

检验结果超标情况的调查及处理操作规程 内容： 1、定义： 1.1检验结果超标： 超出质量标准的检验结果（简称OOS结果）和超出趋势的检验结果（OOT结果）的统称。 1.2超出质量标准的检验结果（简称OOS结果）： 不符合既定的质量标准或接受标准的检验结果。任何有OOS结果的产品都不能被放行。 1.3超出趋势的结果（简称OOT结果）： 此结果没有超出既定的质量标准或接受标准的限度，但已产生的适当数量的数据不符合正常的结果分布。任何出现OOT结果的产品仍将要被放行。OOT 只是用于内部管理控制的目的。 1.4有效结果： 在适当、科学并经批准的条件下所产生的检验结果，不管是否在质量标准或接受标准的限度之内。 1.5无效结果： 若依照科学的依据，如果某项检验结果在不正确或未获准的条件下产生，该结果即视为无效结果，需摒弃。 1.6局外检验结果： 由不明确原因导致的检验结果。通过统计学分析，它往往超出其它数据的范围之外，可作为被抛弃的结果。一般用于微生物检验而不是化学检验结果的分析。 1.7实验室的调查： 在实验室内展开的调查，（比如，调查是与试剂制备/仪器和分析方法等等有关的）以找出导致异常检验结果的原因。 1.8再分析： 对准备的同种样品进行的再次检验，例如可导致异常检验结果的部分样品或稀释液。 1.9再取样： 从物料原始的包装和批次中获取额外的物料。这直接涉及到返回到物料的原包装／批次，并对物料进行额外取样。

1.10再检验: 同一样品的不同部分的重复分析。 1.11对照样品: 以前曾经检测合格的或具有良好特性的样品。 1.12实验室错误： 在实验室发生的，由检验员、仪器或设备的某部分、或物料所引起的错误。 包括使用错误的检验标准；不正确的样品或对照品/标准品的制备程序；使用校准有误的天平，有误差的设备或仪器；计算错误。 2.职责： 2.1 QA经理： QA经理应确保本规程符合当地和政府的有关药品生产管理规范的要求；对由任何实验物料／产品产生的OOS结果做出质量决定；对调查进行监督，以确保进行了正确的调查及记录，且通知了相关部门。 2.2 QC经理： QC经理有责任就本规程的内容要求对检验员进行培训；确保检验员无论何时遇到检验结果超标情况，都要遵守本规程的要求；指导检验员按本规程的要求进行实验室内部调查；协助实施实验室以外的调查；确保进行了正确的调查及记录；确保报告所有的调查结果，且通知了相关部门。 2.3 QC检验员： QC检验员有责任发现检验结果超标情况后停止此检验并保存原始物料及试液，并在一天内通知QC经理，并在QC经理的协助下，参与执行本规程所描述的调查步骤。 2.4质保部： 质保部有责任发放和存档OOS报告并记录于记录本上；跟踪未完成的报告。 当OOS被确认后，发起并执行实验室以外的调查；评估此OOS结果是否影响到相关批次；定期对OOS结果及其调查进行回顾。 3.调查和处理程序： 3.1 概述 3.1.1检验结果超标情况一旦出现，检验员应立即报告QC经理。检验过程中 的样品溶液应予以保存以备调查。检验员及QC经理应尽快进行实验 室内部调查。 3.1.2实验室内部调查包括对检验原始数据的评估、调查在检验中是否有实

偏差处理案例分析@

偏差处理案例分析 培训目的 1.反思 2.理论联系实际，深刻领会预防在质量保证中的重要性 案例一 *事件 2008年12月20日QA抽查发现包装的**胶囊081201批有5件有塑瓶倒置现象。 *技术处理措施要求逐件开箱，返工检查。 *预防措施及建议加强培训提高操作人员的质量意识，并进行自检和互检，减少差错。 *涉及的GMP条款 第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。 案例二 *事件 2009年01月13日16：00QA发现***片090101批在铝塑包装时包衣片没有晾片，包衣工序13：00开始生产，大约15：00包衣完成，经称量发现只剩下25.7Kg，（每锅60Kg量）。 *技术处理措施立即暂停生产，将已经泡罩的另外放置，24小后观察片面，无异常后包装，并重点进行留样观察，监测质量变化，及时反馈信息。 *预防措施及建议完善操作规程，并增加晾片时间，按照工艺要求操作，加强检查力度，避免偷工减料，赶生产进度。 *涉及的GMP条款 第六十二条产品生产管理文件主要有： 1.生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括：品名、剂型、处方、生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间体、半成品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。 第六十六条生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。 案例三 *事件 2009年01月16日下午14：00发现***片090101批小盒没有打印防伪码，只打印了3位流水号。 *技术处理措施将已经包装的拆掉小盒，重新打印防伪码。 *预防措施及建议操作人员的自检是减少差错的一项重要措施，这不仅是对包装打印操作人员，对其他操作人员同样如此。故必须对操作人员特别是对一些关键岗位的人员进行GMP系统知识的培训，引导操作人员自觉进行自检，并加强首检，同时健全相关的制度，贯彻使终。 案例四 *事件 2009年02月08日**胶囊090101批在瓶包的过程中发现有一桶胶囊囊体变形、颜色转移的现象。

OOS实验室调查标准操作规程

OOS实验室调查标准操作规程 编号：CB-ZC-156-X00 制定：日期：年月日 审核：日期：年月日发布日期：年月日批准：日期：年月日实施日期：年月日 颁发部门： 质量保证部分发部门： 物料部、化验室 1. 目的：制订详尽的超标结果、超趋势结果调查操作规程，保证超标结果、超趋势结果得到全面分析和正确处理。 2. 范围：适用于本公司原辅料、包装材料、中间产品、成品及稳定性考察数据等出现的超标、超趋势检验结果。 3. 责任：化验室检验人员、化验室主任、QA主管及质量部负责人对本制度的实施负责。 4. 内容 4.1 职责的确定 4.1.1 化验室检验人员职责 4.1.1.1 化验室检验人员首先由责任得到准确的实验结果，并且必须警惕可能出现的问题。 4.1.1.2 如果系统适应性试验结果不令人满意，所有的数据必须判定为无效。 4.1.1.3 化验室检验人员经核对质量标准确认实验结果符合要求后，方可报废试验溶液。 4.1.1.4 发现OOS/OOT结果，及时保留原检测样品以及配制的溶液，并及时报告化验室主任（发现问题的第一个工作日内）。不得私自隐瞒或自行处理。 4.1.2 化验室主任 4.1.2.1 在接到检验人员报告后，必须客观、及时公正的进行实验室调查。可能性的实验室差错必须立即确认。 4.1.2.2 确保在调查过程中清晰、完整地记录每一步。 4.1.2.3 化验室主任应追踪调查进程并推动进展，如无特殊情况，应在两个工作日内开始原样复验（或再取样）操作，并保证全阶段实验室调查报告在20个工作日完成。 4.1.2.4 当实验室调查确认后，应告知和培训所有相关的实验者。 4.1.2.5 负责实验室调查的趋势分析与追踪，制定相应的改进措施。 4.1.3 QA主管职责

制药企业验证过程中的偏差处理

制药企业验证过程中的偏差处理 制药企业进行验证活动时——可能会出现测试结果与验证目标不一致的情况，对于同一个不一致，不同的原因处理方式亦不同。对偏差进行分类管理，以不同的方法和流程区分对待，一方面能达到降低质量风险的目的，另一方面企业的偏差管理体系会更加系统、科学、高效。 根据各国GMP相关法规和指南的要求，制药企业应当有计划地开展验证活动，以保证整个生产过程受控。而验证过程中会不可避免地出现与验证目标不一致的情况。对于这种“不一致”，只有基于一套完善的偏差管理体系来支撑，才能真正达到准确处理与风险控制的效果。 验证过程中的偏差发生 偏差系指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况（引自ICH Q7，原文为：Deviation - Departure from an approved instruction or established standard.）。因此偏差发生的前提是已经预先定义了规则，偏差管理的基础是有效的，足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准。 验证活动是按照被批准的验证方案来实施的，在这份验证方案中，必须清楚地界定关键系统属性和参数，以及相关的可接受标准。在验证执行过程中，任何与可接受标准的偏离，都属于偏差的畴，如未按照方案执行，出现了不符合既定可接受标准的结果等。对于出现的偏差，必须真

实地记录在报告中，并根据偏差管理的程序作出对应的处理，最终在所有的偏差已被关闭或者其影响可接受时给出验证成功的结论。 验证过程中的偏差分类 我们应该注意到，验证本身即是证明预先提出的程序或标准是否可以被确认的一个过程，即使导出了与预期不一致的结果，也不能说明验证对象（设施设备、仪器或系统）会对产品质量等造成影响（无论影响大小）。验证过程本身也是一个不断完善的过程，是“提出标准或标准程序——实施验证或确认——得出结论——重新审视标准——验证对象修改或预期标准调整——再次验证或确认”的一个螺旋前进或上升的过程。 具体来说，验证是证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。即验证是在证明方法或者程序是适用的，是通过先设立一个理论上的标准，在经由一系列验证活动，最终建立或确定标准的过程。这个过程区别于正常生产的状态，正常生产中的标准是确定的或者是已被验证的。而验证过程中的“标准”是一个预设的标准，是正常生产标准的初始值、理论值或经验值，经过验证之后，这个“标准”才被最终确定为正常生产的标准。 在验证过程中产生的偏差，一部分是对已确定标准的偏离，一部分是对正在建立的标准的偏离。已确定的标准，包括但不限于已批准的操作规程、验证所用仪器设备、对物料的标准、对环境的要求等。正在建立的标准，比如设备本身未经过确认的属性（已经过确认的属性为已确定的

生产车间偏差处理案例分析

生产车间偏差处理案例分析 培训目的 1.反思 2.理论联系实际，深刻领会预防在质量保证中的重要性 案例一 *事件 2008年12月20日QA抽查发现包装的**胶囊081201批有5件有塑瓶倒置现象。 *技术处理措施要求逐件开箱，返工检查。 *预防措施及建议加强培训提高操作人员的质量意识，并进行自检和互检，减少差错。 *涉及的GMP条款 第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。 案例二 *事件 2009年01月13日16：00QA发现***片0901批在铝塑包装时包衣片没有晾片，包衣工序13：00开始生产，大约15：00包衣完成，经称量发现只剩下 25.7Kg，（每锅60Kg量）。 *技术处理措施立即暂停生产，将已经泡罩的另外放置，24小后观察片面，无异常后包装，并重点进行留样观察，监测质量变化，及时反馈信息。

*预防措施及建议完善操作规程，并增加晾片时间，按照工艺要求操作，加强检查力度，避免偷工减料，赶生产进度。 *涉及的GMP条款 第六十二条产品生产管理文件主要有： 1.生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程生产工艺规程的内容包括： 品名、剂型、处方、生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括： 生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间体、半成品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。 第六十六条生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。 案例三 *事件 2009年01月16日下午14：00发现***片0901批小盒没有打印防伪码，只打印了3位流水号。 *技术处理措施将已经包装的拆掉小盒，重新打印防伪码。 *预防措施及建议操作人员的自检是减少差错的一项重要措施，这不仅是对包装打印操作人员，对其他操作人员同样如此。故必须对操作人员特别是对一些关键岗位的人员进行GMP系统知识的培训，引导操作人员自觉进行自检，并加强首检，同时健全相关的制度，贯彻使终。 案例四 *事件

实验室OOS调查程序

实验室OOS调查程序 0. 目的 本SOP规范了调查实验室OOS检验结果的步骤及正确的处理方法。 1. 范围 1.1 本范围适用于以下相关内容 A. 任何时候发生的超出质量标准的情况 B. 原料、成品检测中发生的OOS情况，这些检测包括成品、原料的放行，稳定性考察，工艺验证，产品投诉复查等 C. 包括任何化学或物理性质的检查 1.2 本规程不适用于以下情况,但推荐按OOS情况记录，不采用随后的调查流程。 研发过程中的加速实验或破坏性实验，在这种情况下OOS是可预期和接受的。不适用于生产中的中间过程控制检验. 2. 职责 2.1 每个部门都有责任参与OOS情况的调查，质量保证部负责批准实验室OOS 的检查调查过程及结果。 2.2 分析员的责任：分析员必须关注任何潜在的可能引起OOS情况的问题；分析员必须确保所用的仪器已被正确的校验并符合实验要求；分析员应确保所有系统适用性要求能满足；分析员应尽可能保存原始样品直到分析结果被认为可以接受；一旦发生OOS检验结果应及时填写“OOS登记表”，并汇报主管经理，同时汇同主管经理进行调查。 2.3 相应主管责任：负责制定实验室检验过程调查的行动计划，完成检验调查表的相关部分。 2.4 采购人员及其它相关部门责任：负责扩展性调查 3. 术语 3.1 OOS结果：即超规格结果（OOS：Out-Of-Specification），是指在检验中产生的不符合现行质量标准中规格要求的结果。 3.2 原始样品：首次取样的用于实验室检验的样品。它包括原始的测试溶液或初级制备物。 3.3 原始测定值：未形成检验结果之前，按照规定的检验方法得到的被检样品最初的所有检验数据。 3.4 实验室误差：分析过程中一步或多步不正确的操作造成的误差以及明显的实验室问题造成的，如仪器故障。 3.5 过程误差：生产过程中不正确的行为或操作造成的误差，以及生产设备的故

药品生产偏差管理探讨

药品生产偏差管理探讨 发表时间：2020-01-13T15:58:39.697Z 来源：《基层建设》2019年第28期作者：齐翠丹[导读] 摘要：近年来，我国的制药企业有了很大进展，药品生产也越来越受到重视。 石家庄华旭药业有限责任公司河北石家庄 050000摘要：近年来，我国的制药企业有了很大进展，药品生产也越来越受到重视。通过在制药企业里进行药品生产偏差管理的实践，从遇到的实际问题入手提出偏差管理存在的问题，以及在管理理念上需要提高偏差管理认识，建立符合企业实际情况和科学的偏差管理程序，加强偏差管理现场培训及跟进处理，让偏差能够得到及时报告、调查和处理，通过偏差管理不断加深对工艺过程的理解和管控，防止污 染、交叉污染、混淆和差错的发生。 关键词：药品；生产；GMP；偏差管理引言 为了更好对药品质量进行监督管理，对影响药品质量的药事管理活动进行有效监管，国家药品监督管理部门按照《中华人民共和国药品管理法》有关条款具体规定，制定了一系列药品质量管理规范对药品进行监管，主要包括《药品生产质量管理规范》（GMP）《药品经营质量管理规范》（GSP）《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）《药物临床试验质量管理规范》（GCP）《中药材生产质量管理规范》（GAP）。 1我国制药企业质量管理体系现状分析 1）国家法规层面上制药工业相关质量管理法规建设不到位。相关法律法规的建设目前还十分的简陋，没有完善的法规体系作支撑。无相关制药企业的质量管理体系指南指导药品生产企业质量管理体系的建立和运行。2）许多药品生产企业最高管理者把获得GMP证书作为企业经营的唯一目的，对建立一个有效运行质量管理体系的重大意义认识不足。3）按GMP条款建立的质量管理机构在合法性和完整性近乎完美，但实际各层次的质量管理人员大多局限于自己的工作范畴，质量保证（QA）和质量控制（QC）之间缺乏有机联系和信息交流，也没有有效解决问题的途径，易存在质量管理的疏漏。质量管理体系运行机制不健全，难以有效运行。4）质量管理体系中质量保证（QA）和质量控制（QC）管理人员和工作人员专业素质参差不齐。质量监督和检验工作多流于形式。部分QA不懂或不了解生产工艺流程，生产记录数据有明显错误，也无法及时发现和纠正；不熟悉药政法规，对违法违规行为也无法及时制止，也起不到监督作用。 2偏差调查 这里所说的偏差调查是指未确定根本原因，需进行深入调查的偏差，可以在偏差记录上设置是否需要深入调查项目进行选择，一般微小偏差可通过更正来解决，而重大偏差或关键偏差通常需要更多的、全面的和客观的描述，根本原因也可能是多重因素引起的，只有真实全面系统专业的调查找到真正的根本原因，才能制定有效的CAPA措施，防止再次发生和杜绝其他风险的隐患。根本原因调查是质量提升的有力工具。在根本原因调查的不同工具中，“五个为什么”和“石川鱼骨图”是最简单常用的工具。现在很多国外的大型制药公司都已经将偏差调查的过程电子化，按照符合GMP要求的一套软件系统来记录整个调查过程，最终生成一份完整的调查报告。整个调查过程都使用电子签名，符合FDA的要求。使用电子流程的好处很多，首先，调查过程更规范。在电子流程中，调查员必须按照设定的程序去调查，否则流程就进行不下去。只要流程的设计完全符合GMP的要求，整个调查过程就会符合GMP的要求，不会出现文件要求是一套，而实际做法是另一套的情况。其次，调查更加及时。在电子流程中，对调查的每一步都有时间限制，系统会定期通过邮件提醒你及时完成，如果在规定的时间里你没有完成，系统会通过邮件通知你的上级。这样可以最大限度地提高调查的效率，方便信息沟通，及时完成调查。再次，便于对CAPA进行跟踪，便于信息共享。工具只是一种手段，更多的是依靠各部门各专业人员的协调分析解决，汇总各种潜在可能的原因，然后用数据和事实来证实最终的根本原因，评估偏差的影响，制定CAPA措施。 3药品生产企业质量管理措施 3.1完善质量管理体系模式 融合ISO质量管理制度的概念，补充现有GMP法规的不足，健全相关的法律法规，提升相关法律法规的执行力度。引进ICH（Q10）质量管理体系模式等，形成成适合我国国情的法律法规。对于那些不顾产品质量造成人民群众身体伤害的药品生产企业予以坚决打击，并要求药品生产企业履行上市许可持有人的主体责任，承担相关的法律后果和刑事责任。 3.2质量体系效率 药品生产过程存在着很多使产品质量发生变异的变异源，这些变异源隐匿于药品生产的各环节中。由于每次变异的发生是随机的，完全消灭变异是不可能的，而发现和减少变异是进行质量管理的任务。偏差是质量体系发生变异的外在表现。随着生产时间的累积，生产过程对标准规程的漂移不可避免，质量发生变异的概率不断上升，必须及时对系统变异进行研判与干预。偏差调查为分析变异的产生和防止变异的扩大提供了必要的条件。偏差分析需要实验室检验技术、批检验记录、留样、批生产记录、中控指标的合理设定、生产环境的有效监测、设备清洁记录、物料控制等多个技术环节的共同支持，因此偏差分析的及时性、准确性集中体现了一个药品生产企业质量保证体系的整体水平和工作效率。只有对药品质量形成的全过程进行高效的监测，才能开展有效的偏差分析，这也是偏差分析的难点所在。 3.3健全药品质量人人监管理念 国家和药品生产企业均要加大对药品质量安全的宣传，鼓励人人都自觉参与到药品质量监督中来，成为一种习惯，形成社会舆论共治；使药品企业最高领导者到操作员工均拥有药品全生命周期的质量管理意识，从药品研发、生产、上市使用等每个环节都要认真执行各项管理规程，重视每个质量管理细节，每个环节均要经过验证。 3.4纠偏结果评价 纠偏结果评价是纠正和预防措施执行程度的评估，也是偏差处理活动的整体评估，它是确定偏差点是否已纠正故障、周边因素是否已解决问题的事件关闭环节。QA或偏差管理部门应跟踪纠偏措施的完成情况，在纠偏措施全部完成或阶段性完成后，组织偏差评估人员对纠偏结果进行评价，确认偏差纠正、预防措施的完成情况以及偏差造成的负面影响的消除情况，可根据收集的数据和证据与预先设定的目标进行对比，以确认措施是否有效。针对偏差的纠偏措施需要较长时间来完成的情况，QA或偏差处理部门应协调偏差涉及部门，分阶段对纠偏结果进行评价，监督实施并推进纠偏措施的完成。 4偏差处理

浅谈药品生产企业在药品生产过程中的偏差管理

作者简介:石秀兰,大专,主管药师,执业药师;Tel :(0724)2223340 浅谈药品生产企业在药品生产过程中的偏差管理 石秀兰,熊军姣 (湖北百科亨迪药业有限公司,荆门　448000) 摘要:　目的阐述偏差的概念。方法药品生产企业质量管理部门应按照《药品GM P 认证检查评定标准》 的规定,制定和执行偏差处理程序,所有偏差应有记录,重大偏差应有调查报告。结果与结论提出我国药品生产企业在药品生产过程中出现偏差应如何进行处理的一些建议。关键词:　药品生产;质量管理;偏差 中图分类号:R95412 文献标识码:A 文章编号:100227777(2009)022******* Discussion On the Management of Deviations in the Process of the Pharmaceutical Production by the Pharmaceutical Manufacturers Shi Xiulan and Xiong J unjiao (Hubei Baike Hengdi Pharmaceutical Co 1,Lt d ,Jingmen 448000) ABSTRACT :　Objective To expatiate on t he concept of deviation 1Methods The depart ment of quality management of t he p harmaceutical manufact urers sho uld be in accordance wit h t he "Assessment Standards of GM P Certification Inspection",should develop and implement t he procedures to deal wit h bias 1All of errors should have been recorded ,and t he material deviation should have an investigation report 1R esults and Conclutions To p ut forward some of t he recommendations how Chinese p harmaceutical manufact urers should deal wit h t he deviation in t he process of t he p harmaceutical production 1KEY WOR DS :　p harmaceutical production ;quality management ;deviation ‘偏差(deviation )就是与所规定的作业内容、操作范围、行为或预期结果等不相吻合的事件。按照对药品质量的影响程度,偏差分为关键性偏差(critical deviation )和非关键性偏差(non 2critical deviation );按照性质,偏差又分为预期性偏差(anticipative deviation ) 和非预期性偏差 (unanticipated deviation )。 《药品GM P 认证检查评定标准》明确规定,药品生产企业质量管理部门应制定和执行偏差处理程序,所有偏差应有记录,重大偏差应有调查报 告。Q7A (Q7A 是IC H 指导文件的一个代码,Q 代表质量,是ICH 框架内磋商的四个部分之一,7代表质量部分的第七个议题,即GM P 议题,A 是 在GM P 议题下的第一个指导文件。 )中也明确规定了质量管理部门有责任确保各种重大偏差已进行调查并已解决。本文就药品生产企业应如何做好偏差管理展开论述,供参考。 1　药品生产企业应建立偏差处理程序,确保发生 偏差时有文件支持执行偏差处理 偏差处理程序的内容至少应包括偏差的范围、偏差的调查处理规程、偏差调查处理报告等。111　常见的偏差范围包括但不限于以下内容: ⑴物料平衡超出正常范围;⑵生产过程操作(改变投料顺序、改变操作步骤、增减操作步骤等)与文件不符;⑶生产过程工艺条件(温度、压力、时间等)发生偏移、变化;⑷生产过程中设备突发异常;⑸产品质量发生异常偏移;⑹标签使用数、剩余数、残损数之和与领取数发生差额;⑺收率超出正常范围;⑻生产过程公用设施突发异常(停电、停水、停蒸汽、停气等);⑼药品生产洁净区空气洁净度突然不符合要求(温度、相对湿度、压差、换气次数等);⑽关键岗位人员发生变化(检验岗位、制水岗位、灯检岗位、质监员岗位、关键质量控制点岗位等);⑾检验发生异常数据(也叫OOS

MHRA OOS调查译文

Out Of Specification Investigations. OOS调查 MHRA：英国药品和健康产品管理局

怎么使用OOS调查流程图？ 导航： 这个文件使用幻灯片浏览。 点击流程图幻灯片里这些带有粗边的工艺步骤框，会带你到一个新的幻灯片有更详细的有关步骤。 每走一步都有链接返回到浏览幻灯片。 这将向上滑动。 这将下滑到下一张幻灯片

实验室分析

实验室分析 OOS/OOT典型结果调查必须在以下情况中： ---批次放行检验和原材料的检验。 ---过程控制测试：如果数据用于批量计算/决定，以及档案和分析证书。 ---对成品和或原料药销售批次的稳定性研究，正在进行/跟进的稳定（无压力测试） ---先前放行的在OOS调查中作为参考样品的批次，显示出有OOS或可疑结果。 ---临床试验批次。 所有溶液和试剂必须被保留，直到所有数据都被第二个人确定为是在已定义的验收标准范围内。

药典对特定的测试的附加分析有具体的标准（即S1，S2和S3测试的溶解级规范；20个附加试验的剂量均匀度单位规范；无菌检测）。 然而，如果样品测试标准通常是第一级的测试，以及一个样品必须在新的水平测试，这应该是它没有按照正常的发展趋势进行调查。 当努力达到生产过程的终点即生产过程的调整（如PH值，粘度）时，OOS过程不适用于过程测试。并进行可变参数的研究，检查变化（工艺验证中的可变参数）的影响。

OOS/ OOT结果 OOS结果--- ----测试的结果不符合预先规定的验收标准（例如，提出申请，药物主文件，经核准的营销提交，或官方药典或内部验收标准）。 ----测试结果超出了药典或公司文件规定的验收标准（即，原料规格，过程中/最终产品测试等）。 超趋势（OOT）结果--- ---通常是一个稳定的结果，不遵循预期的趋势，无论是与其他批次的稳定性或相对于先前稳定性研究收集的结果相比较。然而起始原料和过程样品的趋势也可能产生趋势外的数据。 其结果不一定是OOS，但看起来并不像一个典型的数据点。 应考虑环境的趋势分析，如可行的和非可行的数据（行动限制或警告限趋势） 非典型/异常/反常的结果---- 结果还是在规定范围内，但却是非预期的，可疑的，不规则的，不正常的或异常。例子将是展现非预期的色谱峰，稳定性测试点非预期的结果等。

试验室OOS调查程序

OOS调查程序 5.1第一阶段：实验室调查 5.1.1当发现OOS,OOT 或OOE时，QC化验员保留与可疑结果相关的所有物料、玻璃器皿和溶液，并及时通知QC组长或指定人。原样品可能不需要进行额外的测试。为了核实其结果，QC化验员应参与并审核笔记本，所有相关的数据，设备和物料。如果发现是计算或抄写错误，纠正错误，并进行记录和批准，不需要进一步的行动。QC组长在化验员的笔记本上总结描述哪些项目进行了检查，在每页被审核的笔记本上签字并签署日期。更明确地讲，为了证实OOS,OOT和OOE，QC组长需要对以下条款的调查结果进行审核并总结： ■与可疑结果相关的所有计算结果。 ■用于检测用的对照品和试剂的有效期，配制的准确性和适宜性。 ■使用设备的设置，可应用的程序设计和校正。 ■玻璃器皿的尺寸和级别。 5.1.2在QC组长审核过程中，如果发现了可归属的原因： ■在化验员的笔记本上记录结果及判定。 ■将结果报告QC主任。 ■用该样品显示的OOS/OOT/OOE，评价该可归属的原因对其他在配制或在测试的其他样品的影响。 ——如果由于该可归属的原因，认为其他样品的结果不可靠，那么受影响的样品将进行重复测试，而原检测结果视为无效。

——对于每批受影响的样品，其评价和重复测试过程应记录入化验员的笔记本上。 5.1.3如果以上项目审核后，潜在的OOS,OOT或OOE仍然存在可疑，为了搞清楚引起该结果的明确或根本原因，QC组长通知QC主任和QA经理或指定人，启动第一阶段的调查。调查过程的流程图见附录1. ■当进行了多重的准备，且一个或多个结果为OOS,OOT或OOE，即使其最后的报告结果符合质量标准，也必须启动第一阶段的调查。 5.1.4 QC组长或指定人进行第一阶段的调查需采取以下行动： ■从QA处获得调查编号。 ——确保完成调查总结表格（附录2）的A部分。 ■与化验员讨论检测方法，以确保其被正确执行。 ■与化验员联合行动，以确定根本或可归属的原因。 ■为了弄清不正常或可疑信息，检查原始数据。 部分。B与化验员一起完成调查总结表格的■． 5.1.5如果对于该结果的可归属原因没有找到，为了确定原始结果，原来的工作样品溶液由第一个化验员进行复测（如果可能的话）。复测的数据仅用于证实OOS/OOT/OOE，不作为样品的最后结果报告。 5.1.6如果工作溶液的完整性存在疑问（如：溶液的稳定性不确定），新鲜溶液应由原储存的的标准品或样品进行配制，并进行复测。 ■如果复测证实了原结果超标，QA经理通知客户，调查进入到第二阶段。■如果复测不能证明原结果（如：复测结果符合质量标准）并确定可归属原因，应由同一个化验员进行重复测试。

浅析药品生产偏差管理进展及改进措施

浅析药品生产偏差管理进展及改进措施 为使药品生产过程中产生的偏差及时、有效的得到处理，保证药品质量——进一步提高药品生产偏差管理水平，降低药品质量风险，保障人民大众用药安全有效,对我国药品生产偏差管理进展进行分析，对当前存在的问题提出改进措施，为持续改进提供参考依据。方法：根据近年来在药品生产日常监管检查工作中，将偏差管理进展归纳为五大类进行统计分析。结果：本次药品生产偏差管理进展统计分析，结果表明我国药品生产，偏差管理工作距2010版GMP要求存在差距。 药品是用于预防、治疗、诊断人的疾病，使疾病好转或痊愈，保障人民身体健康的特殊商品，用药安全有效是目的。2017年12月9日CFDA发布对广西大海阳光药业有限公司飞行检查通报：检查发现该公司硫酸庆大霉素原料药，因物料发放失误用于生产，发现后未及时采取纠正措施。该公司上述行为严重违反了药品管理的法律法规(物料发错发现后未按 偏差处理，而采用造假手法处理)，广西壮族自治区食品药品监管局已收回该企业《药品GMP证书》，责令企业召回已销售硫酸庆大霉素片，并对该企业立案查处，追究企业责任，对违法违规责任人予以惩戒[1]。以上事件的发生告诉我们：在药品生产过程中少报、瞒报、不报偏差的做法将使药品质

量存在更大风险，严重影响患者的用药安全有效，甚至出现如齐二药、欣弗、广东佰益、甲氨蝶呤等重大药害事件[2-3]。轻者影响经济效益、重者影响企业生存乃至追究法律责任。所以药品生产要严格执行GMP，要以高度的社会责任和可持续发展的观点处理偏差，正确对待药品生产过程中出现的偏差，并制定纠正预防措施不断完善质量保证体系，提高药品生产的质量，保障广大人民群众用药安全有效。现就2010 版GMP自2011年3月1日施行，近6年来药品生产偏差管理进展进行分析，对遇到的问题进行分析并提出改进措施。偏差管理背景 我国在1982年由中国医药工业公司制订了《药品生产管理规范》试行稿、1998版GMP均未涉及偏差管理内容，直至2008年实施的《药品GMP现场检查评定标准》首次提出偏差管理概念，要求调查和记录偏差,偏差管理在药品生产处于初始起步阶段[4]。2010版GMP与国际接轨，首次在规范的第十章质量控制与质量保证第五节偏差处理引入偏差管理 内容[5]，实施偏差管理的目的是在质量控制与质量保证的基础上发现问题以及不良趋势立即调查问题、分析原因，采取纠正预防措施，防止类似问题重复发生，降低药品质量风险，是药品生产全面质量管理的具体表现，体现了预防为主、持续改进的质量方针。偏差管理程序 偏差分类：轻微偏差、重大偏差和严重偏差三类[6-8]。轻微