文档库

最新最全的文档下载
当前位置:文档库 > 降血脂药的临床应用

降血脂药的临床应用

pathophysiological mechanism,part1[J].Ann Neurol,1988,24: 366.

[4] Nagasawa H,Saito H,K ogure K,et al.62(18F)Fluorodopa met2

abolism in patients with hemiparkinson’s disease studied by positron emission tomography[J].J Neurol Sci,1993,115:136. [5] Snow BJ,Tooyawa I,Mc G eer EG,et al.Human positronemis2

sion tomographic(18F)Fluorodopa studies correlate with dopamine cell counts and levels[J].Ann Neurol,1993,34:324.

[6] Sohn YH,Metman LV,Bravi D,et al.Levodopa peak response

time reflects severity of dopamine neuron loss in Parkinson’s dis2 ease.Neurology[J].1994,44:755.

[7] Harder S,Baas H,Concentration-response relationship of lev2

odopa in patients at different stage of Parkinson’s disease[J].Clin2 ical Pharmacology&Therapeutics,1998,64:183.

[8] Contin M,Riva R,Martinelli P,et al.Longitudinal monitoring of

the levodopa concentration2effect relationship in Parkinson’s dis2 ease[J].Neurology,1994,44:1287.

[9] Nutt J G,Woodward WR,Carter J H,et al.Effect of long2term

therapy on the pharmacodynamics of levodopa:relation to on2off phenomenon[J].Arch Neurol,1992,49:1123.

[10]Ogawa N,Edamatsu R,Mizukawa K,et al.Degeneration of

dopaminergic neurons and free radicals:possible participation of

levodopa[J].Adv Neurol,1993,60:242.

[11]Pardo B,Mena Ma,Casarejos MJ,et al.Toxic effect of L-dopa

on mesencephalic cell culture:Protection with antioxidants[J].

Brain Res,1995,682:133.

[12]Przedborskis,Jackson Lewis V,Fahn S.Antiparkinsonian thera2

pies and brain mitochondrial complexⅠactivity[J].Mov Disord,

1995,10:312.

[13]Basma AN,Morris E J,Nicklas W J,et al.L2DOPA cytotoxicity to

PC12cells in culture is via its autoxidation[J].J Neurochem,

1995,64:825.

[14]Clarke CE.Does levodopa therapy delay death in Parkinson’s dis2

ease a review of the evidence[J].Mov Disord,1995,10:250. [15]Rajput AH,Fonten ME,Dhand A.Is levodopa toxic to nondegen2

erating substantial nigra cells clinical evidence[J].Neurology,

1996,46:A371.

[16]Djaldetti R,Baron J,Z iv I,et al.G astric emptying in parkinson’

s disease:patients with and without response fluctuations[J].

Neurology,1996,46:1051.

[17]Zappia M,Oliveri RL,Montesanti R,et al.Loss of long2duration

response to levodopa over time in PD:implications for wearing off

[J].Neurology,1999,52:763.

[收稿日期]2000212205

降血脂药的临床应用

赵瑞祥 (空军杭州疗养院,浙江杭州310007)

[摘要] 目的:针对目前上市的品种繁多、主要作用不尽相同的降脂药物,据发挥药效的主要成分分类,选择具代表性的药物详细介绍,为临床合理用药提供参考。方法:复习有关资料,对降血脂药物新剂型的临床应用进行分析,简述降血脂药物近年来的临床应用。结果:目前降脂药有4大类药物用于临床治疗,患者应根据不同情况选用降血脂药物治疗。结论:近年降血脂药物治疗有明显进步,新型降血脂药临床使用具有疗效好、不良反应少、可联合应用及药物依赖性较低等特点。

[关键词] 降血脂药;临床应用

[中图分类号]R972+.6 [文献标识码]A [文章编号]100125213(2001)0720423202

脂代谢异常与动脉粥样硬化有密切关系。随着我国人民生活水平的提高和社会老龄化程度的增高,高脂蛋白血症及其并发症的发生率不断上升。目前,降脂药有4大类药物用于高脂血症的治疗[1],患者需根据不同情况合理选用降血脂药物治疗。本文综合文献,对不同种类降血脂药物的药理及临床应用作一简述。

1 降脂药的主要作用机制

1.1 他汀类[2] 羟甲基戊二酰辅酶A(HM G2CoA)还原酶使HM G2CoA转变为甲基二羟戊酸,进而合成TC。此酶活性受体内胆固醇(TC)代谢的调节。细胞内TC下降时,此酶活性增加,TC合成加速,反之亦然。他汀类药物可特异性竞争抑制HM G2CoA还原酶,使TC合成减少;还可反馈性刺激细胞表面的低密度脂蛋白受体增加,加速低密度脂蛋白胆固醇(LDL)进入细胞降解,使血液中LDL水平降低,此类药物控制血脂水平较好。常用药物:⑴洛伐他汀(lovastatin,美降脂):主要降低TC,因其不影响血糖控制,可用于糖尿病的高胆固醇血症及原发性高胆固醇血症、动脉粥样硬化症。常用量:20~40mg,每日晚餐后服。⑵氟伐他汀(fluvastatin):适用于LDL及三酰甘油(TG)升高的高胆固醇血症。常用量:20mg,tid,po。本类新上市的药物还有阿伐他汀(atorvas2tatin)[3]、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、斯伐它汀(simvastatin)、帕伐它汀(pvavastatin)、美伐它汀(mevas2 tain)等。这类药物以高效、低毒等优点已成为防治冠心病进程中降TC的首选药物。

1.2 贝特类[4] 激活过氧化酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加脂蛋白脂酶(L PL)、载脂蛋白AⅠ、AⅡ(ApoA Ⅰ、AⅡ)及L PL的基因表达,减少ApoCⅢ基因表达,增加血中ApoAI、ApoAⅡ、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)及L PL浓度,减少ApoCⅢ浓度,使血中极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)加速降解,降低血中TG水平,进而降低富含TG的LDL水平。常用药物:⑴非诺贝特(fenofibrate,力平脂):为氯贝丁酯的衍生物,降低TC、TG作用较强,不良反应小,耐受性良好,适用于原发性高胆固醇血症,内源性高三酰甘油血症及混合型高脂血症。本品作用强,起效快,不良反应小。常用量:100~200mg,bid,po。⑵吉非贝齐(gemfibrozi,诺衡):对TG的降低作用比TC强,可升高HDL,适用于原发性高脂血症。是一种较有前途的药物。常用量:600mg,bid, po。⑶复方氯贝丁酸钙片(tabellae calciiclofibrate,降脂平):是氯贝丁酸钙、康力龙、烟酸、肝乐和维生素B6的复方制剂,其降低TC的作用强于氯贝丁脂,并且具一定的保肝作用,

适用于肝功能不良的各类高胆固醇血症及混合性高脂血症。常用量:0.2~0.4g,tid,po。另外,此类药物尚有益多酯(eIofylline cIofibrate),克利贝特(clinofibrate),依托贝特(elofi2 brate),适用于糖尿病伴高脂血症的有苯扎贝特(bezafibrate,必降脂)200mg,tid。

1.3 胆酸鳖合剂[5] 口服后在肠道与胆酸结合,干扰肝肠循环,阻止胆酸或TC从肠道吸收,形成稳定的络合物排出体外,并且促使TC降解,对TG无影响。常见胃肠道不良反应。常用药物:消胆胺(cholestyramine)为阴离子交换树脂类,只降低TC,有时甚至可使TG、VLDL增高。适用于原发性高胆固醇血症,是高β脂蛋白血症的首选药。长期服用应注意补充维生素A、D、K及钙盐。常用量:4~5g,tid,po。另外,本类药物尚有降胆宁、降胆葡胺等,其中降胆葡胺与安妥明联合用药可提高疗效。

1.4 烟酸类[6] 烟酸(nicotinic acid)及其衍生物类药物可抑制脂肪组织的脂解作用,降低游离脂肪酸的浓度,减少肝中VLDL的合成,一般起效快。常出现皮肤潮红,胃肠道反应,肝脏疾病、糖尿病、痛风等患者应慎重。主要机制是抑制cAMP的形成,导致三酰甘油酶活性降低,脂肪组织中脂解作用减慢,血中非酯化脂肪酸(N EFA)的浓度下降,肝脏合成VLDL减少,使IDL及LDL也减少。常用药物:⑴烟酸属B 族维生素:可降低VLDL及LDL,用于原发性高胆固醇血症、混合型高脂血症等。烟酸大剂量可升高糖尿病患者的血糖浓度,故不可用于高脂血症伴有糖尿病的患者。常用量10 mg,tid,po。⑵阿西莫司(acipimox,乐脂平):是一种降脂新药,可降低TC、TG及α脂蛋白、升高HDL,因其不经代谢呈原型排出体外,故不良反应较小。适用于除外源性的其他各型高脂血症及伴有糖尿病、痛风、冠心病的高脂血症。常用量250mg,tid,po。另外,本类药物还有烟酸铝盐、大剂量的烟酸肌酯和维生素E、烟酸酯等。

2 降脂药物的临床应用[6]

2.1 高胆固醇血症(ⅡA型)[7] 首选他汀类,其降低TC能力20%~30%,降LDL25%~40%,还轻度升高HDL及降低TG程度与基线数值相关。胆酸螫合剂足量亦可降TG与LDL,但不易耐受,实际上对轻度TC或LDL增高者只用小剂量。贝特类轻中度降低TC与LDL,降TG能力高于他汀类,并升高HDL。烟酸类降TC、LDL与TG,升高HDL,但不良反应大,应用受限。据报道,阿西莫司不良反应较小。目前对此型患者多选他汀类,辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀都有效,最近合成的新型他汀类药物如西立伐他汀具有较强的降脂效力,临床使用剂量仅为微克剂量。

2.2 混合型高脂血症(ⅡB型)[8] 此型高脂血症很容易引起动脉粥样硬化,并使血清中HDL低,因此降脂药物除了降低LDL及TG外,还应升高HDL。当TG升高不严重,如<

3.4~

4.5mmol?L-1,而LDL相当高者,则以他汀类药物为首选,可使TG、LDL明显下降,亦可使TG下降15%左右。如果TG>

5.65mmol?L-1,则首选贝特类,使LDL变为正常,并升高HDL。也可以考虑贝特类加用胆酸螫合剂类,或者胆酸螫合剂加烟酸。在非常谨慎情况下,采用他汀类与贝特类联用。

2.3 高三酰甘油血症[1] 首先需要非药物治疗,包括饮食、减轻体重、减少饮酒、戒烈性酒等。TG<4.07mmol?L-1时,宜选用贝特类。如果或者已有明确的冠心病或其他血管病或糖尿病,则宜非药物控制同时并用贝丁酸类,目标是将TG 降至1.5mmol?L-1以下。

3 降脂药物的不良反应及联合用药[1]

3.1 不良反应 降脂药物的不良反应:降脂药物大量长期使用有一定的不良反应,但大规模长时间5年以上临床应用表明大体上是安全的。临床实践中也有少数不良反应,病人烟酸及消胆胺多耐受良好。他汀类主要不良反应为肝功能异常和肌病,因此需定期(3~6个月)监测肝脏的酶和血清肌酸磷酸激酶(CP K)。但实际上药物引起肝功能及CP K异常的发生率很低,且一般轻微,停药或减量后一般即恢复。贝特类最常见不良反应为胃肠道反应,其中有的可致结石,故胆石或胆囊病者禁忌。

3.2 联合用药[6] 消胆胺与贝特类联用,以及他汀类药物与烟酸合用均属安全有效。贝特类与他汀类合用虽也十分有效,但偶有发生肌病和横纹肌溶解的危险,在必须使用他汀类时最好选氟代他汀或西立伐他汀,因其代谢酶为双酶系代谢,与其他不同。或者他汀类晚服,而贝特类晨服,隔开时间,避免同时使用代谢酶P4503A4,导致他汀类诱发肌病、肌溶解。Ⅰ型、Ⅴ型高脂血症,TG>11.3mmol?L-1,需立即加服大剂量贝特类,也有加服鱼油制剂,如Maxepa3~6g?d-1。

参考文献:

[1] 汤光,吴永佩.新药手册[M].第1版.杭州:浙江科学技术出

版社,1998.245.

[2] Bakker2Arkema RG,Davidson MH,G oldstein RJ,et al.Efficacy

and safety of a new HM G2CoA reductase inhibitor,atorvastatin,in

patients with hypertriglyceridemia[J].J Am Med Assoc,1996,

275(2):128.

[3] Bakker2Arkema RG,Best J,Fayyad R,et al.A brief review paper

of the efficacy and safety of atorvastatin in early clinical trial[J].

Atherosclerosis,1997,131(l):17.

[4] 孙琛.临床用药大全[M].第1版.上海:中国大百科全书出版

社,1995.214.

[5] Inano K,Miida T,Okada M.Serum apolipoprotein E2rich HDL2

C levels in the subjects with hyperalphalipoproteinemia[J].Rinsho

Byori,1997,45:903.

[6] 徐成斌.当代血脂异常的药物治疗[J].中华内科杂志,1999,

38(7):497.

[7] Hackman A,Abe Y,Insull W J r,et al.Levels of soluble cell adhe2

sion molecules in patients with dyslipidemia[J].Circulation,1996,

93(7):1334.

[8] Dart A,Jerums G,Nicholson G,et al.A multicenter,doubleb2lind,

one2year study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus

simvastatin in patients with hypercholesterolemia[J].Am J Cardi2

ol,1997,80(l):39.

[收稿日期]2000205208