氟尿嘧啶白蛋白磁性亚微球特性研究
基金项目:国家高新技术研究计划(863计划)子课题(2002AA214061)
作者简介:伍三兰,女,硕士 3通讯作者:李高,教授,博士生导师 Tel:(027)83692892 E 2mail:ligaotj@2631net 氟尿嘧啶白蛋白磁性亚微球特性研究
伍三兰,李高3
,易丹丹,熊芬,吴祥根,黄建耿,斯陆勤(华中科技大学同济医学院药学院,武汉
430030)
摘要:目的 制备以牛血清白蛋白为载体的氟尿嘧啶白蛋白磁亚微球(F U 2AMOM )并研究其有关特性。方法 采用乳化2超声2固化法制备F U 2AMOM 并考察其外观、粒径及其分布;测定F U 2AMOM 的载药量及包封率;评价其释药特征并对释药曲线进行方程拟合;考察荷瘤小鼠体内靶向性。结果 制得F U 2AMOM 平均粒径为(321±50)n m,分布范围为100～600n m;平均载药量为(9169±0119)%;平均包封率为(70136±0153)%;体外动态透析法释药模型符合H iguchi 方程,具有明显的缓释作用;荷瘤小鼠试验结果表明,F U 2AMOM 于磁场作用下在肿瘤组织聚集,具有靶向性。结论 F U 2AMOM 磁亚微球具有较好的缓释和靶向作用,有希望作为新型药物载体用于靶向给药系统。关键词:氟尿嘧啶;乳化2超声2固化法;白蛋白磁亚微球;体外释药;靶向
中图分类号:T Q46016 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2007)08-0598-04
Study on Properti es in vitro of Fluorourac il A lbu m i n M agneti c D euto 2M i crospheres
WU San 2lan,L I Gao 3
,YIDan 2dan,X I O NG Fen,WU Xiang 2gen,HUANG J ian 2geng,SI Lu 2qin (School of Phar m acy,Tongji M edical College,Huazhong U niversity of Science and Technology,W uhan 430030,China )
ABSTRACT:O BJECT I VE To p repare bovine seru m albu m in magnetic deut o 2m icr os pheres of fluor ouracil (F U 2AMDM )and study their p r operties 1M ETHOD S The magnetic deut o 2m icr os pheres were p repared by e mulsi on 2ultras ound 2heat stabilizati on tech 2niques 1The shape and size distributi on were observed 1H igh 2perf or mance liquid chr omat ography was used t o deter m ine the content of fluor ouracil 1The release test of F U fr om AMDM in vitro was carried out by using constant te mperature vibrati on dialysis assay 1The tar 2geting p r operty was studied in tu mor 2bearing m ice 1RESUL TS The mean dia meter of F U 2AMDM was (321±50)n m,with the range fr om 100n m t o 600n m 1The drug l oading and drug trapp ing efficiency of F U 2AMDM were (9169±0119)%and (70136±0153)%,res pectively 1The drug release p r ofile was described by H iguchi equati on 1The drug concentrati on in tu mor tissueswas higher than other sites 1CO NCL US I O N F U 2AMDM has potential p r os pects in sustained release and targeted l ocalizati on,and will be used in targeting drug delivery syste m 1
KE Y WO R D S:fluor ouracil;e mulsi on 2ultras ound 2heat stabilizati on techniques;albu m in magnetic deut o 2m icr os pheres;drug release in vitro ;target
氟尿嘧啶(F U )是治疗恶性肿瘤尤其是治疗胶质母细胞瘤的一线药物,但其不良反应大,限制了它
的广泛应用及有效性[1]
。近年来,国内外先后发展了其脂质体、乳剂、微球等多种新型靶向给药系统,但仍不能有效避免被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬。由于磁性微球在外磁场作用下的快速运动与分离,可以避免网状内皮系统的快速清除,提高抗肿瘤药物的生物选择性,降低其全身分布引起的毒副作用,因而该药物磁性微球剂已成为靶向药物载体的
理想侯选者,是一种新型靶向给药系统[2]
。本研究选用牛血清白蛋白为药物载体,四氧化三铁水基磁小体为磁性载体,采用乳化2超声2固化法制备氟尿
嘧啶白蛋白磁亚微球(F U 2AMDM ),以降低其全身毒性,提高应用的靶向性,为磁亚微球载体在药物缓
释与靶向方面的应用提供实验依据。1 仪器与试药
S -450D 超声波细胞破碎仪(美国B rans on );蠕动泵(德国);电子扫描显微镜(日本岛津);Zata P ALS 粒度分析仪(B r ookhaven I nstruments Cor pora 2ti on );DW -3-90W 数显电动搅拌器(河南巩义市豫华仪器厂);LDZ -52型离心机(北京医用离心机厂);W FZ 800-D3B 紫外分光光度计(北京科学仪器厂);RCZ -5A 智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);D i onex P680型高效液相色谱仪(美国戴安
公司);B I O SPEC47/30型核磁共振成像仪(德国B raker公司)。
氟尿嘧啶原料药(9918%,南通制药厂);牛血清白蛋白(BS A2ⅴ,Roche公司);LW-3001磁小体(安徽金科磁性液体有限公司);石蜡、乙醚、司盘280 (Span280)皆为分析纯。
裸鼠(上海斯莱克实验动物有限公司)。
2 实验方法
211 F U2AMOM的制备[3]
将50mg F U用1mL Na OH溶液溶解,再加入250mg牛血清白蛋白超声溶解后,加入磁小体100μL充分混匀,作为水相。将60mL石蜡中加入6 mL Span280,作为油相。调节搅拌速度为1500r?m in-1,将水相恒速滴加到油相中,乳化30m in后,用超声波细胞破碎仪(调功率为150W)超声4m in 使之进一步匀化成乳液。另取石蜡100mL,加热至145℃,搅拌下恒速缓慢滴入上述乳液,恒温固化10 m in后继续搅拌冷却至室温,加入60mL乙醚,充分搅拌洗涤,离心,倾出上层油醚液,如此重复洗涤4次,挥尽乙醚,得到产品F U2AMDM。干燥后称重、分装,用钴60放射灭菌,4℃下保存备用。
212 F U2AMOM特性研究
21211 形态、粒径及其分布的测定 取F U2AMOM 适量,制作喷金样本,采用电子扫描电镜观察F U2 AMDM的形态、粒径及其分布并拍照;用012%聚山梨酯802生理盐水超声分散适当浓度的F U2AMOM,采用激光粒度分析仪对其粒度及其分布进行测定。21212 载药量、包封率的测定 采用高效液相色谱法测定F U2AMOM载药量、包封率。色谱分析条件如下:色谱柱:Hypersil C
18
柱(416mm×250mm,5μm);流动相:0101mol?L-1的磷酸二氢钾溶液;流速:110mL?m in-1;检测波长:265n m;柱温:25℃;进样量:20μL。
对照品溶液:精密称取氟尿嘧啶对照品适量,用流动相溶解配制成一定浓度的溶液。
载药量和包封率测定样品处理方法:精密称取F U2AMOM样品约50mg,置50mL量瓶中,精密量取110mol?L-1氢氧化钠溶液与生理盐水各5mL,煮沸消解2h至溶液澄清透明,冷却至室温,加蒸馏水定容至刻度,摇匀,置4000GS磁铁上放置10 m in,沉磁后,13000r?m in-1离心15m in。取上清液适量配制成一定浓度溶液,进样。
对照品和样品溶液各取20μL进样分析,记录色谱图,计算峰面积,按外标法计算含量。21213 体外释药实验测定 用动态透析法考察F U2AMOM的体外释药。精密称取3批F U2AMDM 各适量,用3mL磷酸盐缓冲液(pH714)超声分散均匀后转入已经处理好的透析袋中,扎紧两端,置于装有400mL磷酸盐缓冲液的转篮中,于(37±015)℃、50r?m in-1进行溶出,于15,30,60,120,180, 240,360,480,600,720m in对应时间点取样1mL,滤过,取续滤液进行测定,同时补充相应量的缓冲液。以空白微球释放液为对照,在265nm处测定吸光度,计算累积释药量。为了考察透析袋是否具有阻滞作用,同时进行F U原料药的释放实验。
213 荷瘤小鼠体内靶向性初步研究
取荷瘤裸鼠24只,分3组,每组8只。A组为空白对照组,尾静脉注射生理盐水012mL;B组未建立局部磁场,单纯静脉注射F U2AMOM(剂量250 mg?kg-1?d-1);C组为建立肿瘤局部内磁场后静脉注射F U2AMOM(250mg?kg-1?d-1)。3组每天用药1次,连续5d。在最后1次用药后24h,每组各取两只进行核磁共振(MR)扫描。
3 结果与讨论
311 微球外观、粒径及其分布
所得干燥的F U2AMOM外观呈淡黄褐色的微细粉末,收率大于85%。在012%聚山梨酯802生理盐水中分散良好,电子扫描电镜图见图1。由图1可见,微球的球形圆整,表面光滑。经激光粒度分析仪分析得粒径分布图见图2,其平均粒径有效范围为100～600n m 。
图1 F U2AMDM扫描电镜图(×30000倍)
F i g1 Scanogram of F U2AMOM(×30000)
312 高效液相色谱法测定F U2AMDM载药量、包封率
在本实验色谱条件下,F U2AMDM中的其他物质对F U的测定无干扰,F U2AMDM中氟尿嘧啶的线性回归方程为:y=110441x-115921,r=019999;
F U保留时间约为712m in,分离度大于115,主峰的理论塔板数均不低于6000;最低检测限为20μg?
图2 F U 2AMDM 粒径分布图
F i g 2 Size distributi on of F U 2AMDM
L
-1
;该方法的回收率为(9714±1144)%,RS D =
0176%;日内精密度平均RS D 为0148%,日间精密度RS D 小于016%,符合要求,测定3批F U 2A MD M 载药
量、包封率,结果见表1。由表1可见,F U 2A MD M 平均载药量为(9169±0119)%,RS D 为2100%;平均包封率为(70136±0153)%,RS D 为0175%。
表1 F U 2A MD M 载药量、包封率测定结果1n =3
Tab 1 D rug l oading and drug trapp ing efficiency of F U 2AM 2DM 1n =3
Batch D rug l oading efficiency/%
D rugt rapp ing efficiency/%
191917019229157701283915769187M ean 916970136RS D /%
2100
0175
313 体外释药
测定3批样品的释药特征,绘制累积释药曲线,药物体外释放曲线见图3。
由图3可见,F U 原料药15m in 左右的释药量达到了96157%,透析袋对F U 释放无阻滞作用。
F U 2AMDM 500m in 释药才达到70%,而且还呈持续缓慢释放的趋势。将图3中累积释放曲线分别用零级、一级与H iguchi 方程拟合得回归方程,结果见表2。
由表2可见,F U 2AMDM 体外释药行为符合H iguchi 方程,具有明显的缓释作用。
表2 F U 2AMDM 体外累积释药曲线拟合结果1n =3
Tab 2 Release characteristics of F U 2AMDM 1n =3
Batch Zer o fitting
r
One 2grade fitting
r H iguch equati on fitting
r
1Y =513467t +121819018943lg (Y ∞-Y )=-010009t +118927
019442Q =162183t 1/2+4061040197532Y =511025t +123514018860lg (Y ∞-Y )=-010008t +11887019354Q =15511t 1/2+4541670197153
Y =513202t +12218
018930
lg (Y ∞-Y )=-010008t +118968
019351
Q
=161171t 1/2
+418107
019720
314 聚集靶向性研究结果
使用磁共振成像仪,超导体磁感应强度417T,室温孔径30c m ,质子共振频率200mHz,体线圈接受发射。采用T2加权像扫描,其中T2W I 设置为TR =4000m s,TE =20,40,60,80,100,120m s,T2
加权像分辨率为234×234um ,扫描层厚1mm ,用Pravavis on 3102软件测各组织信号强度。肝肾信号B 和C 组中都明显降低,以肝脏降低更多;C 组中肿瘤信号也降低明显,但同一荷瘤裸鼠的肌肉信噪比仍高于A 和B 组。3组T2W I 扫描荷瘤裸鼠肝肾脑及肿瘤组织信号强度值结果见表3。
表3 3组荷瘤裸鼠肝肾脑及肿瘤组织信号强度值1n =3
Tab 3 Signal intensity of liver,kidney,brain and tu mor tissue in tumor 2bearing m ice 1n =3
Gr oup s Signal intensity (rati o of signal t o noise in muscle )Tu mor L iver Kidney B rain A 203(11139)12115118148915
B 198(11135)211362149113C
132(11480)
2817
6815
8817
在扫描图像上,A 空白对照组的肿瘤、肝、肾、脑等组织信号均一,均无明显变化(图4A );B 和C 组肝肾呈现均一的更低信号,显示铁剂主要分布在肝脏和肾脏;C 组肿瘤呈现广泛低信号颗粒,与正常肿瘤均一的高信号有明显区别,显示C 组的铁剂在肿瘤组织相对聚积(图4B 、图4C );脑组织在3组均无信号强度改变,始终呈均一的信号强度,提示该药物不能通过血脑屏障。
图4 各组肝、肾和肿瘤组织MR I 图
A -空白对照组;
B -无局部磁场;
C 1-有局部磁场的肿瘤组织;C 2-有局部磁
场的肝组织
F i g 4 MR I of liver,kidney and tu mor tissue in three gr oup s
A -contr ol gr oup;
B -w ithout pontis magnetic field gr oup;
C 1-tu mor tissue with partis magnetic field;C 2-live tissue with partis magnetic field
水溶性β2环糊精聚合物对格列吡嗪包合作用的研究
张姝,聂淑芳,魏兰兰,刘宏飞,潘卫三3(沈阳药科大学药学系药剂教研室,沈阳110016)
摘要:目的 研究水溶性β2环糊精聚合物(β2CDP)对格列吡嗪的包合作用。方法 采用饱和水溶液法制备格列吡嗪/β2CDP 包合物,通过差示扫描量热法(DSC)、X2射线衍射法(XRD)和红外光谱法(I R)对包合物进行了鉴定,并对其体外释放进行了初步研究。结果 格列吡嗪经β2C DP包合后,溶解度由原来的81195增至3001376mg?L-1,提高了36165倍,体外溶出速率也有显著提高。结论 β2C DP可与格列吡嗪形成包合物,β2CDP是难溶性药物较理想的增溶剂。
关键词:格列吡嗪;水溶性β2环糊精聚合物;包合物;增溶
中图分类号:R944 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2007)08-0601-04
Study on I nclusi ve Reacti on of W a ter2Solubleβ2Cyclodextr i n Polym er w ith Gli p i z i de
ZHANG Shu,N I E Shu2fang,W E ILan2lan,L I U Hong2fei,P AN W ei2san3(D epart m ent of Phar m aceutics,Shenyang Phar m a2 ceutical U niversity,Shenyang110016,China)
ABSTRACT:O BJECT I VE To investigate the comp lex of gli p izide withβ2cycl odextrin poly mer(β2CDP).M ETHOD S The in2 clusi on comp lex was p repared by s oluti on stirring method and was confir med by DSC,X2ray diffracti on and I R1The diss oluti on rates of gli p izide and inclusi on comp lex were als o studied1RESU L TS The s olubility and diss oluti on of gli p izide were greatly i m p r oved byβ2 CDP1CO NCL US I O N β2CDP is an ideal s olubilizer f or poorly water s oluble drugs1
KE Y WO R D S:gli p izide;water2s olubleβ2cycl odextrin poly mer;inclusi on comp lex;s olubilizing
4 讨 论
F U2AMDM的制备工艺流程长,制备过程中可变因素多。研究表明,用超声乳化法可得到尺寸较为均一的纳米乳滴,本实验在传统的制备方法上[3]利用细胞粉碎仪进行超声乳化,可缩短乳化时间,使乳化快速均匀,能够更好地将所得乳滴的粒径控制在所需范围内,以进一步得到粒径均一的亚微球。但由于纳米乳滴的比表面积大,乳滴之间容易合并形成大微球甚至聚集体,因此在乳化的过程中,需要添加适当的乳化剂来稳定白蛋白乳滴。同时研究发现,加入磁小体的粒径大小在本研究中对F U2 AMDM粒径产生至关重要的影响,因此选用适量的适宜粒径磁小体是实验成功的关键之一。
核磁共振成像(MR I)是现代影像医学的发展方向,具有无创性和信息容量大的特点,不仅提供组织在形态结构方面的信息,而且MR I可以反应组织功能和药动学方面的信息[4]。近年国内外在磁靶向治疗中,通过MR I观察到磁性药物在活体肝肾代谢器官的靶向性聚集[5],无需使用增强造影剂,显示了MR I的形态学与药动学相结合的诊断优势[6]。本研究利用F U2AMDM中铁离子具有的良好磁响应性,可以作为MR I体内示踪剂的特点,通过MR I反映纳米磁小体在活体脏器的药物分布。并且在肿瘤局部建立恒定磁场,形成主动磁靶向机制,观测到纳米磁小体在小鼠肝肾代谢器官以外的肿瘤组织的分布。研究表明,MR I是诊断磁性药物在小鼠体内分布的一种有效、无创的方法,为研究磁性药物在体内靶向性治疗提供即时直观的信息,结合病理学和药理学的研究,为整体评价F U2AMDM靶向治疗恶性肿瘤奠定基础。
REFERENCES
[1] COOMBES A G,BREEZE V,L I N W,et al1Lactic acid stabilised
album in for m icr os phere for mulati on and bi omedical l ocoatings
[J]1B io m aterials,2001,22(1):1281
[2] ZHANG J Q,ZHANG Z R,T AN Q Y1Devel opment of magnetic
targeting drug delivery syste m s[J]1Chin J Phar m(中国医药工
业杂志),2001,32(12):56425671
[3] AV I V I S,FELNER I,NOV I L I,et al1The p reparati on of magnetic
p r oteinaceous m icr opheres using the s onoche m ical method[J]1
B iochi m B iophys Acta,2001,27(15):12321291
[4] P I EN H H,F I SCH MAN A J,T HRALL J H,et al1U sing i m aging
bi omarkers t o accelerate drug devel opment and clinical trials[J]1
D rug D iscov Today,2005,10(4):25922661
[5] XU H,S ONG T,BAO X Q,et al1Experi m ent research of detec2
ting the body distributi on of ferr ofluids by MR I in magnetic drug
targeting[J]1Chin J M ed I m aging(中国医学影像学),2004,
12(6):42724291
[6] I T O A,SH I N K A I M,HONDA H,et al1Medical app licati on of
functi onalized magnetic nanoparticles[J]1J B iosci B ioeng,2005,
100(1):12111
(收稿日期:2006206206)
作者简介:张姝,女,硕士 3通讯作者:潘卫三,男,博士生导师,教授 Tel/Fax:(024)23986313 E2mail:ppwwss@1631com
用于抗癌载药系统的自组装脂质体聚合物复合微球
用于抗癌载药系统的自组装脂质体聚合物复合微球 摘要：通过多种物质的连续吸附得到的聚电解质多分子层对于像抗癌药物这种小分子的运载是非常有用的。在本研究中，层层自组装（LbL）纳米结构通过以下方法制得：将天然壳聚糖和透明质酸自然沉积到带负电的固态混合脂质体纳米微球（SLNs）上。阿霉素/葡聚糖硫酸酯的复合物被包在SLNs中。这使得球形纳米微粒的直径在265nm左右，Zeta电位大约为-12mV。纳米微球较为稳定，且表现出阿霉素（DOX）的可控释放。 进一步的药代动力学研究表明，相比单纯的DOX以及未经修饰的载DOX-SLNs，LBL功能化SLNs明显提高了循环半衰期，并降低了药物的消除率。综上，结果表明这种具有pH响应外壳和分子靶向性的新型LBL修饰系统，有着作为肿瘤靶向性的药物释放载体的潜质。 1.简介 固体脂质纳米粒（SLNs）因其能够运载亲水和疏水治疗药物的特性而受到广泛关注。SLNs 是结合了聚合物胶体和脂质体微粒优点的胶体载体。它们拥有极好的生物相容性，延展性和稳定性，有着高载药率。然而，SLNs的使用总是和突释以及体内的过早释放联系在一起，主要是因为微粒总是倾向于结晶，使得药物从内核中释放出来。此外，通过网状内皮组织（RES）的活动，SLN基结构会很迅速的从内循环中除去。如果想用这类纳米微粒有效的运输抗肿瘤药物，那么通过制备出一种简单定制，经过表面修饰的控释运载系统来克服这些缺点是相当有必要的。 一种表现出良好性质的新系统是利用带有相反电荷的聚合物层层自装载（LBL）形成的多层聚电解质（PEM）涂层。这种聚电解质自沉积的方法作为功能化微粒表面或制备核-壳结构微粒的新方法。PEM在药物运载领域中可以运用于许多治疗方法中。越来越多的证据表明，LBL结构能够延长血液循环，并且对肿瘤间隙的被动扩散和渗透有促进作用。另外，因为层状材料本身的靶向性质，这些结构的肿瘤靶向能力也得到了提升。这种核-壳微球的另一个关键优点包括粒径，高载药率，可控药物释放，以及也许最重要的，可调节的较长的体内血液循环。 到现在为止，有关LBL薄膜在载药和体内肿瘤区域靶向性的应用的检测的研究还很少。而且，现在还没有研究是有关能否得到带电高分子在载药和混合SLNs上自然沉积的。在本研究中，我们使用LBL技术来制备稳定的核-壳微粒，使我们能够结合SLNs和PEM的优点。我们设计了三种运载体系：载阿霉素SLN（DOX-SLNs），载阿霉素/葡聚糖硫酸盐混合SLN （DOX/DS-SLNs），LBL覆盖DOX/DS-SLNs（LBL-DOX/DS-SLNs）。天然壳聚糖（CS）和透明质酸
进展期胃癌介入治疗的疗效评价
36 中国肿瘤2002年第11卷第1期 进展期胃癌介入治疗的疗效评价 颜志平,王 平 (复旦大学附属中山医院,上海200032) 摘要:介入治疗进展期胃癌的方法主要有动脉灌注化疗、胃动脉栓塞术、经皮动脉穿刺植入药盒术等。对于可根治切除的进展期胃癌外科术前、术后及不能根治切除的进展期胃癌患者,可选择相应的方法。介入治疗术后疗效评价标准主要包括肿瘤病灶的改变、危及生命的临床症状的改善、肿瘤相关性抗原实验室检查、病理组织学、副反应、中位生存期、生存率的统计学分析和健康相关生命质量分析。目前的研究表明,进展期胃癌经介入治疗后确实起到了延长生存期并改善生存质量的效果,但是也还存在着一定的问题。今后的研究方向在于介入治疗方法的选择原则、如何最大限度减少对正常组织的损害以减少可能的并发症(尤其是栓塞剂的种类和量的研究)、术前与术后介入治疗的选择原则、化疗方案的选择原则及循证医学在介入治疗进展期胃癌疗效评价中的应用。 关键词:胃肿瘤;介入疗法;疗效中图分类号:R735.2文献标识码:A 文章编号:1004-0242(2002)01-0036-04 Abstract :T here are m an y m ethods of interventional treatm ent for advanced g astric cancer such as transcatheter arterial infusion ,g astric arterial embolization ,p ercutaneous p ort 2catheter s y stem im p lantation ,and so on.T he criteria for evaluatin g the effect of interventional treatm ent for advanced g astric cancer includes the chan g in g of cancer foci ,am elioratin g clinical s y m p toms ,the laborator y exam ination of the tum or associated anti g ens ,p atholo g ic histolo gy ,side effects ,m edial survival ,statistical anal y sis of survival and health 2related q ualit y of life.T he recent studies show ed im p rovin g survival and q ualit y of life w ith the p atients after interventional thera py althou g h there are still som e p roblems.T he direction of the stud y lies in the selection of interventional radiolo gy for g astric cancer ,decreasin g the dam a g e to health y tissue ,p reo p erative and p osto p erative intervention ,selectin g the p rotocol of chem othera py and the a pp lication of evidence 2based m edicine in interventional treatm ent for advanced g astric cancer. K e y words :s tom ach neo p lasms ;interventional treatm ent ;effect 目前国内临床治疗的胃癌患者大部分均属进展期,早期胃癌病人不到50%。进展期胃癌疗效并不理想,国内资料,进展期胃癌的5年生存率仅15%左右。国外资料也仅有5%～ 40%。改善进展期胃癌的治疗方法和手段,已成为改善和提 高整个胃癌生存现状的重要部分。自20世纪80年代起介入放射学涉足于胃癌的治疗领域以来,为改善进展期胃癌的生存现状以及介入放射学本身的发展都作出了很大的贡献[1,2]。 1 介入治疗胃癌的方法[1] 动脉灌注化疗(intra-arterial chem othera py ,I AC 或transca- theter arterial infusion ,T AI )经股动脉穿刺送入导管,依据病 变的不同部位分别选择至胃左动脉(贲门、胃体小弯侧),胃右动脉(胃体小弯侧、胃窦),胃网膜右动脉(胃窦),经动脉注入化疗药物。化疗方案多采用FCM (52Fu +CDDP +M M C )、 FAM (52Fu +ADM+M M C )、FAMT X (52Fu +ADM+MT X )或E AP (V p 16+ADM+DDP ),近来也有用E ADM 、T HP 、羟基喜树碱等。 胃动脉栓塞术(g astric arterial embolization ,G AE )一般先 行动脉化疗,然后将栓塞剂(多为超液化碘油)同化疗药物混合均匀在电视监视下缓慢经动脉注入。同时可联合明胶海绵细条栓塞动脉主干。 连续长期动脉内化学治疗灌注术(continuous lon g 2term in 2 fusion ) 即经皮动脉穿刺植入药盒术(p ercutaneous p ort 2cath - eter s y stem im p lantation )。一般多为经锁骨下动脉或股动脉穿 刺植入动脉化疗泵,导管头端置于肿瘤供血动脉内。 经导管动脉栓塞术 对肝脏等处的转移灶可采用经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization ,T AE )。 金属内支架置入术 对肿瘤引起的消化道及胆道梗阻 可采用金属内支架植入术(stents )。 2 方法的选择[1] 进展期胃癌术前介入治疗包括两层含义,①为可根治 收稿日期:2001-09-10 Evaluation on the E ffect of I nterventional Treatment for Advanced G astric Cancer Y AN Zhi 2p in g ,WANG Pin g (A ff iliated Zhon g shan H os p ital o f Fudan Univ er sit y ,Shan g hai 200032,China )
5-FuCoFe2O4PCL磁性载药微球的制备及其表征
5-FuCoFe2O4PCL磁性载药微球的制备及其表征
分类号密级 U D C 单位代码10151 大连海事大学 硕士学位论文 5-Fu／CoFe204／PCL磁性载药微球的制备及 其表征 童欣 指导教师刘炼职称教授 学位授予单位大连海事大学 申请学位类别工学硕士学科(专业) 材料科学与工程论文完成日期2014．12．20 答辩日期2015．1．4 答辩委员会主席
万方数据
Preparation and Research of 5一Fu／CoFe204／PCL Drug Carried Magnetic Microspheres A t hesis Submitted t o Dalian Maritime University In partial fulfillment of the requirements for the degree of Master of Engineering by Tong Xin (Materials Science and Engineering) Thesis Supervisor：Professor Liu Lian January 2015
万方数据
||Ull IIII II III II II I l UI Y281 9661 大连海事大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明本人郑重声明：本论文是在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的 成果，撰写成博／硕士学位论文!三二E丛丝Q至鲥Q生壁￡L．磁丝羹药邀鉴鳇剑蚤拯基垂 堑==。除论文 中已经注明引用的内容外，对论文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本论文中不 包含任何未加明确注明的其他个人或集体己经公 开发表或未公开发表的成果。本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：鱼!叁 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者及指导教师完全了解大连海事大学有关保留、使用研究生学 位论文的规定，即：大连海事大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论 文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连海事大学可以将本学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，也可采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编学位论文。同意将本学位论文收录到《中国优秀博硕士学位论 文全文数据库》(中国学术期刊(光盘版)电子杂志社)、《中国学位论文全文数据库》 (中国科学技术信息研究所)等数据库中，并以电子出版物形式出版发行和提供信息 服务。保密的论文在解密后遵守此规定。 本学位论文属于：保密口在——年解密后适用本授权书。 不保密口／(请在以上方框内打～”) 敝储签名：靓导师躲厕媳 日期：劫lJ年f月
磁性材料的基本特性
一.磁性材料的基本特性 1.磁性材料的磁化曲线 磁性材料是由铁磁性物质或亚铁磁性物质组成的，在外加磁场H作用下，必有相应的磁化强度M或磁感应强度B，它们随磁场强度H的变化曲线称为磁化曲线(M～H或B～H曲线)。磁化曲线一般来说是非线性的，具有2个特点：磁饱和现象及磁滞现象。即当磁场强度H足够大时，磁化强度M达到一个确定的饱和值Ms，继续增大H，Ms保持不变；以及当材料的M值达到饱和后，外磁场H降低为零时，M并不恢复为零，而是沿MsMr曲线变化。 材料的工作状态相当于M～H曲线或B～H曲线上的某一点，该点常称为工作点。 2.软磁材料的常用磁性能参数 ?饱和磁感应强度Bs: 其大小取决于材料的成分，它所对应的物理状态是材料内部的磁化矢量整齐排列； ?剩余磁感应强度Br: 是磁滞回线上的特征参数,H回到0时的B值. 矩形比: Br/Bs； ?矫顽力Hc: 是表示材料磁化难易程度的量，取决于材料的成分及缺陷（杂质、应力等）； ?磁导率m:是磁滞回线上任何点所对应的B与H的比值，与器件工作状态密切相关； ?初始磁导率mi、最大磁导率mm、微分磁导率md、振幅磁导率ma、有效磁导率me、脉冲磁导率mp； ?居里温度Tc: 铁磁物质的磁化强度随温度升高而下降,达到某一温度时,自发磁化消失,转变为顺磁性, 该临界温度为居里温度. 它确定了磁性器件工作的上限温度； ?损耗P: 磁滞损耗Ph及涡流损耗Pe P=Ph+Pe=af+bf2+cPeμf2t2/,r 降低磁滞损耗Ph的方法是降低矫顽力Hc；降低涡流损耗Pe的方法是减薄磁性材料的厚度t及提高材料的电阻率r； ?在自由静止空气中磁芯的损耗与磁芯的温升关系为:总功率耗散（亳瓦特）/表面积（平方厘米） 3.软磁材料的磁性参数与器件的电气参数之间的转换
壳聚糖微球给药系统
um regulating horm ones[J ].J Controlled Release ,2000,66 (223):12721331 [接受日期] 2006203216 3 通讯作者: 周建平,教授;研究方向: 药物新制剂与新剂型; T el :025*********; E 2m ail :zhoujp60@1631com 壳聚糖微球给药系统 张祖菲, 周建平3, 霍美蓉 (中国药科大学药剂学教研室,江苏南京210009) [摘 要] 主要介绍壳聚糖微球的制备方法,影响其载药的主要因素,及其在缓控释、靶向给药、黏膜给药、生物 大分子给药等方面的应用。近年来壳聚糖微球作为新型给药系统备受关注。 [关键词] 壳聚糖微球;药物载体;制备方法;缓控释 [中图分类号] R944.9;T Q314.1 [文献标识码] A [文章编号] 1001-5094(2006)06-0261-06 Chito san Micro sphere s Drug Delivery Systems ZH ANG Zu 2fei , ZH OU Jian 2ping 3, H UO Mei 2rong (Department o f Pharmaceutics ,China Pharmaceutical Univer sity ,Nanjing 210009,China ) [Abstract] The preparation methods and technology ,factors affecting the drug loading efficiency ,applica 2tion and the prospect of chitosan microspheres were reviewed.Chitosan microspheres ,as a novel drug delivery system ,have been widely investigated in recent years. [K ey w ords] Chitosan microspheres ;Drug carrier ;Preparation methods ;C ontrolled release 壳聚糖(chitosan )是甲壳素脱乙酰化的产物,是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物,来源丰富、制备简单,具有良好的生物相容性。壳聚糖分子结构中含有呈弱碱性的游离氨基,能结合氢离子,使壳聚糖分子表面荷正电,因此,壳聚糖在酸性条件下呈现为线性高分子电解质,形成的溶液具有一定的黏度,溶液的浓度越高,壳聚糖的分子质量越大,相应的黏度则越大。壳聚糖的氨基属于较活泼的一级氨基,在中性介质中能与芳香醛或脂肪醛形成Schiff 碱,可以与具有双官能团的醛或者酸酐等交联,产物不易溶解,溶胀程度也较小,理化性质稳定。微球系以天然、合成或半合成高分子材料为基质,将药物均匀分散或包埋在骨架中而制成的球形 载体给药系统,属基质型骨架微粒,常见粒径为1～ 40μm 。目前,以壳聚糖为材料制备缓控释制剂的研究已经取得了较大的进展,其中壳聚糖微球因具有控制释药、组织靶向、提高药物稳定性等多方面的优势,已成为近年来新型给药系统研究的热点。本文就壳聚糖微球给药系统的研究进展进行综述。1 壳聚糖微球的制备方法 壳聚糖分子中含有氨基,易与其他化合物相应的活性基团发生反应,进一步交联形成微球。根据药物、载体材料壳聚糖的性质以及所需微球的释药性能和临床给药途径可选择不同的制备方法。目前,制备壳聚糖微球的方法主要有乳化交联、“液中
胃癌患者的护理措施
胃癌患者的护理措施 【摘要】胃癌(gastric cancer)是最常见的胃部恶性肿瘤，占消化系统癌肿的第一位，其死亡率在我国位居恶性肿瘤之首。胃癌的发病情况，在不同人种、不同地区间和同一地区不同时期有明显差异。我国以西北地区发病率最高，其次为华北及华东，中南、西南地区最低。本病多见于男性，可发生于任何年龄，以中老年为多见。青年胃癌病人的癌细胞多趋于分化不良，生长快，转移机会也多见。 【关键词】胃癌护理措施 胃癌的发生是一个多步骤、多因素进行性发展的过程。在正常情况下，胃粘膜上皮细胞的增殖和凋亡之间保持动态平衡，这种平衡的维持有赖于癌基因、抑癌基因及一些生长因子的共同调控。多种因素会影响此调控体系，共同参与胃癌的发生。 1 临床资料 1.1 一般资料我院自2004年8月至2009年2月治疗晚期胃癌患者23例，取得良好效果，现将护理体会报告如下。 1.2 临床表现 胃癌可分为早期和进展期。癌肿局限，深度不超过粘膜及粘膜下层，不论其有无局部淋巴结转移均称为早期胃癌。进展期胃癌深度超过粘膜下层。 胃癌起病多隐匿，早期常无特异症状。即便有症状，也仅有轻微上腹不适、食欲下降、疲倦等，常误诊为慢性胃炎。中晚期胃癌临床主要表现为上腹痛、消瘦、食欲不振、进行性贫血及呕血、黑粪等，但也非胃癌所特有。 1.2.1上腹痛是进展期胃癌最早出现的症状。开始表现为上腹部不适、胀满，尔后出现疼痛。疼痛一般与饮食关系不大，症状时轻时重，有时对症治疗可以缓解，但常不易消失，疼痛逐渐呈持续而不能缓解。 1.2.2食欲减退此症状常很突出，并伴有逐渐消瘦、体重下降。 1.2.3恶心、呕吐胃窦癌引起幽门梗阻时可有明显的恶心、呕吐，可呕吐隔夜宿食。 1.2.4呕血与黑粪呕血量通常不大，呕吐物多呈咖啡样。黑粪较少见，但大便隐血试验多呈持续阳性。 1.2.5其他：可有腹胀、腹泻、便秘，也可有低热，少数患者以发热为唯一的临床表现。 1.2.6体征早期胃癌可无任何体征，中晚期胃癌有的上腹部可触及肿块，有压痛。癌肿转移可出现相应脏器受累的体征。 1.2.7并发症大出血、幽门或贲门梗阻以及胃穿孔等是胃癌的主要并发症。 1.3实验室及其他检查 1.3.1血液检查常有不同程度的贫血、血沉增快、白蛋白下降、电解质紊乱等。 1.3.2粪便隐血试验多呈持续阳性。 1.3.3 X线钡餐检查特别是气钡双重对比造影对胃癌的诊断很有帮助。 1.3.4内镜检查内镜检查是提高胃癌早期诊断率的一种有效方法，粘膜活检结合细胞学检查以及内镜下色素染色、放大内镜、超声内镜的应用，更进一步提高了早期胃癌的检出率。中晚期胃癌常具有胃癌的典型表现，大多肉眼即可做出诊断。 1.4诊断要点 胃癌的早期诊断是根治的前提。凡中年或中年以上患者，既往身体健康，短期内出现上腹不适、疼痛、食欲不振、消瘦等征象时，应及时进行有关检查。胃癌的诊断主要依赖X 线钡餐检查和胃镜加粘膜活检。 2 主要护理措施 2.1加强病情观察，预防感染及其他并发症的发生观察病人生命体征的变化，观察腹
超临界流体技术制备5_氟尿嘧啶_吲哚美辛_聚乳酸缓释微球_张严之
复合材料学报第28卷 第1期 2月 2011年A cta M ateriae Co mpo sitae Sinica V ol 28 N o 1 F ebr uar y 2011 文章编号:1000-3851(2011)01-0021-05 收到初稿日期:2010-02-04;收到修改稿日期:2010-05-05 通讯作者:尹光福,教授,研究方向:生物医学材料 E mail:yin gf@s https://www.wendangku.net/doc/3e9667265.html, 超临界流体技术制备5 氟尿嘧啶吲哚美辛 聚乳酸缓释微球 张严之,李奎锋,黄 婷,黄 锐,康云清,尹光福 * (四川大学材料科学与工程学院,成都610064) 摘 要: 为了考察药物5 氟尿嘧啶(5 F u)与吲哚美辛(ID M C)的协同作用,采用超临界流体强制分散溶液技术(SEDS),以二氯甲烷/二甲亚砜为共溶剂,制备了复合5 F u 和ID M C 的L 聚乳酸(PL L A)微球。利用单因素法探索了制备复合微球的最佳外部条件,通过表面形貌、载药量、粒径分布、释放性能的检测和体外细胞实验来表征微球的各项性能。结果表明:当共溶剂二氯甲烷/二甲亚砜比例为30 1时,制备该微球的优化条件为39 、14M Pa;微球形貌呈类球形,粒径分布在0.5~5 m;复合IDM C 后微球具有更优良的缓释效果;载药微球对A549细胞系增殖有明显的抑制作用,但与复合IDM C 前后微球共培养的2组细胞的相对生长速率(RGR)无显著性差异。 关键词: 超临界流体技术;5 氟尿嘧啶;吲哚美辛;聚乳酸;微球中图分类号: R318.08 文献标志码: A Preparation of 5 fluorouracil indomethacin poly(L lactide)microspheres using a novel supercritical flu id technique ZH ANG Yanzhi,LI Kuifeng ,H U ANG T ing ,H U ANG Rui,KANG Yunqing,YIN Guangfu * (Colleg e o f M ater ials Science and Eng ineer ing,Sichuan U niver sity,Chengdu 610064,China ) Abstract: T o investig ate the sy ner gistic effect o f t he dr ug 5 fluor ouracil(5 F u)and indo methacin(IDM C),the micro spheres of poly (L lactide)w it h IDM C and 5 F u w ere pr epar ed by the technique of so lutio n enhanced dispersio n by supercritical CO 2(SED S),using dichlor omethane/dimet hy l sulfox ide as a cosolvent system.A single facto r met ho d w as used to ex plor e the best ex ternal conditio ns.T he mo rpholo gy ,drug loading,par ticle size distr ibut ion and r elease pr ofiles of 5 Fu -IDM C -PL L A microspher es were character ized,and the in v itr o cell cultur e was designed and perfo rmed.T he results indicat e that 39 ,14M Pa is the pr eferable condition fo r the micro spheres prepa ratio n w hen the r at io o f the cosolvent is 30 1.T he micro spheres ex hibite a g oo d spherical morpholog y,a part icle size distr ibution bet ween 0.5~5 m,w hich possess a sustained r elease pro per ty and enhanced after composit ed with IDM C.T he in vitro cell culture ex periment sho w that the drug lo aded microspheres significantly inhibite the prolifer ation of A549cell line,but the relative g row th r ate (RG R)of the tw o g roup o f cells cultur ed w ith the micro spheres before and aft er composition IDM C have no signif icant differ ence.Keywords: supercritical fluid technique;5 fluo rouracil;indomethacin;poly(L lactide);micro spheres 缓控释体系具有减少给药频率、减少剂量、降低不良反应等优越性,已引起人们的广泛研究兴趣。用超临界流体强制分散溶液技术(SEDS)制备复合微球,与传统的方法相比,具有溶剂残留量低、条件温和、周期短等优势[1-4] 。5 氟尿嘧啶(5 fluoro uracil,5 Fu)是一种临床常用抗代谢类广谱抗肿瘤药物,将其制成聚合物缓释微球,可减少给 药次数,提高利用效率,减少毒副作用。吲哚美辛(Indo methacin,IDM C)临床上用作解热镇痛及抗炎抗风湿类非甾体类消炎药,研究表明,IDMC 能显著增强5 Fu 抗肿瘤作用[5-6]。L 聚乳酸(PL LA)作为无毒、可生物降解的聚合物,已被美国FDA 批准用作药物缓、控释制剂的载体。本研究中采用SEDS 技术,以PLLA 为载体材料,二氯甲
微球的制备
明胶微球的制备 一、目的和要求 1.1.了解制备微球剂的基本原理。 2.2.掌握用交联固化法制备微球的方法。 二、仪器和村料 仪器：电动搅拌器，烧杯（250ml）,布氏滤器（?5cm），水浴，电炉，显微镜，马尔文粒度仪等。 材料：液状石蜡，明胶（B型，等电点 pH 4.8-5.2）, 司盘80，甲醛，石油醚等。 四、实验内容 1. 乳化量取50ml 液体石蜡置烧杯中，加入适量司盘80（1%，w/v）,预热至 60?C, 将螺旋形搅拌桨置于烧杯中央液面下2/3高处（见图27-1），调节转速约400rpm。另取20%(w/v)明胶溶液5ml预热至60?C,在搅拌下缓缓加入液体石蜡中，继续搅拌15min使充分乳化。 2. 洗涤将上述乳液在搅拌下迅速冷却至5?C，抽滤，从滤器上用适量石油醚 分三次洗去微球表面的液体石蜡，抽干，转移至平皿上，加少量丙酮分散后在红外灯下40?C挥去丙酮。 3. 固化取干燥的微球细粒置盛有40%甲醛溶液的密闭容器中，微热，6h 后取出，挥去残留甲醛即得明胶微球。 4. 粒度测定马尔文粒度仪测定。 实验指导 一、预习要求 1. 1.了解微球剂的应用及一般制备方法。 2. 2.了解明胶的性质。 二、操作要点和注意事项 1. 1.本实验采用乳化法制备微球，先制备w/o型乳浊液，故选择司盘80为乳 化剂，用量为油相重量的1%(w/v)左右。乳化剂用量太少，形成的乳液不
稳定，在加热时容易粘连。 2. 2.乳化搅拌时间不宜过长，否则分散液滴碰撞机会增加、液滴粘连而增大 粒径。搅拌速度增加有利于减小微球粒径，但以不产生大量泡沫和漩涡为度。 3. 3.适当降低明胶溶液浓度、升高温度，加快搅拌速度和提高司盘80的加入 量均可减小微粒的粒径，在实验条件下，微球粒径范围约在2-10 m。 4. 4.甲醛和明胶会产生胺醛缩合反应使明胶分子相互交联，达到固化目的。 交联反应在pH8-9容易进行，所以预先将明胶溶液调节至偏碱性有利于交胶完全。 5. 5.明胶微球完全交联固化时间约在12h以上。 6. 6.本实验系制备不含药明胶微球。制备含药微球时可将药物预先溶解后再 加入明胶。例如可先将5-氟尿嘧啶溶于碱性溶液后再用以浸泡明胶。
磁性材料基本特性
1. 磁性材料的磁化曲线 磁性材料是由铁磁性物质或亚铁磁性物质组成的，在外加磁场H作用下，必有相应的磁化强度M或磁感应强度B，它们随磁场强度H的变化曲线称为磁化曲线(M～H或B～H曲线)。磁化曲线一般来说是非线性的，具有2个特点：磁饱和现象及磁滞现象。即当磁场强度H足够大时，磁化强度M达到一个确定的饱和值Ms，继续增大H，Ms保持不变；以及当材料的M值达到饱和后，外磁场H降低为零时，M并不恢复为零，而是沿MsMr曲线变化。 材料的工作状态相当于M～H曲线或 B～H曲线上的某一点，该点常称为工作点。 饱和磁感应强度 Bs: 其大小取决于材料的成分，它所对应的物理状态是材料内部的磁化矢量整齐排列; 剩余磁感应强度Br: 是磁滞回线上的特征参数,H回到0时的B值. 矩形比: Br/Bs; 矫顽力Hc: 是表示材料磁化难易程度的量，取决于材料的成分及缺陷（杂质、应力等); 磁导率m:是磁滞回线上任何点所对应的B与H的比值，与器件工作状态密切相关 初始磁导率mi、最大磁导率mm、微分磁导率md、振幅磁导率ma、有效磁导率me、脉冲磁导率mp 居里温度Tc: 铁磁物质的磁化强度随温度升高而下降,达到某一温度时,自发磁化消失,转变为顺磁性, 该临界温度为居里温度. 它确定了磁性器件工作的上限温度 损耗P: 磁滞损耗Ph及涡流损耗Pe P=Ph+Pe=af+bf2+cPeμf2t2/,r 降低磁滞损耗Ph的方法是降低矫顽力Hc；降低涡流损耗Pe的方法是减薄磁性材料的厚度t及提高材料的电阻率r 在自由静止空气中磁芯的损耗与磁芯的温升关系为:总功率耗散（亳瓦特）/表面积（平方厘米） 3. 软磁材料的磁性参数与器件的电气参数之间的转换 设计软磁器件通常包括三个步骤:正确选用磁性材料；
抗肿瘤磁性靶向药物的研究进展
收稿日期:2006-06-30;修订日期:2006-08-29作者简介:赵原璧(1982-),男,浙江宁波人,硕士研究生。 基金项目:江西教育厅科技计划项目(赣教技字[2006]11号);南昌大学校基金项目(Z03321);南昌大学测试基金(2005010)。 第24卷 第5期2006年10月 江 西 科 学 J I A NGX I SC I ENCE Vol .24No .5 Oct .2006 文章编号:1001-3679(2006)05-0378-05 抗肿瘤磁性靶向药物的研究进展 赵原璧,邱俊明,王晓莹,邱祖民 (南昌大学,江西南昌 330029) 摘要:磁性靶向药物是目前治疗肿瘤疾病的一个研究热点。本文系统地介绍了磁性靶向药物的分类、组成、作用原理及其制备方法等,并对近年磁性靶向药物的研究现状进行了综述,展望了其发展前景。关键词:磁性靶向药物;抗肿瘤;微球中图分类号:R730.53 文献标识码:A D evelop m en t of M agneti c D rug Targeti n g of An ti -tu m our Z HAO Yuan 2bi,Q I U Jun 2m ing,WANG Xiao 2ying,Q I U Zu 2m in (Nanchang University,J iangxi Nanchang 330047PRC ) Abstract:Magnetic drug targeting is becom ing a research heat of anti -tumour .The paper revie ws the category,the composing,the p rinci p le of acti on and the p reparati ons of the magnetic drug targe 2ting,the revie w als o focus on the advance of the magnetic targeted drug and expect the p r os pect f or it . Key words:Magnetic drug targeting,Anti -tumour,Particulate 磁性靶向给药系统 [1] (magnetic targeting drug delivery syste m ,MT DDS )是近年来国内外研究较 多的一种新型靶向给药系统,通常由磁性材料、载 体材料、药物(主要是抗肿瘤药物或某些诊断试剂)及其它辅料组成,可通过静脉、动脉导管、口服或注射等途径给药。MT DDS 系统将药物与磁性物质通过适当的载体制成稳定体系,在足够强的外磁场作用下,使药物在体内定向移动、定位浓集并释放,从而集中在病变部位发挥疗效,具有高效低毒的特点。 目前磁性靶向给药系统有:磁性微球 [1] (magnetic m icr os pheres,MMS )、磁性纳米粒[1] (magnetic nanoparticles,MNP )等。 1 磁性靶向药物的定义 磁性靶向药物(magnetic targeting drug, MT D ),是利用天然的或合成的高分子材料将磁性纳米粒子、固体或液体药物包覆而成的具有靶向性的磁性药物(其中MMS 的粒径在一至几十微米不等,MNP 粒径在1nm ～1000nm ),应用于体内后,在外加磁场的作用下,可在体内定向移动、靶向特定的肿瘤细胞或生物分子并缓慢释放药物。理想的靶向药物释放系统应具备3个要素:定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解。
5氟尿嘧啶载药微球的制备工艺及性能研究
5-氟尿嘧啶载药微球的制备工艺及性能研究。 李航袁华仲谦任杰 同济大学材料科学与工程学院纳米与生物高分子材料研究所上海200092 摘要!以PLA为载体材料以5-Fu为模型药物制备5-Fu PLA载药微球通过正交设计优化微球制备工艺另外检测了载药微球的回收率稳定性缓释性能等物理性质用紫外分光光度计测定药物含量激光粒度仪分析粒径结果表明载药微球的平均粒径为133.2 32.5n m平均包封率为11.3 5.0缓释时间延长至801001具有良好的缓释功能 关键词!正交试验法"聚乳酸"溶剂挥发法"体外缓释中图分类号!T@317"O631文献标识码!A 文章编号!1001-9731#2007$02-0298-04 1引言 5-氟尿嘧啶5-fl uor ouracil简称5-Fu是目前临床最常用的抗肿瘤药物之一已广泛用于各种实体瘤的治疗其局部浓度维持时间与疗效呈正相关1但其血浆半衰期极短I n2 仅有0.81需频繁给药且毒副作用较大不易为患者所接受若将它制成具有一定载药量的缓释微球经注射使药物浓集于实体瘤周围可减少给药次数降低毒副作用提高疗效24 生物可降解材料聚乳酸Pol y l acti de PLA是一种具有优良的生物相容性及生物可降解性的聚合物PLA在体内代谢最终产物是CO2和~2O中间产物乳酸也是体内正常糖代谢的产物所以不会在重要器官聚集5PLA于1997年被美国FDA批准作为药用辅料并被广泛地用于药物缓控释系统而研究最多的是PLA微球 采用溶剂挥发法制备5-氟尿嘧啶的聚乳酸载药微球并对其制备条件进行优化以期获得5-氟尿嘧啶的注射粉针剂既能对药物进行缓释又能避免肿瘤药物对正常细胞的毒副作用 2试验材料 5-氟尿嘧啶常州市剑湖东风化工厂聚乳酸M W=14000g mol上海市同杰良生物材料有限公司TWeen-80丙酮二氯甲烷为AR级国药集团化学试剂有限公司 ~01-3型恒温磁力搅拌器上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司FA-1104型电子天平上海民桥精密科学仪器有限公司FD-1型冷冻干燥机北京博医康 实验仪器有限公司W ZS-50F2型微量泵浙江大学医学仪器有限公司ZRS-8C型智能药物溶出试验仪天津大学无线电厂U-1800型紫外分光光度计日本东京日立电器公司透析袋截留分子量8000 14000g mol国药集团化学试剂有限公司 3实验方法 3.15-Fu载药微球的制备工艺 采用溶液挥发法制备载药微球一定质量的5-Fu 粉末与PLA溶解在二氯甲烷C~ 2C l2 与丙酮A ce-t one的混和溶液中超声使颗粒状药物均匀悬浮在油相中将油相以一定速度滴加到高速搅拌的溶有一定量TWeen-80的水相中乳化后即可得到载药微球室温下搅拌481挥发有机溶剂并在低温冰箱中121使微球固化三蒸水润洗3次以除去游离的和吸附在微球表面的药物最后冷干后得到包药微球的粉针剂3.2因素和水平的确定 选取水相中表面活性剂的含量TWeen-80con 油相的配比C~ 2C l2Acet one 投药量5-Fu和水 油相体积比V W V o4 个因素每个因素选取3个水 平选用L 934 表进行正交试验具体见表1 表1正交试验设计因素及水平 T abl e1Fact ors and l evel s of ort1o g onal desi g n ex-p eri m ents 水平因素 A TWeen-80con m g m l B C~2C l2A cet one m l m l C 5-Fu m g D V W V o 110515521 22010101031 3301551541 3.3评估指数的测定 3.3.1粒径D的测定 将微球乳液置于超声振荡器中使其分散均匀取少量乳液于美国Beck m an Coult er公司LS230型激光粒度仪进行测试 3.3.2包封率enca p sul ati on effi ci enc y EE的测定 取适量的包药微球用二氯甲烷C~ 2C l2 溶解用稀盐酸萃取3次收集上层5-Fu的稀盐酸溶液定容至 8922007年第2期38卷 。基金项目!上海市科委纳米专项资助项目0452n m059 收到初稿日期!2006-08-07收到修改稿日期!2006-10-07通讯作者!任杰 作者简介!李航1982-女辽宁锦州人在读硕士师承任杰教授从事纳米与生物高分子材料研究
磁性材料基本特性的研究
实验报告 姓名：什么情况班级：F10 学号：51 实验成绩： 同组姓名：实验日期：2011- 指导老师：助教批阅日期： 磁性材料基本特性的研究 【实验目的】 1．了解磁性材料的磁滞回线和磁化曲线概念，加深对铁磁材料的主要物理量矫顽磁力、剩磁和磁导率的理解； 2．利用示波器观察并测量磁化曲线与磁滞回线； 3．测定所给定的铁磁材料的居里温度． 【实验原理】 1．磁化性质 一切可被磁化的物质叫作磁介质。磁介质的磁化规律可用磁感应强度B、磁化强度M、磁场强度H来描述，它们满足一定的关系 μr的不同一般可分为三类，顺磁质、抗磁质、铁磁质。 对非铁磁性的各向同性的磁介质，H和B之间满足线性关系，B =μH，而铁磁性介质的m 、B 与H 之间有着复杂的非线性关系。一般情况下，铁磁质内部存在自发的磁化强度，当温度越低自发磁化强度越大。如图一所示。 图一B~ H曲线图二μ~ T曲线 它反映了铁磁质的共同磁化特点：在刚开始时随着H的增加，B缓慢的增加，此时μ较小；而后便随H的增加B急剧增大，μ也迅速增加；最后随H增加，B趋向于饱和，而此时的μ值在到达最大值后又急剧减小。图一表明了磁导率μ是磁场H的函数。B-H曲线表示铁磁材料从没有磁性开始磁化，B随H的增加而增加，称为磁化曲线。从图二中可看到，磁导率μ还是温度的函数，当温度升高到某个值时，铁磁质由铁磁状态转变成顺磁状态，在曲线上变化率最大的点所对应的温度就是居里温度T C。 2．磁滞性质 铁磁材料除了具有高的磁导率外，另一重要的特性是磁滞现象．当铁磁材料磁化时，磁
感应强度B不仅与当时的磁场强度H有关，而且与 磁化的历史有关，如图3所示．曲线OA表示铁磁材 料从没有磁性开始磁化，B随H的增加而增加，称 为磁化曲线．当H值到达某一个值H S时，B值几乎 不再增加，磁化趋于饱和．如使得H减少，B将不 再沿着原路返回，而是沿另一条曲线AC'A'下降，当 H从-H S增加时，B将沿着A'CA曲线到达A形成一 闭合曲线．其中当H = 0时，|B| = Br，Br称为剩余 磁感应强度．要使得Br为零，就必须加一反向磁场， 当反向磁场强度增加到H = -H C时，磁感应强度B为零，达到退磁，HC称为矫顽力．各种铁磁材料有不同的磁滞回线，主要区别在于矫顽力的大小，矫顽力大的称为硬磁材料，矫顽力小的称为软磁材料． 3．用交流电桥测量居里温度 铁磁材料的居里温度可用任何一种交流电桥测量。本实验采用如图所示的RL交流电桥， 图三RL交流电桥 在电桥中输入电源由信号发生器提供，在实验中应适当选择不同的输出频率ω为信号发生器的角频率。选择合适的电子元件相匹配，在未放入铁氧体时，可直接使电桥平衡，但当其中一个电感放入铁氧体后，电感大小发生了变化，引起电桥不平衡。但随着温度的上升到某一个值时，铁氧体的铁磁性转变为顺磁性，CD两点间的电位差发生突变并趋于零，电桥又趋向于平衡，这个突变的点对应的温度就是居里温度。实验中可通过桥路电压与温度的关系曲线，求其曲线突变处的温度，并分析研究在升温与降温时的速率对实验结果的影响。4．用示波器测量动态磁化曲线和磁滞回线
2004-科学通报-磁性药物-无机纳米复合材料的结构设计与表征
论文第49卷第24期 2004年12月 磁性药物-无机纳米复合材料的结构设计与表征 孙辉张慧* David G. Evans 段雪* (北京化工大学可控化学反应科学与技术基础教育部重点实验室, 北京 100029. *联系人, E-mail: duanx@https://www.wendangku.net/doc/3e9667265.html,, huizhang67@https://www.wendangku.net/doc/3e9667265.html,) 摘要以镁铁氧体为磁性粒子, 层状锌铝双金属氢氧化物为主体层板, 分别以卡托普利(Captopril: Cpl)和5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid: 5-ASA)为客体药物分子, 采用共沉淀法组装得到超分子结构磁性卡托普利及5-氨基水杨酸插层锌铝双金属氢氧化物Cpl-LDHs/MgFe2O4和5-ASA-LDHs/MgFe2O4. 研究表明, 该超分子结构磁性复合材料具有良好的晶相结构, Cpl-LDHs及5-ASA-LDHs通过Zn-O-Mg和Al-O-Mg键连接于MgFe2O4表面形成核壳结构, 且该药物-无机纳米复合材料具有明显的磁性能. 关键词磁靶向药物 锌铝双金属氢氧化物卡托普利 5-氨基水杨酸 共沉淀 核壳结构 在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性, 以期最大限度地增强药物的疗效, 同时使药物的不良反应降至最低, 因此靶向给药系统(targeted drug delivery system)已成为现代药剂学的重要内容[1]. 靶向给药体系指药物与载体结合或被载体包裹能将药物直接定位于靶区, 或给药后药物集结于靶区, 使靶区药物浓度高于正常组织的给药体系. 靶向给药可减少用药剂量, 提高药物疗效, 降低药物的毒副作用, 增强药物对靶组织的特异性. 在各种靶向制剂中, 磁性制剂属第四代靶向给药系统[2]. 该剂型的特点是把药物和适当的磁性成分(如Fe3O4)配制在药物系统中, 在足够强的外磁场引导下, 渐渐地把载体定向于靶位、使其所含药物得以定位释放, 集中在病变部位发挥作用从而达到高效、速效、低毒的新型制剂. Widder等[3]在治疗恶性肿瘤的过程中以Fe3O4为磁性成分来制备磁性阿霉素白蛋白微球, 在动物试验过程中显示出良好的靶向效果及治疗效果. 本研究所采用的磁性物质为尖晶石型镁铁氧体(MgFe2O4). 铁氧体的应用领域较广泛, 例如在医疗领域里可实现酶的分离[4]及蛋白质的提纯[5]. 铁氧体的常规制备方法是高能球磨法[6]、溶胶-凝胶法[7]和化学沉淀法[8]等, 但上述方法制备的铁氧体具有粒径不均、饱和磁化强度低等缺点; 而采用本室的层状前体法[9]即可制备出粒径均一、饱和磁化强度高及分散性良好的铁氧体. 张慧等[10,11]分别以MgFe2O4和NiFe2O4为磁核制备出具有核壳结构的磁性纳米固体碱催化剂MgAl-OH-LDH/MgFe2O4(NiFe2O4), 因此推测MgFe2O4亦可替代传统的磁性成分(Fe3O4)而作为靶向药物的磁基质, 鉴于其良好的分散性, 预测会在医疗领域中得到广泛的应用. LDHs(Layered double hydroxides)是一类具有层状结构的双金属氢氧化物, 其化学通式为: [M1?x2+ - M x3+(OH)2]·A n-x/n·y H2O. 其中M2+, M3+分别代表二价和三价金属阳离子, x指金属元素的含量变化, x = M3+/(M2++M3+), A n-代表层间可交换阴离子, 一定条件下能够被带有特殊功能基团的有机分子取代, 组装成有机物插层LDHs[12]. 鉴于LDHs材料具有生物活性和层间阴离子可交换性[13], 考虑可将其作为药物载体来减缓药物的释放速度. O’Hare等[14]采用离子交换法实现了双氯芬酸同LiAl-LDHs的超分子结构组装, 并且在pH = 7时进行了体外释放研究. 卡托普利(Captopril: Cpl)为第一代血管紧张素转化酶抑制剂, 是治疗高血压及充血性心衰的一线药物[15]. 5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid: 5-ASA)是一种在治疗溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等疾病中显示良好疗效的药物[16]. 目前, 临床上一般采用二者的普通制剂或缓释制剂给药, 但它们的靶向性不高[17]. 为能更少地摄入药物而又提高疗效, 磁靶向制剂的提出便成为解决此问题的焦点之一. 本文以尖晶石型镁铁氧体为磁性粒子, 锌铝双金属氢氧化物(ZnAl-LDHs)为药物载体, 分别以卡托普利和5-氨基水杨酸为客体药物分子, 采用直接共沉淀法组装得到具有超分子结构的磁性卡托普利插层锌铝双金属氢氧化物(Cpl-LDHs/MgFe2O4)和磁性5-氨基水杨酸插层锌铝双金属氢氧化物(5-ASA- LDHs/MgFe2O4), 对其结构和磁学性能进行了考察. 本文着重考察磁性药物-无机纳米复合材料的合成与结构表征, 而相应的模拟人体内环境实验将在后续工作中报道.