布洛芬合成论文
布洛芬合成工艺的研究
引言
布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。
摘要
布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。
布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。
本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。
温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化
效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。
考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件。
总之，通过一系列的研究发现当在N2保护下，以PMHS为还原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCl2的作用下对其进行氯化。使用无毒的K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂在CuI催化下，于180℃下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制取布洛芬，取得了最佳效果。
关键词：布洛芬，对异丁基苯甲醛，碘化亚铜，亚铁氰化钾
目录
第1章前言 .....................................................
1.1布洛芬性质..................................................
1.2 铜催化腈化综述 .............................................
1.2.1 铜催化剂简介 ...........................................
1.2.2 铜催化腈化反应 .........................................
1.3 布洛芬生产工艺综述..........................................
1.3.1 转位重排法 .............................................
1.3.2 醇羰基化法 .............................................
1.3.3 烯烃羰基化法 ...........................................
1.3.4 卤代烃羰基化法 .........................................
1.3.5 烯烃加氢法 .............................................
1.3.6 环氧丙烷重排法 ......................................... 第2章实验部分 ..................................................
2.1 原料与试剂..................................................
2.2 实验设备与仪器 .............................................
2.2.1实验设备................................................
2.2.2 实验仪器 ...............................................
2.3 试剂的纯化和处理 ...........................................
2.4 实验过程....................................................
2.4.1对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇 .......................
2.4.2对异丁基苯甲醇合成对异丁基苄氯 .........................
2.4.3对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈 .........................
2.4.4对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈.................. 第3章结果与讨论 ................................................
3.1反应气氛的影响..............................................
3.2 反应温度的选择 (14)
3.3 腈化反应中反应气氛的选择 ...................................
3.4 催化剂的选择................................................
3.5 催化剂量的选择 (15)
3.6 溶剂的选择 (16)
第4章结论 (17)
参考文献 (18)
致谢..............................................................
第1章前言
布洛芬(ibuprofen)，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。生产布洛芬的方法主要包括：(1) 转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4)卤代烃羰基化法；（5）烯烃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。以上方案存在的一些缺点限制了这些工艺的应用。比如，在卤代烃羰基化法中，碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4一异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。催化剂价高，氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化，杂质多。醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点。但2－(4－异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反应，二甲硫醚污染大，工业化前景不乐观。考虑布洛芬生产的经济效益和环境问题，不仅需要改进现有的生产工艺，而且还要开发新的合成方法和路线。
1.1布洛芬性质
布洛芬(Lbuprofen，Brufen)化学名为：2一[4/一(3//—甲基丙基)一苯基]一丙酸，或2一（4一异丁基苯基)丙酸，又名异丁苯丙酸、拔怒风，又称异丁洛芬。分子式为C13H18O2，分子量为206.28。它是一种白色结晶状粉末，稍有特异臭，几乎无味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔点为74.5℃~77.5℃，沸点为157℃。布洛芬是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物，传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低，用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点．布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多．。布洛芬适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等各种疾病。其特点是消化不良反应少，对阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。因此，自七十年代末上市以来，以其疗效高，副作用小为特点而获得迅速发展。
1.2 铜催化腈化综述
1.2.1 铜催化剂简介
无毒、廉价易得、操作简便的K4[Fe(CN)6]做为氰化试剂虽然成功应用于钯催化的氰化反应，但是钯催化剂价格昂贵、反应条件较苛刻，而且大多情况下需要各式各样的配体以保持或提高金属催化剂的活性，且配体大多有毒性，价格昂贵并且难以从产物中分离。因此，开发更经济、操作更简便的钯替代催化剂尤为必要。研究者们把目光转向了同为过渡金属的铜催化
剂，如醋酸铜、碳酸铜、氯化铜、硫酸铜等。最后发现以K4[Fe(CN)6]为氰化试剂，以CuI为催化剂的催化腈化反应较好。
本文以铜盐CuI作为催化剂。CuI为白色结晶或灰白色粉末，见光易分解变成棕黄色。相对密度 5.63，熔点605℃，沸点1290℃。不溶于水和乙醇。溶于浓硫酸和盐酸，亦溶于氨水、碘化钾、氰化钾溶液中，遇浓硫酸和硝酸分解。与氢氧化钠作用生成氧化亚铜。自然界中以碘铜矿形式存在。碘化亚
铜的用途很广泛，可用作有机合成催化剂、树脂改性剂、人工降雨剂、阳极射线管覆盖物，以及加碘盐中的碘来源。在1,2-或1,3-二胺配体存在下，碘化亚铜可以催化溴代芳烃、溴代杂环化合物和乙烯基溴转化为相应碘化物的反应。反应一般在二恶烷溶剂中进行，以碘化钠作为碘化试剂。芳香碘化物一般比对应的氯化物和碘化物活泼，因此，碘化亚铜可以催化一系列卤代烃参与的偶联反应，例如Heck反应、Stille反应、Suzuki反应及Ullmann反应。
铜作催化剂的优点：铜与钯、镍等其他过渡金属催化剂相比，价格低廉且较容易得到。从经济学的角度来说，更有利于实现工业化。但是，铜催化剂的催化效率较低，而且工业使用时会产生大量的铁泥，对环境造成破坏。因此，在生成布洛芬的反应中，铜作催化剂的优劣，还在进一步的探讨中。
1.2.2 铜催化腈化反应
据我们所知，以铜化合物为催化剂、K4[Fe(CN)6]为氰化试剂的溴苯的氰基化反应是由Beller 等首次报到的[58]。DMEDA/Cu(BF4)2·6H2O 催化体系效果最好，在溴苯的氰基化反应中最高能达到89％的产率。
图1-1 首次以铜为催化剂、亚铁氰化钾作为溴苯氰化反应的氰源当用DMEDA/Cu(OAc)2·H2O 或EDA/Cu(BF4)2·6H2O 做催化剂时，即使反应16个小时产率也不高。但是在EDA/ Cu(OAc)2·H2O催化体系中加入KI可以使反应速率大大地提高[59-61]，使溴苯的氰化反应在8 h内，产率由6%提高到91％，可能是溴苯可以先与KI反应生成活性比较高的碘苯。
1.3 布洛芬生产工艺综述
早在六十年代初期，英国Boots公司的Nicholson等人先后用Willgerodt-Kindler法、氯甲基化-腈化法和草酰氯单酯法合成了布洛芬。并提供样品进行了药理临床研究。但因路线长，收率低，某些原料难得，而不能成为工业生产上有价值的方法。此后十余年来，相继报道了许多有意义的合成方法。经过50多年的发展，目前布洛芬的生产主要有六种方法，即(1) 转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4)卤代烃羰基化法；（5）烯烃催化加氢法；（6）环氧丙烷重排法等方法。其中芳基l，2一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方
法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料。经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。布洛芬的合成有多种方法，但目前已实现工业化的仅有
Boots法和BHC法。BHC工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术，这一方法具有合成简单、原子经济性高、污染小的特点，是典型的环境友好清洁生产工艺．
1.3.1 转位重排法
芳基l，2一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法，它以异丁苯为原料。经与2一氯丙酰氯的傅克酰化、与新戊二醇的催化缩酮化、催化重排、水解等制得布洛芬。反应式为：
对傅克酰化进行研究，以无水三氯化铝与2一氯丙酰氯在无溶剂条件下20~40℃反应产生活性络合物，然后15～30℃滴加异丁苯进行酰化．反应结束再加人石油醚，便于分层、水洗及下一步缩酮时带水。该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。
该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：①合成步骤较多，分4步进行。②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16h。③酰化时以石油醚作溶剂，损耗大，副产物多，安全性不高。④用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03%。存在着原料消耗大，成本高，收率低，三废等缺点，不能体现绿色化学的宗旨。
1.3.2 醇羰基化法
醇羰基化法即BHC法，由美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发的以异丁苯为原料，与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。
Manimaran等对经典酰化工艺进行了详尽的研究，发现在很低温度下如0、一10℃，甚至一35℃酰化仍很容易进行，但产生的异构体大为减少[6]。例如，乙酰氯和异丁苯冷至一30℃以下，少量多批加入无水三氯化铝，保持一30℃以下加料和反应，冰解后产物的GC分析显示各物质的质量分数分别为：对异丁基苯乙酮含量.8%，间位异构体0.8%，其它高沸杂质0.4%。
Chaudhari等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸、水和具有合适催化剂及有机溶剂存在下，与CO在2相或均相状态下反应：
其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂，主要配体为8-羟基喹啉、2-羟
基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-l-甲酸和异喹啉-3-甲酸。此前文献报道所用催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2或Pd(0Ac)2和过量膦配体，反应速率低，选择性差。Chaudhafi等报道的催化体系具有反应速率快，即使在较低压力下也有很高的选择性，催化剂回收简单高效等优点，避免使用过量配体，反应可在2相也可在均相条件下温和地进行。
1.3.3 烯烃羰基化法
早有报道芳基取代烯烃与CO和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。也有报道以钯和铜共催化同时需要氧气共存．还有报道钯催化剂与膦配体共同完成上述羰基化反应。Wu[8]报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合用而增强。例如，在相同条件下，1：1的Ph3P和Ph3PO与氯化钯合用时效果较佳，不仅反应速率快，转化率高，而且几乎没有异构体3－(4－异丁基苯基)丙酸的产生。反应式如下：
1.3.4 卤代烃羰基化法
肉代烃羰基化法以1－对异丁基苯基－1－氯乙烷为原料，经与CO在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物，反应式如下：
该方法在上世纪80年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基产物，即4－异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成1-对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作。
典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯(3mol)和氯化锌(1mol)加入1L反应瓶中，10℃以下2 h 内滴入乙醛(1mol)与异丁苯(0.5mol)的混合物；将反应液加
热至室温，向反应物中通氯化氢气体约2 h，继续反应6 h；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。
羰基化使用的催化剂如PdCl2(PPh3)2，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74％，主要副产物为异构体和聚合的重组分。
1.3.5 烯烃催化加氢法
Chan和Pai报道了利用手性配体的钉配合物催化2－(6－甲氧基－2－萘基)丙烯酸的加氢制备萘普生，对映体过量(ee)达96％[10]。反应式如下：
也可用于2－(4－异丁基苯基)丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。具体的手性配体为Figure5中的3,3’-联吡啶双膦化合物。
姜标等报道了上述反应的前体化合物2-芳基乳酸酯的制备方法[11]。反应式如下：
重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下缩合生成2-芳基乳酸酯的条件，包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等，但反应要求低温如一30℃，并且收率中等。
1.3.6环氧丙烷重排法
陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法，其中制备对异丁基苯乙酮及由2-(4-异丁基苯基)丙醛转为布洛芬的2步反应与经典的Darzens缩合法的应步骤相同[12]。反应式如下：对异丁基苯乙酮与硫叶立德(由二甲硫醚与硫二甲酯反应制得)反应得2-(对异丁基苯基)-1，2-环氧丙烷，然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得2-(对异丁基苯基)丙醛。专利还改进了中间体氧化制布洛芬的条件，以四
丁基溴化铵为相转移催化剂，30%过氧化氢为氧化剂，收率近90%。
综合分析以上不同的丁艺路线，认为仍以l,2-转位重排法比较适合国内生产。醇羰基烯烃羰基化法技术难度高，催化剂价昂；卤代烃羰基化法选择性低，催化剂价高，氯乙基化时易发基化和双芳基化，杂质多；烯烃加氢法虽有可分别
制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点，但2-(4-异丁基苯基)丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得，与丙酮酸酯缩合一步收率低，丙酮酸酯价格高，加氢催化剂昂贵；环氧丙烷重排法有4步反应，二甲硫醚污染大，工业化前景不乐观。
1,2-转位重排法虽也为4步反应，但每步收率高，安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。2-氯丙酰氯的供应充足，价格低廉。为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生，提高溶剂回收率，缩酮时最大限度提高转化率，重排平稳，回收或利用重排时副产的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇，此外若能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸，则不仅能降低成本，还能减少设备腐蚀，提高操作安全性。
第2章实验部分
2.1 原料与试剂
表2-1 原料与试剂
药品名称规格生产厂家
对异丁基苯甲醛分析纯天津市永大化学试剂开发中心聚甲基氢硅氧烷(PMHS) 分析纯天津市化学试剂三厂
四丁基氟化铵(TBAF) - 上海晶纯试剂有限公司
聚乙二醇4000(PEG-4000) 分析纯上海晶纯试剂有限公司二氯亚砜（SOCl2）分析纯安徽金邦医药化工有限公司
碳酸二甲酯(DMC) 分析纯上海市四通试剂有限公司
四氢呋喃(THF) 分析纯上海程欣实业有限公司
无水硫酸钠分析纯上海晶纯试剂有限公司
二氯甲烷分析纯上海晶纯试剂有限公司
无水乙醇分析纯天津市凯通化学试剂有限公司
氢氧化钠分析纯天津市永大化学试剂有限公司丙酮分析纯天津市凯通化学试剂有限公司K4[Fe(CN)6]分析纯天津市博迪化工有限公司甲苯分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司碘化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司
蒸馏水自备
三苯基磷分析纯上海晶纯试剂有限公司
醋酸钯分析纯陕西开达化工有限责任公司
Na2CO3分析纯天津汇中科技发展有限公司
K2CO3分析纯上海晶纯试剂有限公司
溴化铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司
醋酸铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司
硫酸铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司
溴化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司
硝酸铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司
氧化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司
DMF 分析纯北京百灵威科技有限公司
NMP 分析纯天津市大茂化学试剂厂2.2 实验设备与仪器
表2-2 实验设备
设备名称规格厂商
磁力搅拌器90-1型巩义市英峪仪器厂
旋转蒸发仪RE52CS 上海亚荣生化仪器厂
调压变压器TDGC 中国人民电器集团公司
恒温水浴锅HH-S1s型金坛市大地自动化仪器厂
台式干燥箱202－0型北京市永光明医疗仪器厂
超声波清洗器JK100B型合肥金尼克机械制造有限公司循环水多用真空泵SHB-3型郑州杜甫仪器厂电子天平FA2004型上海精密科学仪器有限公司
真空泵2XZ-0.5 温岭市速力电机厂气相色谱仪CP-3800 美商VARIAN公司自动双重纯水蒸馏器SZ-93 上海亚荣生化仪器厂紫外分析仪ZF-I型上海顾村电光仪器厂
2.2.2 实验仪器
表2-3实验仪器
仪器名称规格数量
温度计0-200 ℃ 5
容量瓶50 Ml 5
油浴锅- 2
分液漏斗60 Ml 2
恒压漏斗100Ml 2
微量注射器 1 Ml 4 锥形瓶50Ml 4
圆底烧瓶. 100 Ml. 2.
锥形瓶250 Ml 2
烧杯50 Ml 2 厚壁耐压瓶50 Ml 4
铁架台 2
2.3试剂的纯化和处理
1. K4Fe(CN)6·3H2O的预处理
将K4[Fe(CN)6]·3H2O在研钵中研成细粉末后，放在烘箱中，在80℃下烘干24小时，得到无结晶水的K4[Fe(CN)6]。烘干过程中粉末颜色由黄色变为淡黄色。2. N-甲基吡咯烷酮(NMP)的纯化
将250 mL分析纯NMP倒入500 mL烧瓶中，加入CaH2，室温搅拌24 h。在氮气保护下减压蒸馏出NMP，装入试剂瓶中，密封备用。
3. 甲苯的除水
向500 mL的两口烧瓶中，加入1 g 切成条状的钠，再向烧瓶加入少量甲苯（注意：应根据气泡的溢出情况，控制加甲苯的速度；如果气泡溢出过快，说明甲苯中的含水量较大；此时应降低滴加甲苯的速度，否则会有爆炸的危险）。添加300 mL甲苯后，加入两粒二苯甲酮，回流。待溶液变为天蓝色，在氮气保护下蒸馏出甲苯，密封容器后备用。
4.四丁基氟化铵(TBAF)的配置
1mol/L的TBAF即加入1L的四氢呋喃则需要1mol的四丁基氟化铵。用电子天平称量13.1g （50mmol）的四丁基氟化铵，加入到一个圆底烧瓶中。在圆底烧瓶内放入一个较大的磁子，加快其溶解。将圆底烧瓶密封，放在磁力搅拌器上，在氮气保护的情况下，加入50ml的四氢呋喃，继续搅拌直至溶解。密封，即所需的TBAF溶液。
2.4 实验过程
2.4.1 对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇
表2-4-1对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇
底物PMHS
TBAF
溶液
THF 温度时间
对异丁基苯甲醛1mmol 3-3.5当
量
5mol% 3ml
先冰浴3小
时，常温反应
3h
加NaOH水溶液在再
反应24小时，共30
小时
操作程序：用四氢呋喃配制1M/L的TBAF
在三口圆底烧瓶内，将对异丁基苯甲醛（12mmol，2.02ml）用50ml的四氢呋喃溶解，加入PMHS（3倍，2.3g）,在冰浴的条件下，用蓝心针管缓慢的滴加TBAF溶液（5mol%，0.6ml），搅拌3小时，转为室温下再搅拌3小时，旋蒸除溶剂，剩余残渣用二氯甲烷溶解然后加入氢氧化钠的水溶液（20%,25ml），接着常温下搅拌24小时。打开三口烧瓶将反应后的混
合物转移至分液漏斗，并用适量的二氯甲烷冲洗烧瓶内部，倒入分液漏斗，在通风橱内萃取，静置分层，将下层二氯甲烷层分入锥形瓶。烧瓶再用适量二氯甲烷冲洗2-3次，同样倒入分液漏
斗。在通风橱内萃取3次后，将所有二氯甲烷相收集在锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥约20 min(注意：①因为水在上层，干燥过程中应间隔摇动几次以使水充分除去；②当有粉末状无水Na2SO4存在时，表明干燥过程已经完成)。过滤，用100 mL圆底烧瓶接滤液，然后用旋转蒸发器除去二氯甲烷，最后得到浅黄色的液体。
2.4.2 对异丁基苯甲醇合成对异丁基苄氯
表2-4-2对异丁基苯甲醇合成对异丁苄氯
底物二氯亚砜温度时间
对异丁基苯甲醇1mol 5当量室温6h
操作程序：
对异丁基苯甲醇（2.16g，13mmol），放置于圆底烧瓶中，滴加二氯亚砜5当量，剧烈搅拌使固体溶解，反应6个小时后用饱和的NaCO3溶液洗至中性。用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，静置，滤除硫酸钠，蒸出二氯甲烷后，得到浅黄色的液体。
2.4.3 对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈
表2-4-3对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈
底物CuI K4[Fe(CN)6] N2 甲苯温度时间
对异丁基苯乙
腈1mmol 50% 50% 保护0.8ml
180℃
20h
操作程序：
将一个干净的磁子放入高压试管中，在磁力搅拌器上验证一下是否转动正常。转动正常后，在高压试管内加入1mmol的对异丁基苄氯。用电子天平分别称量50mmol%的CuI0.0571g 和K4[Fe(CN)6]0.184g加入到试管内，尽量不要沾壁。在N2保护下加入甲苯1ml并注意冲洗高压试管内壁。反应物加入完毕后，把高压试管密封紧，放入180℃的油浴锅内反应20h。
2.4.4 对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈
表2-4-4对异丁基苯乙腈合成α甲基对异丁基苯乙腈
对异丁基苯乙
DMC K2CO3PEG-4000 温度时间腈
1mmol 16当量 1.8当量0.03g 190℃10h
程序操作：
用电子天平分别称取对异丁基苯乙腈1mol 0.173g，碳酸二甲酯(DMC)16mmol 1.5ml，碳酸钾 1.8mmol 0.24g，聚乙二醇4000 0.03g,置于耐高压试管中，氮气保护。反应物加入完毕后，把高压试管密封紧，放入190℃的油浴锅内反应10h。
第3章结果与讨论
3.1 反应气氛的影响
反应氛围的不同，对异丁基苯甲醇的产率如表3-1所示。由表中数据可知，当参与反应的物质的量很少，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件。
表3-1 不同的反应气氛对反应的影响
反应氛围气相产率% 分离产率% 转化率%
有N2保护97.7 91 99.1
无N2保护
反应条件：对异丁基苯甲醛1 mmol，PMHS 0.2 mmol，TBAF 5mol%，THF5ml；冰浴３小时，常温3小时，NaOH处理后再反应24小时。
3.2 反应温度的选择
不同的温度下，苯乙腈的产率如表3-2所示。由表中数据可知，随着温度的升高，产率也随之升高。该反应的最优反应温度是180 ℃，在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。但是,当反应温度高于最优反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高反应收到的产率也升高。在180 ℃附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。
表3-2 不同的反应温度对反应的影响
序号温度/℃产率/%
1 140 44.3
2 160 66.2
3 180 97.8
4 200 76.5
反应条件：对异丁基苄氯1 mmol，K4[Fe(CN)6]0.184g，CuI 0.0571g，甲苯1ml；N２保护，反应时间20 h。
3. 3腈化反应中反应气氛的选择
不同的气氛对反应的影响见表3-3。腈化反应需要很严格的控制条件，因此气氛的不同对反应的影响很大。通过实验数据可知，当用N2保护时，反应得到了最优产率。故本实验的最优气氛是N2。
表3-3 不同的反应气氛对反应的影响
序号反应气氛产率/%
1 N297.8
2 空气83.99
3 O262.7
反应条件: 对异丁基苄氯1 mmol，K4[Fe(CN)6] 0.184g，CuI 0.0571g，甲苯1ml。反应温度180 ℃，反应时间20 h l。
3.４催化剂的选择
通过对不同的铜类催化剂进行考察，发现CuI对这个反应的催化效果最好。在选择催化剂种类时，考虑的主要因素是对本实验的催化效果以及价格是否合理等。
表3-5 不同的铜类催化剂对反应的影响
序号铜盐产率/%
1 CuBr20
2 CuBr45.54
3 Cu(OAc)2·H2O33
4 CuSO4·5H2O48.37
5 CuI97.8
6 CuO 31.93
7 Cu(NO3)2·3H2O 0
反应条件: 对异丁基苄氯1 mmol, K4[Fe(CN)6] 0.184g，甲苯1ml, 反应温度180 ℃，反应时间20 h，铜盐催化剂0.3 mmol。
3. 5 催化剂量的选择
催化剂量的不同，对反应的影响见表3-5。由实验数据可知，当催化剂铜盐的量为50%时，反应的产率最高。故本实验的最优催化剂量为50％的铜盐。
表3-5不同量的催化剂对反应的影响
序号CuI 产率/%
1 20%(0.038g) 51.80
2 30%(0.0571g) 97.8
3 50%(0.095g) 70.40
反应条件: 对异丁基苄氯 1 mmol, K4[Fe(CN)6] 0.184g，甲苯1ml, N２保护。反应温度180 ℃，反应时间20h。
3. 6 溶剂的选择
考察了不同溶剂对反应的影响，从表3-6中的结果可以看出，甲苯较适合用作这类反应的溶剂。例如甲苯溶剂中的腈化产率达到97.8%，而DMF中的产率为38.15%，在NMP中的产率为49.22%，在CH2Cl2中的产率为46.34%，在H2O中为6.87%，在THF中为85.3%。
表3-6 不同的溶剂对反应的影响
序号溶剂产率/%
1 甲苯97.8
2 DMF 38.15
3 NMP 49.22
4 CH2Cl2 46.34
5 H2O 6.87
6 THF 85.3
反应条件: 对异丁基苄氯1 mmol，K4[Fe(CN)6] 0.184g，CuI 0.0571g，N２保护。反应温度
180 ℃，反应时间20 h 。
第4章结论
本文采用分5步：还原、氯化、腈化、α甲基化、水解的方法来合成布洛芬，并对每一步的实验条件进行优化。例如：反应气氛、温度、铜盐、催化剂的量、溶剂等对反应的影响。具体结论如下：
首先，本实验探索了在第一步还原过程中，在不同的反应气氛下转化成对异丁基苯甲醇的产率。从本实验结果来看，当参与反应的物质的量很少，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，当反应物的量很大时，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件。
其次，本实验探索了温度对腈化反应的影响。从实验结果可知，随着温度的升高，产率也随之升高。该反应的最优反应温度是180 ℃，在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。但是,当反应温度高于最优反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高反应收到的产率也升高。在180 ℃附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此腈化反应的最优温度是180℃。
再次，本实验还探索了不同的铜盐催化剂对反应的影响。通过对不同的铜类催化剂进行考察，发现CuI对这个反应的催化效果最好。另外从催化剂价格是否合理，性价比是否高等各方面来考虑，认为该反应的最优催化剂是CuI。
此外，本实验还对催化剂的量、溶剂的选择等方面进行了探索。
综上所述，本实验得到的最佳反应过程是：在N2保护下，以PMHS为还原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCl2的作用下对其进行氯化。使用无毒的K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂在CuI催化下，于180℃下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制取布洛芬。
参考文献
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致谢
三年的求学生涯将要结束，在老师、朋友的全力支持与帮助下，收获颇丰。在此论文即将完成之际，我的导师，杜会茹老师，从上课以来她就以悉心指导的教学，一丝不苟的学术精神，求同存异的工作作风激励着我学习。杜会茹老师，她不仅仅只是在学业上给我以悉心指导，更在思想、生活上给予了我关心和帮助，在此，我谨向杜会茹老师致以诚挚的谢意。
同时，我还要感谢我的父母。焉得艾草，言树之心，养育之恩，无法回报，你们健康快乐将永远是我最大的心愿！
在这论文即将完成之际，从开始进入课题到最终论文得以完成，有好多的朋友给予我帮助，在这里，也同样请接受我真诚的感谢！
在毕业设计论文完成之际，我再次对学院领导的支持，对各位老师的教导和帮助，各位同学的帮助表示最诚挚的谢意！
毕业设计是一次系统化的学习的过程，毕业论文的完成，同样也意味着新的学习生活的开始。但是，师生情谊永驻，同窗友谊长存！
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H8Q）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与a-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964年英国的Nicholso n 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研 究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落 后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1, 2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低， 企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle公司和乙基公司都 具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效 益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Chemi nor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动
力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛分市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有 利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%勺市场份额。如今我国已经加入 WTO要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料， 经与2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产 物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐 水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。
布洛芬的生产工艺规程完整
xxx药业 布洛芬的生产工艺规程 文件编号： 起草人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日批准人：职务：日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：
目录 1产品概述 (4) 1.1.中文名：布洛芬 (4) 1.2.化学名称：2-（4-一定基本集）丙酸 (4) 1.3.俗称：新诺明，新明磺 (4) 1.4.汉语拼音：Buluofen (4) 1.5.英文名称：2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid (4) 1.6.结构式： (4) 1.7.分子式：C13H1O2 (4) 1.8.分子量：160 (4) 1.9.执行标准：BP98/CP2000 (4) 1.10.临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。慢性 发作性偏侧头痛的治疗。奋力性和月经性头痛的治疗。 (4) 1.11. 包装规格及储存：........................................................................... (4) 2.原辅料、包装材料质量标准及规格 (4) 2.1原辅料质量标准 (4) 2.2包装材料质量标准 (4) 2.3包装：纸板桶、铝罐 (4) 2.4包装规格：25kg/纸板桶 (4) 2.5规格：药用 (4) 2.6存储：遮光，密闭保存。 (4) 3. 化学反应式............................................................................. .. (4) 3.1化学反应方程式 (5) 4.. 工艺流程图 (5) 4.1简易流程图 (8) 5.工艺过程 (9) 5.1所有工序的工艺过程 (9) 5.2重点工艺控制点 (10) 5.3异常现象的处理 (10) 5.4注意事项 (10) 6.中间体、半成品的质量标准和检查方法 (10) 6.1中间体质量标准和检查方法 (10) 6.2成品质量标准和检查方法 (10)
布洛芬合成设计
课程设计说明书 所属课程药物合成反应 设计题目布洛芬合成路线设计 专业制药工程班级1101班 学生姓名 设计组别 指导教师 武昌理工学院生命科学学院印制
摘要 布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。 关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法
Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process
布洛芬生产工艺探索
关于布洛芬生产工艺原理的分析 一、概述 布洛芬（Ibuprofen ，Brufen ）的化学名称为2-（4-异丁基苯基）丙酸。化学结构式如下： CH 3CH 3 CH 3 O OH （C13H18O2=206.28) 本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中，熔点74.5~77.5℃。 本品是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比，本品作用强而副作用较小，对肝、肾以及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用很小，这是本品的优势。 本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。 二、合成路线 合成的基本要求：产品的高质量和高收率，同时，为了适应我国的医药工业，原料必须容易得到 下面对几种合成路线做一下介绍。 1、以异丁苯为原料的合成 ①用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生
成布洛芬（故又称一步法）： C H 3CH 3 + C H 3S O O O O H 烃化AlCl 3 CH 3CH 3 CH 3 O OH 但此法容易产生异构体，大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神，因此很快被各国抛弃。 ②格式试剂合成法 用异丁苯衍生物做材料，用格氏试剂反应合成布洛芬。 CH 3 Cl CH 3 C H 3+ Mg （C 2H 6）2O,THF,N 2 n-C 6H 14 C H 3CH 3 Mg Cl CH 3 羧基化CO 2 CH 3CH 3 CH 3 O OH 收率88.5% 可以看出本产品收率较高，但需要注意的一点是，此方法用到了格氏试剂，所以生产成本急剧升高。而且此生产路线条件要求严苛，大多数原料需要自制，不符合我国化学工业的基本情况。而且，流程中用到的乙醚属易燃易爆物品，不适宜大规模工业化生产。 ③本法以对异丁基苯乙腈为中间体，再经过甲基化、水解得布洛芬。
布洛芬合成设计
课程设计说明书所属课程药物合成反应 设计题目布洛芬合成路线设计 专业制药工程班级 1101班学生姓名 设计组别 指导教师 武昌理工学院生命科学学院印制
摘要 布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。 关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法
Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process
布洛芬合成工艺论文[1]
镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究 摘要 布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。 布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。 本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。 温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。 考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2
绿色布洛芬合成方法
绿色布洛芬合成方法分析 1. 布洛芬介绍 布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物[1]。传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年，但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位)、有一定副作用等缺点。布洛芬作为阿司匹林的替代品，其解热、镇痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用却比阿司匹林小得多[2]。 2. 经典的布洛芬合成路线（Boots法） 早期的布洛芬合成路线足以异丁基苯(1)为原料，经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2)，再经达村缩合(Darzens condensation)生成1-(4-异丁基苯基)丙醛(3)，最后或经氧化得布洛芬(4)，或是通过3的肟化反应，再经水解制得。合成反应式如图l所示。 我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬。 图1 Boots法合成布洛芬 达村斯缩合反应(Darzens Condensation Reaction） 醛或酮与α－卤代羧酸酯在强碱作用下发生类似于羟醛缩合的反应后，失去卤离子而得到α,β-环氧羧酸酯。它经水解后容易失羧而生成高一级的醛或酮。
图2 达村斯缩合反应 该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法，但是存在着以下几个问题：[3]①合成步骤繁琐，分6步进行；②反应过程中需要异丙醇钠，若用金属钠，存在安全隐患；若用NaOH，反应周期长，需要16 h；③用原子的经济性原则来衡量，原子利用率为40.03 %；④这条合成路线原料利用率低、耗能大，另外有大量无机盐产生，成品的精制也很繁杂，生产成本高，污染较严重，不能体现绿色化学的宗旨。 3. l-(4-异丁基苯基)乙醇羰化法(BHC法)合成布洛芬 近十余年来，对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨，期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定，尽可能满足原子经济性高、零排放的要求，以确保减少或消除对人类健康或环境的危害。 1992年，美国Hoechst-Celanese公司与Boots公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基)乙醇(5)(IBPE)的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC法)，并建成一套年产布洛芬3500吨的装置[4]，因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。合成路线见图3。 图3 BHC法合成布洛芬
布洛芬的合成ppt
布洛芬的合成设计 一．简介 布洛芬(ibuprofen，IBu)是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。扎托布洛芬(zaltoprofen)是其中一种强效消炎、镇痛药，由日本Nippon Chemiphar公司开发，1993年在日本首次上市，主要用于治疗疼痛和类风湿关节炎等骨骼肌肉系统病变。因其抗炎效果好，镇痛作用强，副作用小而受到医药界好评。 二．药理作用及临床应用 布洛芬通过抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎作用，通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。其用于治疗痛经的机制，可能是应用其对前列腺素的抑制，使子宫内压下降、宫缩减少的作用。用于治疗痛风，但不能纠正高尿酸血症。此外，布洛芬还对胃、肾组织原型(生理性)环氧合酶有抑制作用[1]。 1.镇痛 在对222名患者进行的一次随机、双盲、多中心临床研中。以单剂量服用布洛芬400mg或扑热息痛1000mg后的疼痛强度评估为主要疗效评估指标，14天后进行功能障碍和患者整体评估。首次服药后6h，布洛芬组的疼痛强度差异总和显着高于扑热息痛组(P=0．046)。从服药第1天起，布洛芬组的疼痛强度持续降低，且显着低于扑热息痛组(P<0．05)。患者功能障碍评估使用WOMAC方法；WOMAC每一亚评分，如：僵硬(P<0．002)，疼痛(P<0．001)，生理功能指标(P<0．002)，疗效持续2周，布洛芬组显着性优于扑热息痛组。结果可以看出，IPSO研究显示对于治疗骨关节炎疼痛，布洛芬单剂量400 mg和多剂量(1200mg／d)治疗14天要比扑热息痛单剂量1000mg~多剂量(3000mg／d)都更加有效。因为布洛芬和扑热息痛有相似的耐受性，该研究显示治疗骨关节炎疼痛，疗程14天，布洛芬的疗效/耐受性比优于扑热息痛[2]。 2.抗炎、抗风湿 布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合
布洛芬的合成
布洛芬的合成研究 布洛芬（ibuprofen），为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 关键字：非甾体消炎镇痛药物布洛芬合成羰基化 1前言 1964 年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Cheminor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 合成:卤代烃羰基化法 卤代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料经与CO 在催化剂和 碱性条件下羰基化生成产物反应式如下：
该方法在上世纪80 年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作[13]。 典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3 mol）和氯化锌（1 mol）加入1 L反应瓶中，10 ℃以下 2 h 内滴入乙醛（1 mol）与异丁苯（0.5 mol）的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约 2 h ，继续反应6 h ；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。羰基化使用的催化剂如PdCl (PPh ) ，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%，主要副产物为异构体和聚合的重组分。 Wi lliam等[28]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬,。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN, 易放热低聚,另外, 反应产率也不高。反应式如下：
布洛芬合成论文
布洛芬合成工艺的研究 引言 布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。 摘要 布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。 布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。 本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。 温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：
随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化 效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。 考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2保护为最优条件。 总之，通过一系列的研究发现当在N2保护下，以PMHS为还原剂使对异丁基苯甲醛转变成醇，在SOCl2的作用下对其进行氯化。使用无毒的K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂在CuI催化下，于180℃下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制取布洛芬，取得了最佳效果。 关键词：布洛芬，对异丁基苯甲醛，碘化亚铜，亚铁氰化钾
布洛芬制备方法总结
1、查阅文献写布洛芬的介绍包括：（1）布洛芬的分子式，结构，背景，药效等信息 2、布洛芬的合成路线的介绍，从最早的开始介绍依次到现在的。然后仔细的介绍现在最常 用的一两种合成布洛芬的方法。 3、总体分析整篇 4、参考文献 1、缩水甘油酸脂法: 英BOost公司1968年报道了利用Dazrens反应通过缩水甘油酸醋(111)的合成方法巨`,。自异丁苯(I)开始,经五步反应得到布洛芬(反应式1)。 各步收率都较高,对异丁苯总收率约48多(其中乙酞化收率均以90外计)。此法使布洛芬首先实现了生产,供应了市场。据称,近年来Boost公司设计投产的年产数百吨布洛芬的自动化工厂采用的也是此法〔5,。 然而,此法需要五步反应,操作是繁复的。Dazrens缩合使用易燃易爆的金属钠;氧化反 应使用昂贵的硝酸银,都是此法的主要缺点(本文作者等对此法曾进行过探索性试验)。 2、格氏反应合成法 (一)氮代醚法: BruzziGiogro等,以氯代甲乙醚的格氏试剂与苯乙酮加成,加成物不分离,直接水解, 再氧化得布洛芬(反应式14)。只需三步反应,总收率可有65外(国内有一氯甲醚生产,可代替氯代甲乙醚)。 此法的缺点是卤代丙酮是刺激性液体。
(三)丙酮酸法: Nihcolosn等〔,6a1利用丙酮酸盐的格氏试剂反应,通过a一经基丙酸(议),再失水、氢化得布洛芬(反应式16)。此法三步反应,较为简单。也可由丙酮酸醋进行格氏加成 (四)卤代丙酸法: 英国Boost公司还报道〔27al了用a一卤代丙酸盐的格氏试剂缩合,直接得到布洛芬(反应式17)。仅二步反应。国内南通第二制药厂将此法用于蔡普生合成仁2sj,格氏缩合收率41.9汤。也有报道用卤代丙酸醋进行格氏缩合〔21切,产生的醋则需再行水解引向布洛芬。 3、二氯卡宾法 CHC13在相转移催化剂,如TEBA的作用下形成二氯卡宾:CC12,它在碱水溶液中较易地 与苯乙酮反应〔2,气。〕生成a一经基酸(玫),收率65多,再还原得布洛芬(反应式13)。此法只需三步反应,操作简单,总收率可达53形。用HBr3代替CHC13也可得较好结果 4、氰乙酸乙酯法 黑野昌庸等以氰乙酸乙酷与异丁苯乙酮在温和条件即可缩合(DarZens缩合则需强碱 催化剂和严格无水条件),再经氧化、水解、开环等引向布洛芬(反应式9)。此法虽仍需五步反应,但操作方便,各步收率也高,便于实现生产。龟田哲谷等〔201用此法合成蔡普生,可有46.5外的总收率(以召一甲氧基蔡计)。
新布洛芬合成
(1) 异丁苯与乳酸衍生物反应(一步 法) 乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。 (2) 格氏反应法 用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。 (3) 氰化物法 以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。 6.2.2 以乙苯为原料 以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。
异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。 6.2.4 环氧羧酸酯法(布洛芬的工业生产方法) 是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。 各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产。 6.3 布洛芬的生产工艺 6.3.1 4-异丁基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理 在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。 (2) 工艺过程
将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度<5℃。再加入计量的乙酰氯。搅拌反应4h。将反应液在10℃下压入水解釜中，滴加稀盐酸，保持釜内温度不超过10℃，搅拌0.5h后，静置分层。有机层为粗酮，水洗至pH6。减压蒸馏回收石油醚后，再收集130℃/2kPa馏分，即为4-异丁基苯乙酮。收率80%。 6.3.2 2-(4-异丁苯基)丙醛的合成 (1) 工艺原理 第一步反应为Darzenes缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基)丙醛。 (2) 工艺过程 缩合：将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反应6h后，升温至75℃，回流反应1h。 水解：冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70℃搅拌溶解1h。 酸化脱羧：将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h后降温，静置2h分层。 有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基)丙醛。收率77~80%。 2-(4-异丁苯基)丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。 脱羧液水层经静置后尚存少量油层，应予回收。水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基)丙醛。 在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。 6.3.3 布洛芬的合成
2020年布洛芬合成路线综述
作者：非成败 作品编号：92032155GZ5702241547853215475102 时间：2020.12.13 布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，
随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。
布洛芬的合成应用进展
293 医 药 与 卫 生INTELLIGENCE ··· ·····················布洛芬的合成应用进展 杭州师范大学应用化学专业 高 明 摘 要：本文首先分析了布洛芬国内外生产现状及其存在的问题，针对目前国内 布洛芬生产过程中存在的结晶质量问题，结合实验研究，提出了一种布洛芬结晶优化工艺，此工艺可以显著提高晶体质量。 关键词：布洛芬 结晶 优化 一、前言 布洛芬为苯丙酸类非甾体抗炎药，其作用机制是通过对环氧酶的抑制而减少对前列腺素的合成，因此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。临床上布洛芬广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等关节肿痛症状，其毒副作用较小，长期服用，一般病人的耐受性良好，很多国家都将其列为非处方药物。 二、布洛芬国内外生产现状及其存在问题 1964年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。 目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra 公司和Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。 三、布洛芬结晶工艺的优化 在工艺研究过程中，首先依据布洛芬产品的质量要求，对其结晶过程进行分析，考察不同结晶方式的优劣，确定了合适的结晶方法。然后，对选择的结晶方法进行试验研究，具体考察不同的操作条件对最终产品各项指标的影响情况，进而确定优化的经验操作条件。 为了得到能够满足晶形、粒度以及粒度分布要求的布洛芬晶体产品，结合上述的结晶条件进行考察实验结果，确定了如下布洛芬溶析结晶的新工艺： （1）将布洛芬、活性炭、乙醇水溶液（88ml）加入雏型瓶中加热溶解，待布洛芬全溶后加入磷酸，然后在65~68℃下脱色40~60min。 （2）过滤，滤液进结晶器，结晶器已事先预热到接近脱色的温度，大概为60℃左右。用余下的30ml 乙醇水溶液洗涤雏型瓶和过滤漏斗上的活性炭，抽滤，洗液进结晶器。 （3）给结晶器慢慢降温，直至到38℃后保持恒定。当温度降至45℃时，开始向结晶器内缓慢的滴加蒸馏水，同时开动搅拌，一般为4~5档。在结晶器内的溶液为40℃时介入0.3g 晶种。随后立即加大水的流加速率（并保持流加速率不变，15~22ml/min 为宜，直至停止加水），同时搅拌也开到9档。加水不超过240ml。 （4）停止加水后，将迸溅到结晶器壁面上的布洛芬送入搅拌区，降温。在温度降至-2℃后保持1h。 （5）抽滤，其间用蒸馏水洗涤产品布洛芬两次，干燥。 利用上述经验最优工艺条件得到的布洛芬晶体晶形与国内外同类产品相比，晶形更加完整，而且不存在聚结与破碎现象。同时，优化条件下的平均质量收率也可达到92%。相比于传统的冷却结晶工艺，收率显著提高。在优化工艺条件下得到的布洛芬晶体产品中的大粒度粒子明显减少，产品的粒度与国外产品基本一致，且明显由于国内产品。 四、结语 晶形是布洛芬生产厂家考虑的一个重要指标，本文所提出的结晶优化工艺，在晶形、粒度以及粒度分布等方面都得到了显著的提高，希望本文的工作能为今后的进一步研究和工业生产提供一定的基础。 参考文献 [1]Pickering A E, Bridge H S, Nolan J, et al, Double-blind, placebo-controlled analgesic study of ibuprofen or rofecoxib in combination with paracetamol for tonsillectomy in children[J], Br J Anaesth, 2006, 88(1) [2]张伦.布洛芬市场分析[J].中国制药信息。2008，18(4) [3]罗作勇.布洛芬的国内外市场和竞争[J].化学医药工业信息，2007(6)
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述 ：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H18O2）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规
模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国厂家普遍采用的一种合成方法。
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C 12H 18 O 2 ）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性 粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与α-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动
力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO，要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料，经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即 BHC 法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化 3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。