喹啉甲醛衍生物的合成技术进展
喹啉甲醛衍生物的合成技术进展
齐家娟1,2赵红博1,2邵栋1,2张珍明1,2李树安2
（1.中国矿业大学化工学院，徐州221116；2. 淮海工学院，连云港222005）摘要：喹啉及其衍生物是重要的药物中间体。本文叙述了喹啉醛的合成方法，主要介绍了直接氧化法、间接氧化法、自由基反应、Reimer-Tiemann和有机金属等方法在合成喹啉醛衍生物上的应用。
关键词：喹啉醛；综述；中间体；合成
Synthesis technique of quinoline aldehyde derivatives
QI Jia-juan1,2, SHAO Dong1,2,ZhAO Hong-bo1,2, ZHANG Zhen-ming1,2,
LI Shu-an2
(1. School of Chemical Engineering & Technology, China University of Mining and
Technology, Xuzhou 221116;
2. Huaihai Institute of Technology, Lianyungang 222005)
Abstract:Quinoline and its derivative are an important drug intermediate. The main content of this paper is about the synthesis of quinoline aldehyde.Quinoline aldehydes are synthesized by the direct oxidation, indirect oxidation, free radical reactions, Reimer-Tiemann and synthesis of organometallic.
Keywords: quinoline aldehydes; review; intermediates; synthesis
1、前言
由喹啉及其衍生物制备的许多药物都具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗菌、消炎、增强记忆、抗抑郁和抗高血压等，喹啉及其衍生物的合成方法和应用研究受到广泛的重视。从早期的仅在医药工业中被用作药物中间体，现已被用作优良的金属配体、构筑超分子以及有机电致光材料的合成等方面。可见，喹啉及其衍生物具有广阔的应用前景。如何通过更简洁、更环保、更节约、低成本的合成方法制备喹啉及其衍生物是一个值得研究的课题。本文重点综述喹啉甲醛（甲酰基喹啉）的合成技术进展。
2、喹啉甲醛的合成方法
由于喹啉环上的氮原子的吸电子效应降低了喹啉的亲电效应，而且喹啉吡啶环上的氮原子易质子化而使在有机相中发生的反应较难进行，导致在环上进行的亲电取代反应更难进行。所以喹啉甲醛的合成多是用一些特殊的方法，主要有直接氧化法、间接氧化法、自由基反应、与水合氯醛缩合水解法以及有机金属合成法等制备方法，总结如图1所示。
N CH 3N Br
N N CH 3
F r e e r a d i c a l N
HOH 2C Se O 2Mn O 2D M F C o n d . o x .
N CHO N
OH n -B
u L i NH 2R
图1 喹啉醛的合成方法
Fig. 1 Synthesis of quinoline aldehyde 2.1 直接氧化法 2.1.1 SeO 2氧化
当喹啉环上有甲基时，在2-7位的任意位置上的甲基都可以用二氧化硒直接氧化为相应位置上的醛。研究者对喹啉不同位置上的甲基、溶剂和SeO 2的纯度等因素的影响进行大量的氧化实验，发现不同位置上的醛收率也不相同，Kwartler 等[1]氧化得到的7-甲酰基喹啉的产率高达61%。用SeO 2氧化得到的喹啉醛的产率都相对较高，但是SeO 2有剧毒，污染环境，应用受到限制。
2.1.2 MnO 2氧化
当喹啉环上有羟甲基时，可以用二氧化锰将羟甲基氧化成醛基。Lihua Li [3]等以8-羟基喹啉为原料，经MnO 2氧化得到5-甲酰基-8-羟基喹啉。Godard 等[4]分别对2、3、4位上有羟甲基和氨甲基取代基的喹啉用二氧化锰进行氧化得到相应的喹啉醛。发现用二氧化锰氧化四种异构体的取代喹啉，得到不同结构的喹啉醛稳定性不相同，其中2-甲酰基-3-氨基喹啉最不稳定。
2.2 间接氧化法
2.2.1与水合氯醛缩合、氧化
一般情况下，在喹啉环上直接引入醛基是困难的，但是当喹啉环的2位或4位上有甲基时，由于喹啉环的作用，2位或4位上有甲基酸性比较大，可以通过类醇醛缩合几个取代缩合反应在喹啉环上引入醛基。Clemo 等[5]以4-甲基喹啉为原料，与水合氯醛、吡啶发生缩合反应，然后经水解、氧化得到2-甲酰基喹啉，产率58%，该方法制备喹啉醛的产率较高。
N CH 3
CCl 3CH(OH)2N
N CH 2CH(OH)CCl 3N CH=CHCOOH 432KOH N CHO
2.2.2过氧化氢氧化、重排转位法
Muth 等人[6]以2-甲基喹啉为原料，H 2O 2为氧化剂，先与乙酸酐进行缩合反应，然后在水解、氧化缩合得到喹啉甲醛。其中2-甲基喹啉经缩合水解可以得到100%的2-羟甲基喹啉，产率很高，并且氧化剂H 2O 2无毒、环保，并且被还原成水，产物容易分离，产物收率也高。
N CH 3N CH 3
22
Ac 2O N CH 2OH N
CH 2OH N CHO
2229h,100℃AcOH,CHCl 3
3
O
2.2.3 与其他的氧化
除了前面介绍的一些用SeO 2，MnO 2 ，KMnO 4以及H 2O 2氧化法制备喹啉醛外，还有其他一些氧化方法，如用O 3、亚硝酸钠、铬酸、次卤酸、高碘酸钠氧化等。Przystal 等[7]对2位或4位有甲基取代的7-丙烯基-8-羟基喹啉为原料，氯仿作溶剂，在-30℃下，用O 3氧化得到2位或4位取代的8-羟基喹啉-7-醛。
Vetelino 等[8]用高碘酸钠作氧化剂，芳烯胺经氧化裂解得到相应的醛，该过程不需要过渡金属催化，并且容易进行。该过程分两步进行， 2-甲基喹啉和DMF-DMA （N ，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛）反应得到第一步产物，然后用高碘酸钠氧化得最终产物喹啉-2-醛，收率几乎是定量的。
N CH 3DMF,140℃N N 4THF/H 2O N CHO
2.3 自由基反应
当喹啉环的2位或4位没有甲基时，由于喹啉环的2位或4位的亲核性，可以通过自由基缩合法制备喹啉醛。Giordano 等人[9]以4-甲基喹啉和三聚甲醛为原料分别与t-BuOOH 或H 2O 2反应也得到93%产率的4-甲酰基喹啉。该反应第一步的反应产率较低，其主要原因是Fe 2+和三聚甲醛相互竞争RO?自由基，导致产率降低。结合热效应和氧化还原催化的方法，通过减少Fe 2+的用量，降低Fe 2+和RO?自由基相互竞争来提高产量。该反应具有选择性，反应位置仅在喹啉环的2位和4位上。
N CH3
+
O O O
t -BuOOH/Fe 2+N
CH3O O O N CH3H +CHO
2.4 与三氯乙醛缩合水解法
当喹啉环上特殊位置有酚羟基存在时，三氯乙醛与喹啉可以进行缩合、水解制备喹啉醛，例如喹啉的8-位置有酚羟基存在时，5-位置很活泼，能够发生缩合反应。Matsumura 等[10]以8-羟基喹啉为原料，与三氯乙醛发生缩合反应，然后水解得到8-羟基喹啉-5-甲醛。
2.5 Reimer-Tiemann 合成法
通过Reimer-Tiemann 反应在酚羟基的邻位或对位引入醛基的方法，可以在碱性条件下合成5-甲酰基-8-羟基喹啉和7-甲酰基-8-羟基喹啉。
N OH NaOH,CHCl CH 3CH 2OH N OH CHO N OH CHO
+
罗文谦等[11]以8-羟基喹啉和氯仿为原料，在氢氧化钠的乙醇-水溶液中间歇搅拌回流制得7-甲酰基-8-羟基喹啉和5-甲酰基-8-羟基喹啉，其产率分别为21.5%和15.0%。但此反应产物为混合物，分离提纯难，并且有大量焦油生成，氯仿需要过量、未反应的8-羟基喹啉不易回收、原料浪费大，产率低。通过在Reimer-Tiemann 反应中加入相转移催化剂，改进因喹啉环上的氮原子易被质子化而在油水两相中发生的反应较难进行的情况。颜世娜等[12]用三正丁胺为相转移催化剂，把乙醇加入8-羟基喹啉和氯仿中，然后滴加氢氧化钠溶液进行反应，得单一产品7-甲酰基-8-羟基喹啉，避免了后期混合物的分离提纯。
2.6有机金属合成法
张淑琼等人[13]以8-羟基喹啉为原料，经溴化，与正丁基锂反应，最后水解，得到5-甲酰基-7-溴-8-羟基喹啉，产率70%。这种与有机金属反应的合成方法，由于发生金属-卤素交换反应常在低温下反应，该反应操作困难，并且有机锂化物中锂的电负性值比碳的小得多，化学活性较高，易被迅速地氧化和被水迅速地水解，因此，所用的仪器、药品均需绝对干燥无水，并在氮气保护下进行。 N OH 3
N OH N OH Br
Br Li Br N OH CHO Br 1.NaH,THF 2.BuLi,-78℃DMF
2.7 其他合成法
Ziegler 等[14]以邻氨基苯乙酮二甲缩醛为原料，乙醇作溶剂，分别与环戊酮、环己酮、环庚酮和环辛酮反应，得到2,3-聚亚甲基-4-二甲氧基甲基喹啉，在与盐酸反应，分别得到相应的醛。Lutz 等[15]把2，6，8-三甲基喹啉-4-甲醛二甲缩醛、对氯苯甲醛、和酸酐混合，回流18小时，得到6，8-二甲基-2-（4-氯苯乙烯基）-喹啉-4-醛，收率50%。
也可以通过取代苯胺直接环化生成喹啉醛。Ali [16]等把取代乙酰苯胺在溴化十六烷三甲基胺中加入三氯氧磷进行环化，直接得到2-氯-3-甲酰基喹啉衍生物，产率80-90%。Tom [17]等把2,4-二取代苯胺和双四氟硼酸盐混合，以乙醇作溶剂，加热回流，然后在THF 的HCl 溶液中水解，直接得到3-甲酰基喹啉衍生物。
N NH 2R 2
R 1+
4R 1R 2O CH 3CH 2OH 12-48h HCl THF
喹啉及其衍生物是重要的医药中间体，其最初主要应用于合成抗疟药物，如补疟喹、磷酸伯胺喹、磷酸氯喹和胺酚喹啉等，随后发现了具有抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤以及抗病毒等活性的喹啉类药物。喹啉醛及其与金属离子形成的配合物除了具有良好的磁性、荧光效率高和生物活性外，有的还是良好的半导体、金属缓蚀剂，具有电化学的特性，还存在一些潜在的特殊功能及其应用前景，随着科研
的进一步深入，一定能研究出环保、高效的喹啉醛合成方法，也必将合成出更多新功效的产品。
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作者简介：齐家娟（1986-），女，硕士研究生，从事喹啉类药物中间体合成研究
E-mail：qjj581@https://www.wendangku.net/doc/3210502390.html, TEL:183********