丙戊酸钠缓释片的研制及体内外相关性评价
第三军医大学
硕士学位论文
丙戊酸钠缓释片的研制及体内外相关性评价
姓名：孙伟张
申请学位级别：硕士
专业：药理学
指导教师：周世文
20040501
The preparation of Sodium Valproate sustained-release tablet and its evolution in vivo-in vitro correlation
Abstract
The paper discussed the manufacture of Sodium Valproate sustained-release tablet using Sodium Valproate microcapsule prepared by spray drying method. EUDRAGIT S was adopted in the study as bowel dissolving material, HPMC as matrix material. The VPA sustained-release tablet could keep releasing for twenty-four hours in vitro. The determination of its release in artificial bowel fluid was set up and methodological review was made. The paper discussed the factors which influence the release of VPA sustained-release tablet including viscosity of HPMC, quantity of HPMC, optimize the VPA sustained-release tablet prescription.
The determination method of VPA content was set up for the very first time by reversed-phase ion-pair HPLC. The recoveries of VPA in low, medium, high density rate were 100.1％±0.64％、100.1％±0.50%、99.8%±0.52%。
The release law of the VPA sustained-release tablet in vitro was studied initially. The accumulated release rate were matched by the zero class release model, single exponential model, Weibull model、Higuchi model and the Ritger-Peppas equation. The results showed that the Ritger-Peppas equation described the law better, and the releasing parameter equaling to 0.5176(0.45＜n＜0.89) meant that the release mechanism was a synergism of diffusion and matrix erosion.
The pharmacokinetics study and bioequivalence evaluation of the VPA sustained-release tablet in dogs were made. The HPLC method which determinates the VPA concentration in the dogs blood serum was established .The experiment showed that the method could satisfy the needs of methodological research and pharmacokinetics study. As VPA ordinary tablet being the reference preparation, experiment of single dosage regimens were done by auto-control crossing trial design. The result indicated that the VPA sustained-release tablet could fit the one-compartment model by drafting the concentration -
time data in dogs. After administrating single dosage of the VPA sustained-release tablet and the reference preparation to dogs respectively, C max were 34.51±7.36μg.ml－1and 63.33±11.95μg.ml-1，T max were 11.66±2.07h and 2.65±1.26h，T1/2 were16.22±3.79 h and 16.11±4.66 h，AUC0-t were 1243.26±302.80 and 1046±143.5μg.h.ml－1.MRT0-t were 23.02±1.87h and 16.65±3.2 h respectively.The relative bioavailability of VPA sustained-release tablets were 123.26±43.16(%) compared with the common tablets. Results from statistics showed that there were significant difference between the VPA sustained-release tablets and the common tablets in AUC0-t, C max and T max . The VPA sustained-release tablets and the common tablets were not bioequivalent. The concentration of VPA can be detected in blood serum within 48 hours. Comparing to the ordinary tablet, C max in VPA sustained-release tablets decrease, T max increases, and MRT prolongs. The results of the pharmacokinetics study in the dogs indicate that the VPA sustained-release tablet retention prolongs, the release decreases and the purpose of once daily designed by the research was achieved initially.
In vivo-in vitro correlation of the VPA sustained-release tablet was evaluated by Wanger-Nelson method. The significant regression equation between the in vivo absorption and the in vitro release were got and in vivo-in vitro correlation was good. The release determination method created by the study was proved to be scientific and reasonable, which could guarantee the internal quality under the control.
The paper discussed the common pathway of the development and manufacture of the sustained-release preparation through bowel dissolving sustained-release microcapsule prepared by spray drying method. The method is especially suitable to those drugs which produce stimulation in gastrointestinal tract and are prone to get wet; and the method provides an new technique for the preparation of drugs which can release on the different bowel segment controlled with PH. The study explored the formula optimization and the quality standard established by the instruction of the design and the screening of the sustained-release preparation formula by the instruction of biopharmaceutical and pharmacokinetic theory.
Keywords：Sodium Valproate; Sustained-release tablet; Pharmacokinetics; in vivo-in vitro correlation
丙戊酸钠缓释片的研制及体内外相关性评价
摘要
本课题以EUDRAGIT S为肠溶包衣材料，通过喷雾干燥法制备了丙戊酸钠肠溶微囊，并选用HPMC作为骨架材料，采用直接压片法制备了能在体内释放24h的丙戊酸钠(Sodium valproate，VPA)缓释片。
建立了VPA缓释片在人工肠液中释放度测定方法，并进行了方法学考察。以释放度为指标，考察了VPA缓释片释放的影响因素，包括HPMC粘度的影响、HPMC用量的影响，优化了VPA缓释片的处方。
本课题首次建立了离子对反相HPLC测定VPA片剂含量的方法， VPA低、中、高浓度的回收率分别为100.1％±0.64％、100.1％±0.50%、99.8%±0.52%。
研究了VPA缓释片体外释放规律，采用零级释放、单指数模型、威布尔(Weibull)模型、希古契(Higuchi)模型、Ritger-Peppas方程对累积释放度数据进行拟合，各模型对VPA缓释片的体外释放都有较好的拟合度。其中以Ritger-Peppas 方程为最佳拟合模型，较好地描述了其释放规律，释放参数n＝0.5176，0.45＜n ＜0.89，说明药物的释放机制是扩散和骨架溶蚀的协同作用。
进行了家犬体内VPA缓释片药物动力学研究和生物等效性评价。建立了家犬血清中VPA浓度的HPLC测定方法，方法学研究及药物动力学试验结果表明，该方法较好的满足了试验研究的需要。采用自身对照交叉试验设计方法，以VPA普通片为参比制剂，进行了单剂量给药试验，对经时血药浓度数据进行拟合，结果表明，单剂量给予家犬VPA缓释片后，VPA在犬体内的吸收符合一室模型，C max为34.51±7.36μg.ml－1和 63.33±11.95μg.ml-1，T max 为 11.66±2.07h 和 2.65±1.26h，T1/2 为16.22±3.79 h 和16.11±4.66 h，AUC0-t为1243.26±302.80 和 1046±143.5μg.h.ml－1.MRT0-t为23.02±1.87h 和 16.65±3.2 h，VPA缓释片的相对生物利用度为123.26±43.16(%),与普通片相比其生物不等效。口服后48h内家犬血清中都能监测到VPA。与普通片相比，VPA缓释片的Cmax减少，Tmax增大，MRT明显延长，显示明显的缓释特征。家犬体内药动学试验结果表明，本课题所研制的VPA缓释片体内滞留时间延长，药物释放减慢，初步达到了课题设计的一日给药一次的目的。
采用Wanger-Nelson法进行了VPA缓释片体内外相关性评价，结果证明VPA缓
释片的体内外相关性显著，表明本课题所建立的释放度测定方法科学合理，释放度测定方法可对VPA缓释片内在质量的可控性提供保证。
本课题对VPA缓释片的研究，为喷雾干燥法制备肠溶性缓释微囊，并进一步
研制成一日给药一次的缓释制剂的开发提供了思路和方法；制备的肠溶性缓释微囊片，特别适合于对胃肠道刺激性大、易吸湿的药物，为制备在肠道不同部位缓控释药物提供了一种新的工艺。并探索了以体内外相关性研究结果指导处方优化与质量标准建立，在生物药剂学和药物动力学理论指导下进行缓释制剂的设计和筛选的方法。
关键词：丙戊酸钠；缓释片；药物动力学；体内外相关性
丙戊酸钠缓释片的研制及体内外相关性评价
前言
丙戊酸钠(Sodium valproate1967年VPA开始用于临床目前 VPA仍是全面性癫痫发作和失神性癫痫发作的首选治疗药物
半衰期为6普通制剂每日需服药3?2e?μ???á?Dè3¤?úó?ò?2年５年后才考虑逐渐减药使用很不方便VPA有一定的副作用用药后常产生恶心胃肠道痉挛或消化不良等血药浓度波动常引起治疗效果不佳及毒性反应降低副作用利用药物制剂技术开发VPA的缓控释药物
目前缓释系统的研究中开发了大量的制剂品种
其中发展最快的是口服给药缓释系统约占新型制剂总销售额的60片剂一直是近年来缓其中以易
于实现工业化生产的骨架片的研究日趋深入
微九或其它形式的制剂
工艺简单机诫化程度高
重现性好动力学和药效学参数及人体胃肠道生理变化因
素以达到人们所需的指标
近年来
新的具有各种性能的聚合物材料不断被应用到药剂学领域
推动了新剂型的研究和发展
选择合适的包衣材料
它们的理化性质与药物是否配伍禁忌
本课题主要采用EUDRAGIT S作为包衣材料
其特性取决于聚合物母体具有
固体晶型质轻而且硬度好等特点
其结构上含有羧基所以在胃酸中不溶解
避免了药物与胃粘膜的接触减少了副作用EUDRAGIT S肠衣在pH7时才开始溶解
故它不但可以用作包衣剂而且还可以用作缓释基质它主要用作包衣和骨架材料(1)其溶解性可根据消化道环境进行调整
(2)具有极好的可压性(4)
溶出的稳定性喷雾包衣湿法制粒等
VPA普通片的给药方案为每天服药2??′?200日剂量为400普通片日服药次数多患者依从性差
制成24h缓释片以后每次500mg
ìá??????μ?òà′óD?±???ìaμ??D???á1??é?a??oóVPA其他剂型设计的处方工艺稳定性
如何选择适宜的辅料既能满足缓释片的药剂学要求
本课题采用的EUDRAGIT S 100 作为缓释微囊包衣材料７．５的介质中缓慢溶解成膜性较好从而压片制成的缓释片剂
采用邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂并且微囊之间的粘连较用PEG 类作增塑剂为少减少微囊之间的粘连
因VPA具有强吸湿性吸湿性大大降低
缓释效果理想克服VPA对胃肠道有副作用的缺点
通过比较制备工序少对主药性质的影响也较小填充剂和润滑剂较好的满足了处方工艺要求
结果也证明了辅料选择的合理性
必须遵循安全保证药品质量可控的直接措施是质量标准合理
本课题遵循以上原则
对于缓释制剂质量评价而缓释制剂本身的缓释效果和释放度测定方法的优劣
进行评价操作性强的方法来让研究者预知体内过程这主要与制剂本身处方工艺的合理性和释放测定方法的科学性密切相关
相关性显著的结论可为体外释放度测定对制剂进行质量控制提供依据
为VPA缓释片体外释放规律的揭示提供了较全面的依据
确证了VPA缓释片的缓释特征Ｎｅｌｓｏｎ法考察了缓释片体外释放与体内吸收的相关性
本课题探讨了以VPA为模型药物在生物药剂学与药物动力学理论指导下的进行缓释制剂开发研究了以体内外相关性指导处方优化与质量标准建立的生物药剂学方法
第一部分丙戊酸钠肠溶微囊的研制
本课题的目的是运用喷雾干燥法制备VPA肠溶微囊
首先建立了VPA及其片剂的HPLC含量测定方法
以释放度为考察指标
确定了制备VPA微囊的基本处方和制备方法
仪器与试药
HP-1100型高效液相色谱仪色柱温箱(美国惠普公司)
Büchi 190 小型喷雾干燥器(瑞士)
4智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)
79HW
AE-200电子天平(德国METTLER公司)
扫描电镜(日本)
Dmax-rA转靶-X光射线衍射仪(日本)
?úo?991110)
丙戊酸钠对照品(精制)
EUDRAGIT S100(德国罗姆公司)
邻苯二甲酸二乙酯(化学纯
成都化学试剂厂)
蓖麻油(湖北天门市第二制药厂)
滑石粉(药用
乙醇(分析纯
美国fisher 公司)
四丁基氢氧化铵(分析纯
成都化学试剂厂)
1. 实验内容
1.1 制备工艺条件的考察
1.1.l 喷雾温度的考察
喷雾温度主要影响溶剂的蒸发速度及成膜过程发现进风温度
高制备的微囊在短期内变为粘附在一起的干丝状物
则液滴未经干燥便粘附于干燥室壁
本实验进风温度定为8060
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óéì????é?a1
2?à?óú?í?ˉ?￠íèóD
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1.2微囊喷雾液处方的考察
1.2.1不同EUDRAGIT S100浓度的考察
配制EUDRAGIT S100的浓度为1
123óé?á1??é?aEUDRAGIT S100的包衣液经喷雾干燥发现药物结晶较多3?í?ˉà§??2
±è??èy??浓度的包衣液较为合适
衣膜与底物的热膨胀系数不同
如果这种残留内应力大于衣膜的内聚力增塑剂可以降低衣膜的玻璃化转变温度形成连续完整的衣膜
邻苯二甲酸二乙酯观察微囊形状结果看出但以邻苯二甲酸二乙酯为最理想但实验表明微囊颗粒有条状本课题加入的增塑剂量为4
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?úá￡×óó???o???????????óDò??¨′óD?μ??×μàò2óD?é?ü?￠·?1è
胶使包衣膜的量增加衣膜内应力上升衣膜变硬且易脆裂另一种情况是固体添加剂降低衣膜通透性
本文认为这些物质可能会降低扩散孔径的大小和数量另外硬脂酸镁的疏水性可能会使水份很难浸润衣膜
总之本文选用抗粘效果较好且对药物释放影响不显著的1?1?3?á?¨?èì?′ó?áê1??êˉ·?ò×3á?μ
í?ê±ò2ò×?ì3é??×ì??è?
本课题喷雾干燥的条件为进口温度８２58
1.815700NL/h
2% EUDRAGIT S100
5% 邻苯二甲酸二乙酯
1
25?′μ?2%囊材溶液按1:11:3(囊心物加热溶解滑石粉进行喷雾干燥
1.4微囊的特征测定
1.4.1扫描电镜测定
采用光学显微镜(10??ò?2?ó?μ?×óé¨?è1?2ìVPA原料
结果表明VPA原料为片状结晶见图1
1) VPA微囊(13)
(10000.7) (30000.7)
图1
1.4.2 X-射线衍射测定
将VPA原料VPA微囊进行X-射线衍射测定Cu辐射管压40KV记录速率4KCPS
1
11???àò?íêè???±?
??í?1
a
b
c
d
e
图1
1);d. VPA微囊(13)
1.5 VPA微囊的释放度测定
VPA为第一线广谱抗癫痫药
2000版其原料及片剂的含量测定均采用电位滴定法
但灵敏度低且干扰因素多
为此我们建立了离子对HPLC法测定VPA的含量
ｍ，４．６５０ｍｍ）缓冲液(5mmol/L四丁基氢氧化铵磷酸调pH6.3检测
波长213nm l g的溶液
色谱图见图1
图1
ó???????èü?a2￠??êíμ??ì?è
·?±e???üá?è??ü±?òo 1.25 3.757.512.5ml置50ml 量瓶中摇匀ｌ
得方程ｒ＝０．９９９８
ｇｇ．ｍｌ-1范围内与对照品的峰面积呈良好的线性关系
１００ｇ．ｍｌ-1对照品溶液在1日内重复进样6次
日内重现性良好
表1-1 日内
ｇ．ｍｌ-1)实测值(g.ml-1) 实测值(
1.2 50 50.7
0.9 100 100.4
1.6 200 199.3
5分别置50ml量瓶中
加水适量溶解并稀释至刻度取续滤液20
°′±ê×??ú??·¨?????¨?è?á1???±í1由表1VPA低高浓度的回收率分别为100.10.64
99.8%
表1
g/ml) 测定浓度(sd
50 50.3 100.6 100.1
0.50
100.5 100.5
100.7 100.7
99.8 99.8
99.7 99.7
200 199.0 99.5 99.8
1.5.2 释放度实验
1.5.
2.1 酸中释放量
参照中国药典2000版附录XA释放度测定
温度37,转速50r/min ,将1:1
?a?ˉò??÷??×a2h经0.8um微孔滤膜滤过ｌｇ．ｍｌ－１ＶＰＡ标准溶液作随行对照结果见表1-3
表1-3 酸中释放度量结果
批号00426B(13) 00426A(1
?D1úò?μ?1
说明1??11
1.5.
2.2 缓冲液中释放量
以磷酸缓冲液(PH=6.8)500ml为溶出介质２３两种微囊装入胶囊分别置于转蓝中０．５１３８１２ｈ取量10mlè?D???òo5mláíò?VPA 肠溶片作对照１０２０ ｍｉｎ取量时间
ｍｉｎ
２） ｃ ＶＰＡ微囊(1
14小时释药超过60%3的VPA微囊释放量更符合美国FDA规定４小时释药不超过60%使制剂真正达到了长效缓释的目的
制备了VPA微囊
用扫描电镜和X-射线衍射等进行了微囊特征测定
射线衍1
11???àò?íêè?
??±?
2.2首次建立了VPA及其片剂的HPLC含量测定方法
ｇｇ．ｍｌ-1范围内与对照品的峰面积呈良好的线性关系
回收率试验丙戊酸钠低高浓度的回收率分别为100.10.64
99.8%
2.3经过体外溶出释放实验微囊中药物的释放速度随着囊心物与囊材的比例增大而减小
选择以1
3. 本章讨论
3.1 Eudragit S100 是几乎不溶于肠液的阴离子聚合物不受消化酶破坏但不被吸收具有良好的流动性和可压性
以其作为包衣材料制备微囊
微囊在体液中逐渐溶胀并缓慢释放药物
3.2 喷雾干燥是药物与材料的混合液经进样泵到达喷嘴
于干燥室中形成微小液滴经旋涡分离器分离后可得到物质粉末压缩空气流速喷嘴大小等溶剂很快挥发
进风温度低
根据进风温度应低于囊材软化点和溶剂挥发要快等要求考虑
为8060
3￡?ú°üò?òo′|·??Dìí?ó???ü?á
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3.4 X50Kev范围的X射线射入晶体后
产生相应新的电磁辐射粉末衍射法广泛应用于晶体材料的定性分析其粉末衍射图也都有其特征
故采用喷雾干燥法制粒颗粒的吸湿性大大降低并且通过喷雾干燥法制备的颗粒为缓释效果较为理想的微囊微囊化的VPA即可克服其对胃肠道有副作用的缺点通过喷雾干燥法制备的微囊包封产率可在90%以上
其包封产率仅为20%
3.6通过对喷雾干燥法制备VPA肠溶缓释微囊的初步研究
快速制成的微囊有很好的肠溶行为
但微囊为粉末状进一步研究将微囊制成片剂
第二部分 VPA缓释片处方筛选与体外释放特性
本课题的目的是研制出能够在体内持续释放24h的VPA缓释片如何延长缓释片在体内的停留时间并使其持续缓慢释药成为本部分内容需要解决的重点问题
通过电镜和X-射线衍射等检测方法对微囊进行质量评价
以释放度为指标考察了可能影响VPA缓释片释放的各种因素
一
批号991110)
K12M和K100M?à1úDow公司)
?D1úò?ò??ˉí?é?o￡?ˉ?§ê??á1???)
滑石粉(药用
上海化学试剂二厂)
甲醇(色谱纯
上海试剂一厂)
磷酸二氢钾(分析纯
DAD检测器
４智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)
DU
êa·¨??á￡?1??oí·????±?ó?1??
湿法制粒工艺是EUDRAGIT水分散体制备控释骨架片的有效方法也可使用有机溶剂聚合物干粉末可取代湿粘合剂羟丙甲基纤维素(Hydroxypropylthylcellulose
·?é￠?á??×???ò??μí3?D???°àí??μ?é?è?·￠?1HPMC的用量颗粒大小及制剂工艺等因素均会对药物的释放产生影响
目前参考其它缓释片制备处方
采用粉末直接压片工艺
粉末直接压片工艺
２）７５７．５ ｇ（相当于VPA250g))
))??′|·??D?÷ò??°?÷?¨á??ù1y100目筛
即得
粉末直接压片制出的片剂成型性较好
能较好地满足片剂的基本要求因此
1.2 影响VPA缓释片释放的单因素考察
1.2.1 HPMC粘度的影响
选用三种不同粘度型号Ｋ１２Ｍ和K100M)作为缓释骨架材料见表2-11项下确定的缓释片制备方法压片
结果见表2-2和图2-1?àí?ó?á?
??×?HPMC粘度的提高
表2-1 不同粘度HPMC的处方(mg/片)
处方号VPA微囊HPMC 硬脂酸镁
1 758 67 K4M 8
2 758 67 K12M 8
3 758 67 K100M 8
表2-2HPMC粘度对VPA缓释片释放的影响
F
2?í?ó?á?μ?HPMC(K12M)设计处方各主药及辅料均过100目筛测定累积释放百分率
由图表可见在一定范围内释药速率明显下降
和11.6VPA的释药速率变化不明显
） ２ ７５８ ６７ ８ ８．０
４ ７５８ ８５ ８ １０．０
５ ７５８ １００．５ ８ １１．６
丙戊酸钠缓释片怎么吃
丙戊酸钠缓释片怎么吃 在我们身边常常会看到这样一种人，走路不是很利索，一瘸一拐，偶尔还会还会抽搐。我们不要嘲笑他们，其实这些人都是癫痫患者，癫痫分为全身性癫痫和局部性癫痫，肌肉发生痉挛，导致神智不清、不能自理。丙戊酸钠缓释片可以治疗癫痫，是一种白色的药片，控制癫痫的发作和控制病情，下面我们一起来看看怎样服用丙戊酸钠缓释片。 ★一、★适应症 癫痫既可作为单药治疗，也可作为添加治疗：用于治疗全身性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征（West,Lennox-Gastaut综合征）等。部分性癫痫适用于：简单部分性发作、复杂部分性发作、部分继发全身性发作。
★二、★规格 0.5g（以丙戊酸钠计） ★三、用★服药方法：1、口服。每日剂量应分1?2次服用。在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药一次。本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。2、服用剂量：起始剂量通常为每日10～15mg/kg，随后递增至疗效满意为止。一般剂量为每日20～30mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严密的监测。3、儿童服用本品时，常规剂量为每日30mg/kg。 4、成人服用本品时，常规剂量为每日20～30mg/kg。 5、老年患者服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。 6、每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚，给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有不良反应发生时， 除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，己报道有效范围为40～100mg/L（300～700μmol/L）。7、新诊断癫痫或没有使用过其它抗癫痫药的病人，每2?3天间隔增加药物剂
(完整版)丙戊酸钠说明书
丙戊酸钠片说明书 【中文名称】丙戊酸钠片 【产品英文名称】Sodium Valproate Tablets 【功效主治】主要适用于单纯或复杂失神发作肌阵挛发作全身性强直性-阵挛发作(大发作)的治疗有时对复杂部分性发作也有一定疗效可用于各种类型的癫痫特别是大发作和肌阵挛性癫痫发热惊厥顽固性呃逆偏头痛尤其是无先兆的偏头痛急性躁狂大剂量时对恐慌焦虑等或戒断综合征有效 【化学成分】丙戊酸 【药理作用】抗癫痫作用抗癫痫作用机理尚未阐明可能与脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度升高有关。一般GABA的升高是通过代谢的降低或重吸收来达到。另外丙戊酸作用于突触后感受器部位模拟或加强着GABA的抑制作用对神经膜的作用则尚未完全阐明可能直接作用于对钾传导有关的膜活动 【药物相互作用】 1 饮酒可加重镇静作用 2 全麻药或中枢神经抑制药与丙成酸合用前者的临床效应可更明显 3 与抗凝药如华法林或肝素等以及溶血栓药合用可能增加抗凝药的效应；丙戊酸可引起低凝血酶原症和抑制血小板凝聚作用给予抗凝药或溶血栓药出血的危险性增加 4 与阿司匹林或双嘧达莫合用可由于减少血小板凝聚而延长出血时间 5 与苯巴比妥类药合用后者的代谢减慢血药浓度上升因而增加镇静作用而导致嗜睡 6 与扑米酮合用也可引起血药浓度升高导致中毒必要时需减少扑米酮的用量 7 与氯硝西泮合用防治失神发作时曾有报道少数病例反而诱发失神状态 8 与苯妥英合用时因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变由于苯妥英浓度变化较大需经常测定但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定 9 与卡马西平合用由于肝酶的诱导而致药物代谢加速可使二者的血药浓度和半衰期降低故需监测血药浓度以决定是否需要调整用量 10 与对肝脏有毒性的药物合用时潜在着肝脏中毒的危险有肝病史者长期应用需经常检查肝功能 11 与氟哌啶醇洛沙平(loxapine)马普替林(maprotiline)单胺氧化酶抑制药吩噻嗪噻吨和三环类抗抑郁药合用可以增加中枢神经系统的抑制降低惊厥阈和丙戊酸的效应需及时调整用量以控制发作水杨酸可抑制丙戊酸盐代谢使其半减期延长并两者合用可影响血凝集和血小板功能在儿童中水杨酸盐不能与丙戊酸盐合用以免造成Reye综合征萘普生干涉丙戊酸的蛋白结合红霉素与丙戊酸合用易出现丙戊酸的毒性症状卡马西平苯妥英苯巴比妥可降低血清丙戊酸浓度；并且丙戊酸抑制苯巴比妥代谢反而使苯巴比妥血浓度增高丙戊酸与氯硝西泮硝西泮等合用会使嗜睡加重服用抗疟药甲氟喹可使丙戊酸盐血浓度大降用氢氧化铝或氢氧化镁后增加丙戊酸制剂的生物利用度其他止酸剂效果不明显西咪替丁延长丙戊酸半减期而雷尼替丁无此作用避免与阿司匹林和华法林合用 【不良反应】1 少见的有；①过敏性皮疹；②血小板减少症或血小板凝聚抑制以致异常出血或瘀斑；②肝脏中毒出现眼和皮肤黄染 2 下列反应如果持续出现时应予注意 ①较常见的有：腹泻消化不良恶心或呕吐胃肠道痉挛月经周期改变； ②较少见或罕见的有；便秘倦睡一般轻而短暂的脱发眩晕疲乏头痛共济失调异常地兴奋不安和烦燥最常见副反应是胃肠功能紊乱其中以丙戊酸半钠的反应最小如果反应严重时可将药物与食物同服或逐渐加量或减少剂量少见副反应有食欲和体重增力嗜睡和共济失调头昏和头痛造血系统方面有出血时间延长血小板减少白细胞减少或骨髓抑制血小板减性紫癜少数
丙戊酸钠说明书
成分 本品主要成份为丙戊酸钠。 性状 本品为红色澄清的粘稠液体。 适应症 本品适用于全面性、部分性或其它类型癫痫。 规格 300ml：12g。 用法用量 口服，每日2次，每日用量取决于年龄和体重。 1、单药治疗常规剂量如下： （1）成人：一般从600mg/日起步，每隔3天可增加200mg，直至症状得到控制。通常剂量范围为每天服1000mg至2000mg；即20-30mg/kg。若症状仍未得到控制，剂量可以增加至2500mg/日。
（2）体重超过20kg的儿童：一般从400mg/日起步（与体重无关），间隔加药直到症状得到控制；一般剂量范围为每日20-30mg/kg。若症状未得到控制，剂量可以增加至35mg/kg/日。 （3）体重20kg以下的儿童：一般为每日20mg/kg，严重病例可加量，但仅限于那些可以监测丙戊酸血药浓度的患者。剂量若高于每日40mg/kg，就必须监测临床生化指标及血液学指标。 （4）肾功能不全的患者：可能需要降低剂量。因血浆浓度监测可能起误导作用，剂量应根据临床监测进行调整。 （5）肝功能损伤的患者：由于水杨酸类与丙戊酸具有相同的代谢途径，因此二者不可同时被服用。肝功能损伤，包括肝衰竭导致的死亡，曾发生在使用丙戊酸治疗的病人中。 （6）水杨酸类不可用于16岁以下儿童（见阿司匹林/水杨酸治疗Reye综合征的产品介绍）。此外与丙戊酸钠联合使用，对于3岁以下的儿童会增加肝毒性的危险。 2、联合治疗： 若开始使用丙戊酸钠时患者已经使用其它抗癫痫药物，后者需缓慢撤药。同时丙戊酸钠的剂量增加也应逐渐进行，一般在2周后加至目标剂量。若与诱导肝酶活性的抗癫痫药物（如苯妥因、苯巴比妥、卡马西平）合用，那么丙戊酸钠的加药速度应为5-10mg/kg/日。一旦撤除了肝酶诱导剂，丙戊酸钠的剂量也可能要减
有关在神经外科疾病中应用丙戊酸钠注射液预防癫痫发作的说明
有关在神经外科疾病中应用丙戊酸钠注射液预防癫痫发作的说明 一、药物的理论依据 1.丙戊酸为广谱抗癫痫药，其作用机制：（１）通过影响γ‐氨基丁酸（GABA）合成或代谢增强GABA 的抑制作用；（２）增加神经细胞突触后GABA 亲和力；（３）减少门冬氨酸等兴奋介质含量，抑制琥珀酸半醛还原酶活性。静脉用药时，生物利用度１００％，分布主要在血液，快速到细胞外液，通过脑脊液入脑。丙戊酸对全身性和局灶性发作均有效，且对认知功能、行为、智能影响轻。适用于在口服丙戊酸盐暂时不可行的情况下．作为静脉滴注给药来进行替代治疗。 二、在《神经外科疾病临床路径》一书中，明确提出在急性颅脑损伤临床路径治疗时可以静脉给予抗癫痫药物丙戊酸钠。 三、临床适应症： 1.创伤性癫痫即创伤性脑损伤后出现的癫痫反复发作，是颅脑刨伤后最严重的并发症之一，也是症状性癫痫中最常见的一种类型。创伤性脑损伤发生后，如果不进行预防性干预．早期创伤性癫痫发生率为4％-25％，晚期创伤性癫痫发生率为9％-42％。颅脑创伤发生后预防性应用药物预防创伤性癫痫的发生是目前的共识。目前大多应用抗癫痫药预防创伤性癫痫的发生．大量研究证明抗癫痫药可以减低创伤性癫痫特别是早期创伤性癫痫的发病率。 2.颅内肿瘤手术，尤其额叶、颞叶、顶叶等部位的手术可引起脑的代谢、血流和内环境等方面的一系列变化。术后癫痫发作是严重并发症之一，多发生在术后１周内，常加重脑水肿而影响患者的预后，甚
至危及患者生命。 3.急性脑血管病如蛛网膜下腔出血、脑出血、颅内动脉瘤、脑血管畸形破裂出血等疾病造成血-脑脊液屏障的破坏、神经递质改变、铁离子引发的脂质过氧化反应，出血引起的神经元损伤．还参与了癫痫的发作机制。 四、应用方法的建议： 丙戊酸钠注射液从10～15mg／(kg/天)开始静脉用药，并以5～10mg ／(kg/周)的速度递增，直至达到最佳临床疗效。通常在60mg／(kg/天)以下即可获得最佳临床疗效。持续7 天，7 天内如果没有癫痫发作，则停止静脉预防性用药。若癫痫发作，则调整为癫痫治疗用药方法。
精神科药品说明书-德巴金缓释片
通用名：丙戊酸钠缓释片 商品名：德巴金? 英文名：Sodium Valproate and Valproic Acid Sustained Release Tablets (DEPAKINE? CHRONO) 本品为复方制剂，每片含333毫克丙戊酸钠和145毫克丙戊酸（含量相当于500毫克丙戊酸钠）。 【性状】本品为白色椭圆形薄膜衣片，两面各有一刻痕，除去薄膜衣后显白色。 【药理毒理】 德巴金?系广谱抗癫痫药物，主要作用于中枢神经系统。对动物的药理研究发现德巴金?对各种癫痫的实验模型（全身性和部分性）均有抗惊厥作用。同样德巴金?被发现对人的各种类型癫痫发作有抑制作用。其主要的作用机理可能与增加γ氨基丁酸的浓度有关。 【药代动力学】 －丙戊酸钠口服或静脉注射后，其生物活性接近100%。 －分布的范围主要限于血液，并迅速交换到细胞外液，脑脊液中的丙戊酸钠的浓度与游离血浆接近。德巴金?能通过胎盘。哺乳期妇女用药时，在乳汁中德巴金?分泌的浓度很低（血清总浓度在1％～10％）。 －口服后，丙戊酸钠可迅速（3～4天）达到稳态血浓度：静脉注射后，几分钟内可达到稳态血浓度，然后可继续静脉滴注维持。 －丙戊酸钠与血浆蛋白高度结合，与蛋白结合的量呈剂量依赖性，且有饱和现象。 －丙戊酸分子可以滤出，但仅限游离型（大约10％）。 －与其他抗癫痫药不同，丙戊酸钠不会增加其降解，也不降解其他药物，如黄体求偶素，这是由于参与细胞色素P450诱导作用的酶缺乏而导致的。 －半衰期约8～20小时，在儿童通常更短。 －丙戊酸钠通过葡萄糖醛酸化和β－氧化代谢，并主要经尿液排泄。 【适应症】 用于治疗全身性或部分性癫痫，尤其是以下类型：失神发作；肌阵挛发作；强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作以及部分性癫痫：局部癫痫发作伴有或不伴有全身性发作；特殊类型的综合症（West,Lennox-Gastaut）。 【用法用量】 每日剂量应根据病人年龄及体重而定，而且，应考虑到对丙戊酸的广泛个体敏感性差异。 每日剂量、血清浓度和疗效之间相互关系尚未建立。最佳剂量需根据疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有副作用发生时，除临床监测外，要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定，已报道有效范围为40～100mg/l(300～700μmol)。 德巴金?初始治疗（口服）： －在没有其它抗癫痫药的病人，每2～3天间隔增加药物剂量，1周内达到最佳剂量。 －在以前已接受其它抗癫痫药物的病人，用德巴金?要逐渐进行，在2周内达到最佳剂量，其他治疗逐渐减少至停用。 －如需加用其它抗癫痫药物，应逐渐加入。 德巴金?口服用药： 实际用法 剂量： 最初每日剂量通常为10～15mg/kg，然后剂量调整到最佳剂量（见德巴金?初始治疗）。一般剂量为20～30 mg/kg，该剂量适用于成人和体重超过17公斤的6岁以上儿童，但是，当用此剂量范围不能控制发作时，可进一步增加至剂量足够。如果病人每日用量超过50 mg/kg，应对病人仔细监测（见注意事项）。 －老年人：尽管德巴金?的药代动力学有所变化，临床意义不大，但要根据发作控制来决定剂量。
德巴金(丙戊酸钠)说明书
CNS Drugs 2002; 16(10):669-694 Basic Pharmacology of Valproate A review After 35 Years of Clinical Use of the Treatment of Epilepsy Wolfgang Loscher 丙戊酸基础药理学 丙戊酸35年来治疗癫痫的临床应用回顾 内容 摘要 1．历史背景 2．临床应用总结 3．癫痫和痫样发作 4．癫痫动物模型 5．对癫痫和痫样发作实验模型的治疗效果 5.1 早期效应与延迟效应的对比 5.2 抗致痫性效应和神经保护作用 5.3 致痫性作用 5.4 其它药效学作用 5.5 药物代谢动力学和药效学作用 6．对体内和体外标本痫样放电的影响 7．作用机制 7.1 兴奋或者抑制作用 7.2 对离子通道的作用 7.2.1 对钠离子通道的作用 7.2.2 对钾离子通道的作用 7.2.3 对钙离子通道的作用 7.3生物化学作用 7.3.1 对γ-氨基丁酸（GABA）系统的作用。 7.3.2 对γ-羟丁酸、谷氨酸和天门冬氨酸的作用 7.3.3 对5-羟色胺和多巴胺的作用 7.3.4 其它生物学效应 8．早期效应和延迟效应的可能机制 9．结论
摘要 自从35年前丙戊酸作为一种抗癫痫药物首次在法国上市以来，它的使用逐渐遍布全世界，成为治疗成人和儿童全面和部分发作性癫痫最常用的抗癫痫药物之一。利用各种体外和体内模型，包括多种癫痫和癫痫发作动物模型进行的临床前期实验，证实了丙戊酸作为有效的抗癫痫药物临床应用范围十分广泛。 单纯应用某一种药理机制并不能将丙戊酸对神经组织产生的多种作用效果完全解释清楚，而且丙戊酸治疗癫痫时表现的广泛抗癫痫活性以及对其它脑病的疗效，也不是应用简单机制就可以阐述明白的。由于导致各种类型癫痫发作的分子学和细胞学机制不同，所以将单个药物分子产生的多种神经化学和神经生理学机制共同分析，可能会对丙戊酸为什么具有广泛抗癫痫作用做出解释。而且，丙戊酸通过作用于不同区域靶器官，在多个途径中起到抗癫痫作用，因为这些靶器官与癫痫异常放电的发生和播散有关。 目前多个研究证实丙戊酸可以促进GABA传导，因此增强了特定脑区GABA 能抑制性神经递质的功能，而这些脑区参与了控制癫痫异常放电以及异常放电播散。而且，丙戊酸对谷氨酸受体亚型－NMDA受体介导的神经元兴奋性的影响，也与它的抗癫痫疗效密切相关。通过多种机制改变抑制和兴奋之间的平衡显然是丙戊酸的优势，这同时也可能是它的广谱临床疗效的基础。 尽管增强抑制性神经递质GABA活性和降低兴奋性神经递质谷氨酸/NMDA 活性可以解释为什么丙戊酸会对部分性和全面痉挛性癫痫发作有治疗作用，但并不能解释它对那些无痉挛癫痫发作例如失神发作中的治疗作用。从这个角度出发，研究报导的丙戊酸降低γ-羟丁酸（GHB）释放可能会对此（丙戊酸治疗失神发作）作出解释，因为以往研究已经证实γ-羟丁酸可以对失神发作的调节起到十分关键的作用。 虽然以往的观点认为阻滞电压依从性钠离子电流是丙戊酸产生抗癫痫作用的重要机制，但是在临床应用相应浓度下，丙戊酸此种效应（阻滞电压依从性钠离子电流）在抗癫痫疗效中的确切作用目前尚未清晰。 本文将多个实验观察到的结果进行了总结，虽然针对丙戊酸各种作用机制的研究处于不同水平，而且许多机制仍然在实验阶段，但大多数丙戊酸的临床作用都可以获得解释。随着神经分子生物学和神经科学的迅速发展，未来的研究必定会使我们对丙戊酸的作用机制有更多的了解。 作为主要的和成型的一线抗癫痫药物，丙戊酸是应用最广泛的抗癫痫药物之一，人们用它来治疗各种不同类型的癫痫发作[1，2]。丙戊酸是2-n-丙戊酸（也称为n-二丙基乙酸）的俗名。作为简单的支链脂肪酸，丙戊酸与其它临床应用的抗癫痫药物的结构明显不同。
丙戊酸钠在癫痫患者中的群体药动学
收稿日期:2009209225 作者简介:张志成(19822),男(汉族),辽宁朝阳人,硕士研究生;E 2ma il zhicheng 0022008@https://www.wendangku.net/doc/3e13097567.html,;冯婉玉(19592),女(汉族),辽宁沈阳人,教授,主要从事临床药理和药物分析研究,E 2ma il fengw anyu 2000@yahoo https://www.wendangku.net/doc/3e13097567.html, 。 文章编号:100622858(2009)1221001203 丙戊酸钠在癫痫患者中的群体药动学 张志成,李晓雪,冯婉玉 (中国医科大学附属第一医院,辽宁沈阳110001) 摘要:目的建立丙戊酸钠在癫痫患者治疗中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方 法收集我院门诊60名癫痫患者丙戊酸钠稳态血药浓度监测数据和相应的人口学数据,应用非线性混合效应模型(nonlinear m ixed 2effect model,NONME M )程序对收集的数据进行分析,建立群体药动学模型。结果建立了癫痫患者口服丙戊酸钠群体药代动力学模型:CL /F =01959×1104x ,(x =0,1),V /F =1135,k a =2138h -1,说明丙戊酸的清除率与患者性别相关,即男性患者的清除率大于女性。结论初步建立癫痫患者口服丙戊酸钠群体药动学模型,为丙戊酸钠个体化用药提供理论基础。 关键词:癫痫;丙戊酸钠;群体药动学;非线性混合效应模型中图分类号:R 917 文献标志码:A 丙戊酸钠(s odium val p r oate,VP,结构式见 图1)为不含氮的广谱抗癫痫药,是目前常用的一线抗癫痫药物。其作用机制与抑制电压敏感性Na + 通道有关,抑制G ABA 代谢酶,使脑内G ABA 聚积,抑制病灶神经元过度放电,同时遏制异常放电的扩散 [1] 。该药药动学参数个体差异大,有 效治疗浓度范围窄,一般认为有效血药质量浓度为50～100mg ?L -1 ,超过100mg ?L -1 时易产生毒 性反应,临床改善症状的血药质量浓度常在50～ 60mg ?L -1[2-3] 。丙戊酸钠一般需长期使用,当血 浆浓度过高时可出现严重的不良反应,常见的有恶心、呕吐、肥胖、脱发和血小板减少、肝功能损害等 [4] ,且与其他抗癫痫药物之间存在相互作用等 特点,临床使用时需监测其血药浓度,并进行个体化给药。由于缺乏适合中国癫痫病人的群体药动学参数,目前临床剂量调整尚处于经验用药阶段。 作者采用非线性混合效应模型法(nonlinear m ixed effect model,NONME M )对门诊癫痫患者的 零散丙戊酸钠血药浓度监测数据进行分析,定量考察身高、体质量、年龄、性别、肝功、肾功等固定效应因素对VP 清除率的影响,为临床更科学的制订个体化给药方案,提高合理用药水平提供。 1 仪器与材料 T Dx F Lx 荧光偏振免疫分析仪(美国 Abbott F i g .1 Structure of sod i u m va lproa te Laborat ories 公司),NONME M 软件(美国Gl obo 2max 公司)。 丙戊酸钠缓释片(015g/片,法国Sanofi 2Syn 2thelabo 公司生产,杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有 限公司分装),丙戊酸钠试剂盒(美国Abbott 公司)。 2 方法与结果 211 病例选择 收集2009年2月～5月在中国医科大学附属第一医院门诊就诊的服用丙戊酸钠的60例癫痫患者的医疗数据:其中男性29名,女性31名,平均体质量为4819kg,平均身高为13312c m ,平均年龄为2016岁,肝、肾功能均正常。212 药代动力学模型 根据文献[5-7]报道,VP 的药动学特征为一室一级吸收和消除,因此在基础模型中应用的是一室一级吸收和消除的药动学开放模型,见式①、②。 c p =c 0?e -k t +D ?k a ?k C L ?(k a -k )(e -k t -e -k a t )① CL =k ?V d ② 第26卷第12期2009年12月 沈 阳 药 科 大 学 学 报 Journal of Shenyang Phar m aceutical U niversity V ol 126 N o 112 D ec 12009p 11001
丙戊酸钠
丙戊酸钠血药浓度 1、丙戊酸钠(VPA)是一种新型独特的抗癫痫药，它中枢神经系统副作用较小，为治疗癫痫小发作、大发作和肌阵挛性发作的首选药物之一。VPA的有效血药浓度范围是50--100μg/mL,每位癫痫患者对药物的敏感性有很大个体差异。因此，为最大限度地发挥疗效和减少不良反应，在应用VPA治疗癫痫患儿的过程中，不能单纯依靠经验用药，而应结合患儿的自身因素监测其血药浓度和制订个体化给药方案。这样有助于提高临床药物治疗水平。 2、丙戊酸给药剂量与药学浓度之间的相关性较差 主要因为影响丙戊酸血药浓度的因素有很多，主要有以下几点： (1)患者的生理、病理因素的影响 (2)患者服药的依从性和正确的服药方法 (3)药物剂型的影响 由于剂型的不同，药物的半衰期、清除率、生物利用度等参数都会有差异，从而影响丙戊酸的血药浓度。 (4)样本采集时间及监测时间：正确的采血时间应是药物在体内达到5—6个半衰期后，于次日晨服药前或服药后1～4 h进行采集。改变用药剂量也应在达5—6个半衰期后进行采血。丙戊酸的半衰期为7—10 h，正常用药情况下，丙戊酸达到稳态血药浓度的时间需要5个半衰期，所以，初次丙戊酸血药浓度监测一般是在服药3 d后，这样测得的结果为丙戊酸稳态血药浓度。
(5)药物相互作用 对于癫痫的治疗，临床上多主张单药治疗，建议制定个体化给药方案时要注意药物的相互作用，避免不必要的联合用药，尽量单一使用抗癫痫药物治疗，只有当单药治疗不能有效控制发作时，才考虑选择相互作用小的药物联用。VPA的血药浓度受许多药物的影响，在联合用药时，应考虑药物相互作用的影响，及时调整剂量。VPA可抑制肝药酶，在抗癫痫治疗中，与苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺合用时，可使后者的血药浓度增高。苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平是肝药酶诱导剂，合用时，均能引起VPA的血药浓度降低，在提供给药方案时，可能要给较大的剂量。 3、丙戊酸钠应用注意事项 (1)应用丙戊酸钠必须以小剂量开始，根据不同患者的临床疗效在血药浓度监测下逐渐增加剂量，以最小有效剂量控制发作，以减轻不良反应和不必要的经济负担。 (2)选择适当服药时间和给药间隔以及规则服药通常丙戊酸钠口服后吸收较快而完全，饭后服用可减慢吸收，缩小峰、谷浓度差同时减轻胃肠道刺激临床上多采用每日剂量分2-3次服用的方式，以减小血药浓度的波动。 (3)临床用药时需根据年龄、体重、剂量等因素并需考虑交互效应问题，做到个体化用药。 (4)另外有研究发现CYP2C9、CYP2C19不同基因型对丙戊酸钠血药浓度有重要影响，CYP2C9、CYP2C19基因存在突变的患儿在应用丙戊
丙戊酸钠市场简报
丙戊酸钠在国内抗癫痫药物市场的地位 2010年07月05日来源:医药观察家报作者:蔡德山 卫生组织（WHO）报告显示，全球活动性癫痫患者约占世界总人口的8.2‰，共约有5000多万人。在美国，罹患癫痫者约有230万例，估计每年新增6.1万例。我国癫痫的发病率相对略低，总体患病率约为7‰，与发展中国家的7.2‰的发病率较为接近。但是，在庞大人口基数因素的影响下，需要获得合理治疗的癫痫患者已达900多万人；与此同时，每年仍有高达40多万的新发病例。 癫痫是一种慢性脑部疾病，本质是神经组织的异常放电，具有产生癫痫发作的易感特性，并出现相应神经生物学、心理和社会学方面的后果，兼有突发性、突止性、频繁发作性、病程迁延性的特征。癫痫是一种常见病、多发病，可在任何时间发作，尤其在新发病例中，儿童、青少年的癫痫发病比率最高，从而构成了一个颇具需求潜力的药品市场。 丙戊酸钠主导国内市场 丙戊酸钠属于支链脂肪酸类药物，是全球较为活跃的经典广谱抗癫痫药物，也是我国医院抗癫痫临床用药中的主要品种。在世界畅销药500强排名榜中，丙戊酸钠类药物的主要品牌是法国赛诺菲安万特制药公司的Depakine、美国雅培制药公司的Depakote和日本协和发酵株式会社的Depakene。 自从1983年Depakote缓释片被批准用于癫痫治疗以来，它已在抗癫痫市场上风光了多年。2000年被美国FDA批准用于成人偏头痛的预防，从而在市场中再现生机。2008年，美国FDA批准Depakote ER（双丙戊酸钠缓释片）作为10岁以上儿童抗癫痫和复合型失神经发作的治疗用药。目前，丙戊酸钠已成为治疗癫痫、偏头痛和双相情感障碍等神经性疾病的重要品种之一。 2007年，全球丙戊酸钠类药物市场中Depakine、Depakote和Depakene三个主要品牌的销售额为21.64亿美元，同比上一年增长了22%。 2008年6月29日，雅培公司的Depakote专利期满，抗癫痫治疗非专利药双丙戊酸钠缓释片剂获准上市。美国TEVA、美国Upsher-Smith、美国Sandoz、加拿大Genpharm、加拿大Nu-Pharm、印度太阳制药公司、印度阮氏制药公司和印度卢宾制药公司等获准生产销售。使雅培公司的Depakote市场开始下滑，2008年Depakote的销售额为13.64亿美元，同比下降了14%，也带动了全球丙戊酸钠品牌市场的下滑。2009年丙戊酸钠类专利药物全线下滑，全球主要品牌药品市场仍超过10亿美元(见图1、图2)。
丙戊酸钠致不良反应40例临床分析
中国疗养医学2019年第28卷第5期Chin J Convalescent Med，May2019，Vol.28，No.5 丙戊酸钠致不良反应40例临床分析 张晓毅许莉常凯琴薛战尤 【摘要】目的探讨分析丙戊酸钠在临床上引起的不良反应特点。方法选取某院神经内科(门诊+住院)2011年6月至2017年6月服用丙戊酸钠抗癫痫治疗出现不良反应的40例患者为研究对象，分别从患者年龄、性别、用药情况、服药后出现不良反应的时间及其临床表现等方面进行分析。结果丙戊酸钠引发的不良反应可发生于各个年龄段，10岁以下儿童相对较多，性别无明显差异，与药物剂量呈正相关性，于服药后出现不良反应时间为1d～2年。临床表现为中枢神经系统不良反应16例(40.0%)，消化系统不良反应9例(22.5%)，皮肤及皮下组织不良反应8例(20.0%)，血液系统不良反应5例(12.5%)，其他不良反应2例(5.0%)。结论丙戊酸钠导致的不良反应临床表现多样，可同时累及多个系统。临床医务人员要重视丙戊酸钠药物引起的不良反应，选定丙戊酸钠治疗相关疾病时应定期检测患者肝功能、血常规、血药浓度，积极预防不良反应发生。 【关键词】丙戊酸钠；不良反应；癫痫；临床分析 【Abstract】Objective To investigate and analyze the characteristics of clinical adverse effects of sodium valproate. Methods A total of40patients who had adverse reactions to the treatment of epilepsy with sodium valproate during the period from June2011to June2017in the Department of Neurology of a hospital(patient outpatient+hospitaliza-tion)were selected.The patients'age，sex，medication，the time and clinical manifestations of adverse reactions after taking the drug were analyzed.Results Adverse reactions caused by sodium valproate occurred in all age groups，with relatively more among children under10.There was no significant difference between sexes and a positive corre-lation with drug dose.The occurrence of adverse reactions after taking the drug was1day to2years.The clinical manifestations of adverse reactions were in the central nervous system[16cases(40.0%)]，adverse reactions in the di-gestive system[9cases(22.5%)]，adverse reactions in the skin and subcutaneous tissues[8cases(20.0%)]，adverse re-actions in blood system[5cases(12.5%)]and other adverse reactions[2cases(5.0%)].Conclusion The clinical man-ifestations of sodium valproate-induced adverse reactions were diverse and could affect multiple systems at the same time.Clinical medical personnel should pay attention to the adverse reactions caused by sodium valproate drugs.When sodium valproate is used for the treatment of related diseases，liver function，blood routine and plasma concentration of patients should be regularly tested to prevent the occurrence of adverse reactions. 【Key words】Sodium valproate；Adverse reactions；Epilepsy；Clinical analysis 丙戊酸钠(sodium valproate，VPA)是神经内科临床常用的一线广谱抗癫痫药，对大多数发作类型癫痫都有较好的疗效，因此临床使用的频率较高。但是随着临床应用广泛，其药物不良反应(adverse drug reactions，ADR)的报道也逐渐增多。为了探讨丙戊酸钠不良反应发生的规律及特点，结合本院6年来收集的40例丙戊酸钠的不良反应病例进行分析。 1资料与方法 1.1一般资料2011年6月至2017年6月在我院神经内科(门诊+住院)就诊的患者统计中，出现不良反应的共40例，男32例，女8例，年龄6～84岁，均为明确诊断癫痫后规律服用丙戊酸钠者。 1.2分析方法详细记录患者的年龄、性别、用药情况，癫痫控制情况，用药前化验的血常规、肝功能，出现不良反应的时间及临床表现等情况，并进行分析总结。 2结果 2.1ADR患者的年龄及性别分布(表1)40例ADR患者中，10岁以下的儿童最多，共20例，均为男性(因药物的特殊副作用，未婚及青少年儿童女性均未选择丙戊酸钠抗癫痫)。说明10岁以下儿童各器官发育未完善，对药物耐受性差，消除半衰期短，容易出现不良反应。 2.2ADR患者用药情况及不良反应40例癫痫患者均采用口服给药，服药前常规化验血常规、肝功能均在正常范围。首次剂量均每天半片，1周后加量至1片/d。服用丙戊酸钠缓释片(0.5g)者35例(87.5%)，服用丙戊酸钠片(0.2g)者5例(12.5%)。其中单独用药患者38例(95.0%)，癫痫控制较理想。联合用药2例(5.0%)，联合药物均为拉莫三嗪片，表1ADR患者的年龄及性别分布() 年龄/岁例数男女百分比/%＜102020050.0 10～＜2053212.5 20～＜303217.5 30～＜4052312.5 40～＜503127.5 50～＜60220 5.0 ≥60220 5.0 总计40328100.0 文章编号：1005-619X(2019)05-0471-03 DOI编码：10.13517/https://www.wendangku.net/doc/3e13097567.html,m.2019.05.008作者单位：454003解放军第91中心医院神经内科 471··
丙戊酸钠缓释片联合氯氮平治疗难治性精神分裂症的临床疗效及不良反应
丙戊酸钠缓释片联合氯氮平治疗难治性精神分裂症的临床疗 效及不良反应 摘要：目的：对难治性精神分裂症患者治疗中丙戊酸钠缓释片、氯氮平联合用药下取得的效果观察。方法：收集医院难治性精神分裂症患者82例，利用数字分组方法，单一用药氯氮平的41例纳入对照组，联合丙戊酸钠缓释片用药的41例纳入观察组，对患者治疗效果、不良反应情况观察对比。结果：治疗效果观察对比，观察组治疗有效率90.24%，对比对照组73.17%，有明显差异。结论：临床治疗难治性精神分裂症患者中，给药选择氯氮平的同时，配合丙戊酸钠缓释片用药，取得的治疗效果显著，且联合用药不会增加不良反应，应在临床实践中应用推广。 关键词：难治性分裂症；氯氮平；丙戊酸钠；疗效；不良反应 作为临床常见精神疾病类型，难治性精神分裂症主要以思维、行为、情感等出现障碍表现，严重时可能出现抑郁、自杀倾向，为患者自身、家庭乃至整个社会带来极大压力。目前，临床治疗中可选用多种方式，如电流刺激、电休克治疗、药物治疗等，对于缓解症状方面均有一定作用。本次研究将对难执行分裂症患者治疗中药物治疗方法运用下取得的效果进行分析。 1资料与方法 1.1一般资料 收集2016年11月-2017年11月医院精神科难治性分裂症患者82例，通过数字分组方式，对照组与观察组均为41例。观察组患者年龄24-58岁，平均（34.5±2.0）岁，男性26例，女性15例，病程3-6年，平均（4.9±0.5）岁。对照组患者年龄25-57岁，平均 （35.8±2.6）岁，男性25例，女性16例，病程2-7年，平均（4.6±1.0）年。入选标准：①患者均给予阴性与阳性症状量表评价（PANSS）评分，结果为60分以上，且符合Conley难治性精神分裂症标准[1]；②患者无严重自杀倾向、药物依赖、脑器质性疾病情况，且无药物过敏史；③患者家属知情配合。一般资料组间对比无显著差异，可进行比较。 1.2方法 对照组患者临床治疗中，给予单一用药氯氮平（批准文号：国药准字H22022677；生产企业：通化茂祥制药有限公司），用药每日2-3次，初次给予25mg剂量，根据患者情况调整，每日保持200-400mg用量。观察组患者取氯氮平用药的同时，联合用药丙戊酸钠缓释片（批准文号：国药准字H20010595；生产企业：赛诺菲（杭州）制药有限公司），用药初次剂量控制为每日10-15mg/kg，根据患者情况调整用量，用量一般保持20-30mg/kg。两组患者用药时间均为2个月。治疗过程中，需做相关体征指标监测，如脑电图监测、心电图监测以及肝肾功能监测等，若出现异常需给予其他针对性治疗，如联合抗胆碱治疗、抗组胺药物治疗等。 1.3观察指标 利用阴性与阳性量表PANSS表对患者治疗情况评分，根据评分结果观察两组患者治疗有效率[2]。治疗有效率评价：①PANSS量表评分结果与治疗前相比，减分率达到80%以上，视为痊愈；②评分结果相比治疗前，减分率保持50%-80%，为显效；③评分结果减分率为30%-50%，为有效；④评分结果减分率低于30%，为无效。取其中有效、显效与痊愈例数纳入有效率计算中。同时，观察患者用药不良反应情况。 1.4统计学处理 由WPS xls表格汇总所有数据结果，统计学处理借助软件SPSS21.0实现，临床疗效评价、不良反应结果组间对比均由检验，利用数（n）或率（%）形式描述，以P＜0.05说明差异有统计学意义。 2结果 2.1两组患者临床疗效评价对比
法罗培南钠片说明书
法罗培南钠片说明书 【药品名称】 通用名：法罗培南钠片 英文名：Faropenem Sodium Tablets 汉语拼音：Faluopeinanna Pian 【性状】本品为白色薄膜衣片，去除薄膜衣呈白色至淡黄色。 【适应症】由葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、卡他莫拉克氏菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、克雷白氏杆菌、肠杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌等敏感菌所致的下列感染性疾病： 1、泌尿系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、睾丸炎； 2、呼吸系统感染：咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿（肺脓疡病）； 3、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎； 4、浅表性皮肤感染症、深层皮肤感染症，痤疮（伴有化脓性炎症）； 5、淋巴管炎、淋巴结炎、乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤和手术创伤等继发性感染； 6、泪囊炎、麦粒肿、睑板腺炎、角膜炎（含角膜溃疡）； 7、外耳炎、中耳炎、鼻窦炎； 8、牙周组织炎、牙周炎、颚炎。 【用法用量】 应由医生根据感染类型、严重程度及病人的具体情况适当增减本药剂量。推荐用法用量如下： 对浅表性皮肤感染症、深层皮肤感染症、淋巴结炎、慢性脓皮病，乳腺炎、肛周脓肿、外伤、烫伤和手术创伤等（浅表性）二次感染，咽喉炎、急慢性支气管炎、扁桃体炎，子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎，眼睑炎、睑腺炎、泪囊炎、睑板腺炎、角膜炎、角膜溃疡，外耳炎、牙周组织炎、牙周炎、颚炎等，口服法罗培南钠片，成人患者通常一次150-200mg，一日3次。 对肺炎、肺脓肿，肾盂肾炎、膀胱炎（除单纯性膀胱炎外）、前列腺炎、睾丸炎、中耳炎、鼻窦炎等，口服法罗培南钠片，成人患者通常一次200-300mg，一日3次。 【不良反应】
Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets 双丙戊酸钠缓释片美国药典USP39
Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets ? Divalproex Sodium Delayed-Release Tablets contain an amount of divalproex sodium equivalent to not less than 90.0 percent and not more than 110.0 percent of the labeled amount of valproic acid (C8H16O2). Packaging and storage—Preserve in tight, light-resistant containers, and store at controlled room temperature. USP Reference standards ?11?— USP Valproic Acid RS Identification—The retention time of the major peak in the chromatogram of the Assay preparation corresponds to that in the chromatogram of the Standard preparation, as obtained in the Assay. Dissolution ?711?— acid stage— Medium: 0.08 N hydrochloric acid (prepared by adding 40 mL of hydrochloric acid to 5000 mL of water, adjusting with 2 N hydrochloric acid to a pH of 1.2, and diluting with water to 6000 mL); 900 mL. Apparatus 2: 50 rpm. Time: 1 hour. Procedure—At the end of 1 hour, carefully transfer the Tablet to a dissolution vessel containing the Medium of the Buffer stage. [note—Do not perform an analysis of the Medium in the Acid stage.] buffer stage— Medium: pH 7.5 phosphate buffer (prepared by dissolving 40.83 g of monobasic potassium phosphate and 9.84 g of sodium hydroxide in 5000 mL of water, adjusting with 0.08 N hydrochloric acid to a pH of 7.5, and diluting with water to 6000 mL); 900 mL. Apparatus 2: 50 rpm. Time: 1 hour. Determine the amount of C8H16O2 dissolved in the Buffer stage by employing the following method. Citrate buffer—Dissolve 0.5 g of citric acid monohydrate and 0.4 g of dibasic sodium phosphate in 1.0 L of water. Potassium phosphate buffer—Dissolve 6.8 g of monobasic potassium phosphate and 1.7 g of sodium hydroxide in 1.0 L of water. Adjust with phosphoric acid to a pH of 7.4 ± 0.1. Mobile phase—Prepare a mixture of Citrate buffer, Potassium phosphate buffer, and acetonitrile (35:35:30). Adjust with phosphoric acid to a pH of 3.0 ± 0.1,
注射用丙戊酸钠说明书
注射用丙戊酸钠 以下内容仅供参考，请以药品包装盒中的说明书为准。注射用丙戊酸钠说明书 【说明书修订日期】 核准日期：2007年3月10日 修改日期：2008年4月16日 修改日期：2008年12月9日 修改日期：2009年11月10日 修改日期：2009年12月13日 修改日期：2011年1月17日 修改日期：2011年7月4日 修改日期：2011年7月21日 修改日期：2012年12月10日 修改日期：2013年3月29日 【药品名称】 注射用丙戊酸钠 【英文名称】 Sodium Valproatefor Injection 【汉语拼音】
ZhusheyongBingwusuanna 【成份】 化学名称：2-丙基戊酸钠；本品未使用辅料。 【性状】 本品为白色粉末或冻干块状物。 【适应症】 本品用于治疗癫痫，在成人和儿童中，当暂时不能服用口服剂型时，用于替代口服剂型。 【规格】 0.4g 【用法用量】 用于临时替代时(例如等待手术时)： 本品静脉注射剂溶于0.9%生理盐水，按照之前接受的治疗剂量(通常平均剂量20-30mg/kg/日)，末次口服给药4至6小时后静脉给药。 ·或持续静脉滴注24小时。 ·或每日分四次静脉滴注，每次时间需约一小时。 需要快速达到有效血药浓度并维持时：
以15mg/kg剂量缓慢静脉推注，持续至少5分钟；然后以 1mg/kg/hr的速度静滴，使血浆丙戊酸浓度达到75mg/l，并根据临床情况调整静滴速度。 一旦停止静滴，需要立刻口服给药，以补充有效成分。口服剂量可以用以前的剂量或调整后的剂量。或遵医嘱。 【不良反应】 不良反应发生率采用CIOMS频率分级： 很常见≥10%；常见≥1且＜10%；少见≥0.1且＜1%；罕见≥0.01且＜0.1%；极罕见＜0.01%，未知(不能从现有的资料估计)。 先天性与家族性/遗传性异常。(见【孕妇及哺乳期妇女用药】) 血液和淋巴系统异常，(详见【注意事项】) 多见血小板减少。 罕见(≥0.01%且＜0.1%)：全血细胞减少、贫血、白细胞减少。 骨髓衰竭，包括单纯红细胞再生障碍。 粒细胞缺乏症 已有报告单纯的纤维蛋白原减低和出血时间延长，通常不伴有临床体征，且多发生于大剂量时(丙戊酸钠对血小板聚集第二个阶段有抑制作用)。(见【孕妇及哺乳期妇女用药】) 神经系统异常