药物合成反应复习资料
第一章绪论
1、药物合成反应中反应类型有哪些？
①按有机分子的结构变换方式分：新基团的导入反应；取代基的转化反应；有机分子的骨架。
②按反应机制分：极性反应（a.亲核试剂、b.亲电试剂）；自由基反应；协同反应
2、药物合成反应主要研究对象：化学合成药物
3、化学品的安全使用说明书——MSDS
4、原子经济性反应：“原子经济性”是指在化学品合成过程中，合成方法和工艺被设计成能把反应过程中使用的所有原料尽可能多的转化到最终产物中。
5、三废：废气、废水、废渣
第二章硝化反应
1、混酸硝化试剂的特点有哪些？
①硝化能力强；②氧化性较纯硝酸小；③对设备的腐蚀性小
2、硝化试剂的活泼中间离子为：硝酰正离子NO2○+
3、桑德迈尔反应定义及应用
定义:在氯化亚铜或溴化铜的存在下，重氮基被氮或溴置换的反应;重氮基被氰基置换：将重氮盐与氰化亚铜的配合物在水介质中作用，可以使重氮基被氰基置换，该反应也称Sandmeyer反应。
应用：CuX+Ar-N2X Ar-X+N2 (X:Cl,Br,-CN)
4、常用的重氮化试剂
一般是由盐酸、硫酸、过氯酸和氟硼酸等无机酸与亚硝酸钠作用产生。
5、硝化反应定义：指向有机分子结构中引入硝基（—NO2）的反应过程，广义的硝化反应包括生产（C—NO2、N—NO2和O—NO2）反应。
6、重氮化反应定义：含有伯氨基的有机化合物在无机酸的存在下与亚硝酸钠作用生成重氮盐的反应。
7、硝化剂：单一硝酸、硝酸和各种质子酸、有机酸、酸酐及各种Lewis酸的混合物。
8、生成硝基烷烃的难易顺序：
卤代烃中卤素被取代的顺序：
9、DMF:
DMSO:
10、常用的重氮化试剂有哪些？NaNO2+HCl/H2SO4
第三章卤化反应
1、Ph上取代基对卤化反应的影响
①催化剂的影响；
②芳环结构的影响； ③反应温度的影响； ④卤化剂的影响； ⑤反应溶剂影响
2、醇与HCl 发生卤置换反应活性顺序
醇羟基的活性顺序：叔（苄基、烯丙基）醇＞仲醇＞伯醇 氢卤酸的活性顺序：HI ＞HBr ＞HCL 3、NBS 的应用(N —溴代丁二酸亚胺) ①N —卤代酰胺与不饱和烃的卤取代反应机制：RCH 2CH=CH 2+NBS RCHBrCH=CH 2
本反应属自由基型反应，可在光照下引发自由基
②N —卤代酰胺与不饱和烃的加成反应：在质子酸（醋酸、溴氢酸、高氯酸）的 催化下，N —卤代酰胺与烯烃加成易制备
—卤代醇的重要方法。
C
O
R
NHX +
C=C
H +
C C Ph
X
+
RCONH 2
③N —卤代酰胺与醇羟基的置换反应：具有光学活性的醇羟基化合物用N —卤代酰胺置换反应时，另加入三苯代膦（Ph 3P ）不但反应温和，而且原不对称碳原子的构型发生反转。
4、卤代氢与乙醇发生卤代；活性顺序：HI ＞HBr ＞HCL , 仲醇＞伯醇
5、羰基的α—H 比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成α—卤代糖基化合物。卤化试剂中卤正离子和卤负离子都能对有机物进行卤化，卤化试剂中能提供卤负离子和卤正离子的各有哪些？
答：可提供卤素负离子的卤化剂有：卤素、氢卤酸、含磷卤化物、含硫卤化物等，如X 2、HX 、POX 3、PX 3、PX 5、S 2CL 2、SCL 2、SOCL 2等。
可提供卤素正离子的卤化剂有：卤素、N —卤代酰胺、次卤酸等，如X 2、NBS 、XOH 等。
6、卤化反应的目的有哪些？药物合成反应中引入卤素的目的又是什么？ 答：目的是引入卤素原子。药物合成反应中引入卤素的目的：（1）使有机物分子的极性增加，反应活性增加；（2）可以提高药理活性，降低毒性，改变其性能 （3）可作为中间体。
7、醇发生卤代反应的活性顺序：叔（苄位，烯丙位）醇>仲醇>伯醇 8、饱和烃卤化是自由基反应三阶段：链引发、链增长、链终止 9、羧基被卤素取代：
反应活性顺序：脂肪羧酸＞芳香羧酸＞，芳环上具有供电子取代基的芳香羧酸＞无取代基的芳香羧酸＞具有吸电子取代基的芳香羧酸 10、卤化试剂：
11、自由基机理：
NBS: NCS : NBA: NBP:
hv
12、含磷卤化剂：活性顺序
13、含硫卤化剂：
第四章烃化反应
1、傅克烷基化（Friedel-Crafts）反应中活性最强的是路易斯酸（Lwies）是AlBr
3
，其活性顺序为：
AlBr
3>AlCl
3
>SbCl
5
>FeCl
3
>FeCl
2
>SnCl
4
>TiCl
4
>TeCl
4
>BiCl
3
>ZnCl
2
当AlCl
3
催化卤代正丁烷或叔丁烷与苯反应时，活性顺序为：RF>RCl>RBr>RI
2、卤代烃作为烃化试剂对烃基进行烃化的知识点？活化顺序？
○1知识点：卤化烃作为烃化试剂对羟基进行烃化试剂时，卤化烃活性顺序中，醇活性的顺序属于SN1反应。
○2活化顺序：卤化烃在碱性条件下与醇羟基进行羟化反应生成二烷基醚，对R相同的卤化烃，卤化烃的活性次序按RCl 3、活泼亚甲基化合物C-烃化：（C负离子） 吸电子基的活性顺序:Ph- 3R<-COR<-NO 2 碱性顺序： 4、常用的烃化试剂：卤代烃、醇、烯烃 5、F-C烷基化的定义：卤化烃在催化剂存在下与芳香族化合物进行芳核上碳原 子烷基化反应，该法常用与合成烷基取代的芳香衍生物。 6、烃化试剂种类: 卤代烃、磺酸酯和其他酯类、醇类、醚类、烯烃类、有机金 属类、甲醛和甲酸等。 7、制备伯胺的反应: A、Gabriel伯胺合成反应：由于氨分子结构中有三个氢原子都可被烃基取代， 得到的产物常是混合物。 B、Delepine伯胺合成法：活性卤代烃与环六次甲基四胺的反应生成环六次甲基 四胺复盐，然后在乙醇中用盐酸水解得到伯胺盐酸盐的反应。 8、什么是羟乙基化反应： 定义：在氧、氮和碳原子上引入羟乙基的反应。 9、制备叔胺：环氧乙烷与芳胺发生反应生成β-羟乙基芳胺，并可进一步羟乙基化反应得到叔胺。 10、格式试剂的通式：R-MgX 11、卤代烃对烯烃的加成反应：遵循马氏规则，氢加在氢多的地方，-X加在氢少的地方，包括亲电加成和自由基加成。 第五章酰化反应 1、酰化反应：是指在有机物分子结构中的碳、氮、氧等原子上导入酰基的反应，其产物分别是酮（醛）、酰胺和酯等。 羧酸在质子酸的催化下，对芳烃进行亲电取代反应生成芳酮，称为Friedel-Crafts（酰化）反应，其反应机制的实质为芳香环上的亲电取代反应。能发生F-C酰基化反应的试剂有:Lewis酸，DCC 2、酰化试剂的类型有:1.羧酸 2.酰氯3.酸酐4.羧酸酯5.酰胺 活性顺序:酰氯＞酸酐＞羧酸酯＞酰胺＞羧酸 3、付克酰基化反应是发生在苯环上的，苯环的取代基对该反应有影响。 如果苯环上活化基（给电子基）多，反应容易，反之就难。 4、N酰化中，活性顺序:N酰化中胺的活性顺序:伯胺>仲胺>叔胺。乙胺>苯胺。 5、酰氯作为酰化试剂发生酰化反应时，最重要的中间体离子是酰基正离子 6、酰氯的制备途径:在某些羧酸为酰化剂的反应中，加入SOCl2、POCl3、PCl3和PCl5等氯化剂，使之在反应中生成酰氯。 7、酰化反应的分类 1、O-酰化反应 2、N-酰化反应 3、C-酰化反应 8、DEAD: DMAP: THF: TEA: CDI: 9、hoesch反应： 第六章缩合反应 1、什么是羟醛缩合其对应产物是什么？ 含α―H的醛、酮在碱或酸的催化下发生自身缩合，或与另一分子的醛、酮发生缩合，生成β―羟基醛、酮，再经脱水消除生成α，β―不饱和醛、酮，这类反应称为羟醛缩合反应，又称醛醇缩合反应（Aldol缩合反应）。 2、不对称的酮自身酸碱条件下缩合的产物是什么？ β―羟基酮或其脱水产物。 3、什么是羟甲基化反应？ 在醛酮的α位引入-CH2OH基团的反应称为羟甲基化反应。生成β-不饱和醛、酮 4、羟醛缩合机制，以及催化剂对该反应的影响？ 含α―H的醛、酮自身缩合属亲核加成―消除反应机制。 催化剂对醛、酮的自身缩合反应影响较大。常用的碱催化剂有磷酸钠、醋酸钠、碳酸钠（钾）、氢氧化钠（钾）、乙醇钠、叔丁醇铝、氢化钠、氨基钠等，有时也可用阴离子交换树脂。氢化钠等强碱一般用于活性差、空间位阻大的反应物之间的缩合，如酮―酮缩合，并且在非质子溶剂中进行反应。常用的酸催化剂有盐酸、硫酸、对甲苯磺酸以及三氟化硼等Lewis酸。 5、氯甲基化反应？Blanc 在无水氯化锌存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用，芳烃上的氢原子被氯甲基取代。此反应叫氯甲基化反应。 6、Micheal加成反应？ 活性亚甲基化合物和α，β―不饱和羰基化合物在碱性催化剂的存在下发生加成而缩合的β-羰烷基类化合物的反应，称为Micheal反应。 反应通式： 7、安息醛缩合： 第七章氧化反应 1、醇可被氧化成哪些有机物？ 答：○1可氧化成醛、酮○2伯醇氧化成羧酸 ○31,2-二醇可被氧化剂裂解成两分子羰基化合物，常用氧化剂有Pb(Oac) 4和络酸等 2、下列氧化剂的区别？ A.酸性高锰酸钾 B.活性MnO2 C.Sarret试剂 D.碱性高锰酸钾答：○1酸性高锰酸钾氧化能力强，可以氧化伯醇生成酸，氧化仲醇生成酮，氧化双键 ○2碱性高锰酸钾氧化羟基同时能氧化双键 ○3活性MnO选择性氧化烯丙位的羟基 ○4Sarret试剂可氧化伯醇、仲醇、不饱和醇等生成相应的醛和酮 3、羰基α-位的甲基、亚甲基或次甲基的氧化？ 或醋酸汞答：羰基α-位的活性烃基可被氧化成α-羟基酮。当用Pb(Oac) 4 [Hg(Oac)2]做氧化剂时，反应先在羰基α-位上引入乙酰氧基，再水解即生成α-羟基酮。亚甲基或次甲基的氧化均可发生以上反应。 4、NaIO4作为常用氧化剂特点？ 答：NaIO4作为常用氧化剂，可以氧化裂解邻二醇得到二羰基化合物。在低温下，控制NaIO4的用量可选择性的氧化硫化物生成亚砜；在叫高温度下使用过量NaIO4则可以氧化硫化物生成砜。此外，在酸性硅胶或氧化铝的存在下，NaIO4可以在室温下高选择性的氧化硫化物的到目标产物亚砜。收率进乎定量。 5、Cr类氧化试剂种类？ Jones试剂 Collins试剂 氯铬酸吡啶 重铬酸吡啶 6、OsO4 答：OsO4做为一种亲电试剂参与烯烃的双羟基化反应。OsO4非常昂贵、且有剧毒，高挥发性，故实际使用中常采用催化两的OsO4，以N-甲基吗啉-N-氧化物或铁氰化钾做共氧化剂进行反应。 第八章还原反应分类 1、还原反应分类？ 根据还原剂及操作方法的不同，可分为以下三类 ○1在催化剂的存在下借助于分子氢进行的催化氢化还原反应，包括氢化和氢解○2使用化学物质做还原剂进行化学还原反应，主要包括负氢离子转移试剂还原、金属与供质子剂还原及含硫负离子还原、肼还原等其他还原反应。 ○3利用微生物或活性酶进行的生物还原反应。 2、硼氢化钠和氢化锂铝的区别： NaBH4:选择性好、温和、可用质子酸溶剂。活性最弱。 LiAlH4:选择性差、可还原-COOH到—OH，不能用质子性溶剂。活性最强。 3、根据使用还原剂的差异，反应机制主要有那些？ ○1、亲核加成○2、亲电加成○3、自由基反应 4、按催化剂的存在状态可把催化氢化分为：非均相催化氢化、均相催化氢化两大类 5、非均相催化氢化的常用催化剂的分类：镍催化剂、钯催化剂、铂催化剂 6、常见的负氢离子转移还原剂主要有：金属氢化物、硼烷和烷氧基铝三大类。P265 第九章重排反应 1、什么是pinacol重排？ 邻二醇在酸催化下生成碳正离子，继而发生芳基~烷基或氢的迁移，生成酮的反应称为pinacol重排。α-氨基醇经重氮化反应，继而失去氮气，产生的碳正离子也发pinacol重排 2、下例重排反应的产物是什麽？ ○1、WagnerMeerwein重排烯、醇 ○2、pinacol重排酮 ○3、Beckmann重排酰胺 ○4、Hoffman重排伯胺 ○5、Favorskii重排羧酸或α-卤代酮 ○6、Cope重排 ○7、Clasien重排γ、α-不饱和醛、酮或邻烯丙基酚 ○8、Baeyer-Villiger重排酯 ○9、Reimer-Tiemann反应芳醛 10、F-C酰化反应芳酮 ○ 11、Vilsmeier-Hacck反应醛 ○ 12、Hoesch反应芳香酮或酮亚胺 ○ 13、Mannich反应 3、什么官能团能保护羟基？氨基呢？ 答: 醚键，缩酮，酯 4、相转移催化剂有哪些？ ○1、季铵盐类：主要由中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成，它对阳离子的选择性小、廉价、毒性小、应用广泛。 ○2、冠醚类：又称非离子型相转移催化剂，冠醚的特殊结构使其有与电解质阳离子络合能 力，而将阴离子OH-自离子堆中分开而单独“暴露”出来，使电解质在有机溶剂中能溶解，暴露出来的负离子具有更有效的亲核性 ○3、聚醚类：属于非离子型表面活化剂，是一种中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方面等优点 药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤 目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6) 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2 三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量 第一章 卤化反应 一、烯丙型、苄基型化合物自由基卤化反应 卤化试剂：NBS 、卤素 溶剂：CCl4、氯仿、苯、石油醚或反应底物自身 二、芳香环上的亲电卤化反应 （一）卤素单质为卤化剂的亲电取代反应 （二）氢卤酸及其盐为卤化剂的卤化反应 （三）胺氮卤化剂为卤化剂的卤代反应（N-氯代丁二酰亚胺NCS ，N-溴代丁二酰亚胺NBS ，N-溴代乙酰胺NBA ，N-氯代乙酰胺NCA ） （四）次卤酸及其衍生物的卤化剂的卤化反应 三、芳香烃卤甲基化反应（Blanc 反应 ） 卤甲基化试剂：甲醛-卤化氢、多聚甲醛-卤化氢、卤甲醚等。 质子酸：硫酸、磷酸、乙酸和Lewis acid 等均可催化反应。 四、不饱和烃与卤素的亲电加成反应 机理： 1桥金属离子历程 2碳正离子历程 OEt O NBS O Br Br CH 3Br hv / Br 2160 ~ 180o C Br Br 85%+Cl 23Cl +HCl MeO CONMe 2MeO CONMe 2Cl TBHP / HCl +MeO CONMe 2 50%35 : 65S H 3C S H 3C X X = Cl 94% Br 83%NXS / solvent 4H 3 CO H 3CO H 3CO Cl Cl t-BuOCl / (C 2H 5)3N-3HF 0o C / CH 2Cl 265%4% ++HCHO +HCl ZnCl 2 Cl 五．不饱和烃与卤化氢、氢卤酸的亲电加成 六、羰基化合物α-位卤化反应 卤化剂：X2、N-卤代酰胺、 次卤酸酯、硫酰卤 溶剂：CCl4, CHCl3, Et2O, AcOH 七、羟基的置换卤化反应 卤化剂：卤化氢、氢卤酸、卤化磷、含硫卤化物 （基本规律：1苄醇=烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇2HI>HBr>HCL>HF) 二章 硝化反应 直接硝化（电子云密度高的芳烃） HO Br HO 2+2Me H H Et Me H H Et Me H H Et Cl Cl Cl OAc Me H H Et AcO Cl + 52% 13% 33%LiCl 69% 8% 21%LiCl CH 3CH=CH 2CH 3CHBrCH 3CH 3CH 2CH 2Br 无过氧化物过氧化物Markovnikov 加成反Markovnikov 加成 O MeOOC HO Br 2O MeOOC HO Br ROH +HX RX +H 2O 药物化学实验讲义 前言 药物化学实验是依据药物化学教学大纲的要求编写的，目的是通过实验加深理解药物化学的基本理论和基本知识，掌握合成药物的基本方法；掌握对药物进行结构修饰的基本方法，了解拼合原理在药物化学中的应用；进一步巩固有机化学实验的操作技术及有关理论知识，培养学生理论联系实际的作风，实事求是，严格认真的科学态度与良好的工作习惯。 本实验教材是在药化教研室教学经验的集体总结并结合其他兄弟院校的实验素材下编写而成的，限于水平，难免有误，我们要在使用过程中不断总结经验，进一步修正提高。 2005年10月 目录 实验室基本知识 (3) 实验一苯妥英钠的合成 (6) 实验二扑热息痛的合成 (9) 实验三The Preparation of Acetylsalicylic Acid (11) 实验四苯乐来的合成 (13) 实验五盐酸普鲁卡因的合成 (16) 实验六磺胺醋酰钠的合成 (20) 实验七美沙拉秦的合成 (22) 实验室基本知识 一、实验室安全 药物化学和有机化学一样是一门实践性很强的学科，因此，在进入实验室工作之前，希望参加实验者必须对实验课程的内容，要有充分的准备，而且要通晓实验室的一些基本规则，遵守实验室安全操作须知，才能避免可能发生的一些危险情况。 (一)眼睛安全防护 在实验室中，眼睛是最容易受到伤害的。飞溅出的腐蚀性化学药品和化学试剂，进入眼睛会引起灼伤和烧伤；在操作过程中，溅出的碎玻璃片或某些固体颗粒，也会使眼睛受到伤害。为了安全起见，在某些实验中，需戴防护目镜。 倘若有化学药品或酸、碱液溅入眼睛，应赶快用大量的水冲洗眼睛和脸部，并赶快到最近的医院进行治疗。若有固体颗粒或碎玻璃粒进入眼睛内，请切记不要揉眼睛，并赶快到最近的医院进行诊治。 (二)预防火灾 有机药物合成实验室中，由于经常使用挥发性的，易燃性的各种有机试剂或溶剂，最容易发生的危险就是火灾。因此在实验中应严格遵守实验室的各项规章制度，从而可以预防火灾的发生。 在实验室内禁止吸烟。实验室中使用明火时应考虑周围的环境，如周围有人使用易燃易爆溶剂时，应禁用明火。 一旦发生火灾，不要惊慌，须迅速切断电源、熄灭火源，并移开易燃物品，就近寻找灭火的器材，扑灭着火。如容器中少量溶剂起火，可用石棉网、湿抹布或玻璃盖住容器口，扑灭着火；其他着火，采用灭火器进行扑灭，并立即报告有关部门或打119火警电话报警。 在实验中，万一衣服着火了，切勿奔跑，否则火借风势会越烧越烈，可就近找到灭火喷淋器或自来水龙头，用水冲淋使火熄灭。 (三)割伤，烫伤和试剂灼伤处理 1.割伤 遇到割伤时，如无特定的要求，应用水充分清洗伤口，并取出伤口中碎玻璃或残留固体，用无菌的绷带或创口贴进行包扎、保护。大伤口应注意压紧伤口或主血管，进行止血，并急送医疗部门 第一章绪论 1、药物合成反应中反应类型有哪些？ ①按有机分子的结构变换方式分：新基团的导入反应；取代基的转化反应；有机分子的骨架。 ②按反应机制分：极性反应（a?亲核试剂、b.亲电试剂）；自由基反应；协同反应 2、药物合成反应主要研究对象：化学合成药物 3、化学品的安全使用说明书一一MSDS 4、原子经济性反应：“原子经济性”是指在化学品合成过程中，合成方法和工艺被设计成能把反应过程中使用的所有原料尽可能多的转化到最终产物中。 5、三废：废气、废水、废渣 第二章硝化反应 1、混酸硝化试剂的特点有哪些？ ①硝化能力强；②氧化性较纯硝酸小；③对设备的腐蚀性小 2、硝化试剂的活泼中间离子为：硝酰正离子NO?十 3、桑德迈尔反应定义及应用 定义:在氯化亚铜或漠化铜的存在下，重氮基被氮或漠置换的反应;重氮基被氧基置换：将重氮盐与氧化亚铜的配合物在水介质中作用，可以使重氮基被氧基置换，该反应也称Sandmeyer反应。 应用：CuX+Ar-N2X ---------- >Ar-X+N2（X:CI,Br,?CN） 4、常用的重氮化试剂 一般是由盐酸、硫酸、过氯酸和氟硼酸等无机酸与亚硝酸钠作用产生。 5、硝化艮应定义：指向有机分子结构屮引入硝基（一NO?）的反应过程，广义的硝化反应包括生产（C—NO2、N —1\1。2和0—反应。 6、重氮化反应定义：含有伯氨基的有机化合物在无机酸的存在下与亚硝酸钠作用牛成重氮盐的反应。 7、硝化剂：单一硝酸、硝酸和各种质子酸、有机酸、酸酹及各种Lewis酸的混合物。 8、生成硝基烷桂的难易顺序： 卤代怪中卤素被取代的顺序： 9、DMF: DMSO: 10、常用的重氮化试剂有哪些？NaNO2+HCI/H2SO4 第三章卤化反应 1、Ph上取代基对卤化反应的影响 ①催化剂的影响； 08级试题 一、填空７ １．药物合成反应的特点之一是具有较高的反应选择性，主要体现在如下三方面 选择性、 选择性、 选择性。 ２．不对称烯烃与卤化氢的加成反应方向与其加成反应机理及卤化氢种类有关，此类加成反应机理大致分两类，即 加成、 加成，反应遵循马氏规则的是 加成；而当卤化氢为 时发生反马氏规则加成反应。 二、选择５ １．化学药品生产中最常见的反应器为 。 Ａ．塔式反应器 Ｂ．釜式反应器 Ｃ．流化床反应器 Ｄ．管式反应器 ２．下列试剂中属于亲核试剂的是 。 Ａ．RO · Ｂ．Ｃ＋ Ｃ．RNH 2 Ｄ．AlCl 3 ３．下列醇中与HX 易发生S N 1卤置换反应的是 。 Ａ．ROH Ｂ．R 2CHOH Ｃ．R 3COH Ｄ．CH 3OH ４．下列自由基稳定性最强的是 。 Ａ．RCH 2· Ｂ．H 3C · Ｃ．ArCH 2· Ｄ．H 2C=CH —CH 2· ５．生成醚的反应是 。 Ａ．Gabriel 反应 Ｂ．Williamson 反应 Ｃ．Delepine 反应 Ｄ．Ｆ－Ｃ反应 三、判断正误４ １．S N 1反应会导致卤代产物构型翻转。（ ） ２．羰基α－Ｈ表现出一定的酸性，易被卤素或烃基取代。（ ） ３．酚的酸性比醇强，因此酚的Ｏ－烃化反应比醇更容易。（ ） ４．路易斯碱常被用于Friedel —Crafts 反应的催化剂。（ ） 四、简答２ １．活化导向基 ２．Phase Transfer Catalysis Reaction 五、完成反应式（填充反应条件或产物）２ １． C H 3CH 3 Cl 2CH 2Cl 2/0℃ C H 3CH 3 ２． △ Me2CHCH2CH2Br NaOEt/EtOH Me2CHCH2CH2 Et C(COOEt)2CH2(COOEt)2 《药物合成技术》 习题集 适用于制药技术类专业 第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br 2 和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X 2 、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX、SOCl 2、PCl 3 、PCl 5 ）各有何特点，它们的 使用范围如何？ 二、完成下列反应 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 四、分析讨论 1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4 ）的活性顺序。 2．在乙胺嘧啶中间体对氯氯苄的制备中，有如下两条路线，各有何特点？试讨论其优缺点。 3．以下是三种制备溴乙烷的方法，其中哪种适合工业生产，哪种适合实验室制备？ 4．在氯霉素生产过程中，对-硝基-α-溴代苯乙酮的制备时， （1）反应有无催化剂？若有，属于哪种催化剂？ （2）将对硝基苯乙酮与溶于氯苯中,加热至24-25℃，滴加少量溴，当有HBr生成并使反应液变色则可继续加溴，否则需升温至50℃直至反应开始方可继续滴加溴，为什么？ （3）反应毕开大真空排净溴化氢，反应过程中溴化氢也不断移走，是不是移得越净越有利于反应？为什么？ （4）生产过程中，影响因素有哪些？ 第三章烷基化技术 (Hydrocarbylation Reaction ,Alkylation) 一、解释概念及简答 1．常用的烃化剂有哪些？进行甲基化及乙基化时，应选择哪些烃化剂？引入较大烃基时应选用哪些烃化剂？ 2．什么叫相转移催化反应？其原理是什么？采用相转移催化技术有什么优点？ 3．利用Gabriel反应与Delepine反应制备伯胺时，有什么相同与不同点？ 4．什么是羟乙基化反应？在药物合成中有什么特别的意义？ 5．进行F-C烃化反应时，芳香族化合物结构、卤代烃对反应有何影响？常用哪些催化剂？如何选择合适的催化剂。 6．若在活性亚甲基上引入两个烃基，应如何选择原料和操作方法？并解释原因。 二、利用Williamson法制混合醚时，应合理选择起始原料及烃化试剂，试设计下列产品的合成方法，并说明原因，掌握其中的规律。 三、完成下列反应 四、为下列反应选择适当的原料、试剂和条件，并说明依据。 五、利用所给的原料，综合所学知识合成下列产品 1．以甲苯、环氧乙烷、二乙胺为主要原料，选择适当的试剂和条件合成局麻药盐酸普鲁卡因。 2．以乙苯为主要原料，选择适当的试剂和条件合成氯霉素中间体对硝基-α-胺基 药物合成反应（第三版）的期末试卷 一．选择题(本大题共10题，每空2分，共20分) 1.下列论述正确的是（ A ） A吸电子基的有-CHO，-COR，-NH2，-COOH，-NO2，-COOR，-COCl,-CN B酸催化的α-卤化取代反应中，过量卤素存在下反应停留在α-单取代阶段 C一般情况下，不同结构下羧酸的置换活性是脂肪羧酸<芳香羧酸 D活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反应倾向于S N2机理，而其他的醇反应以S N1机理为主 2.下列催化剂在F-C反应中活性最强的是 ( B ) A.AlCl3 B.SnCl4 C.ZnCl2 D.FeCl3 3.对卤化剂的影响下面正确的是（ A ） A．PCl5>PCl3 >POCl3>SOCl3 B. PCl5>PCl3 >SOCl3>POCl3 C. PCl5>SOCl3>POCl3>PCl3 D. PCl3 >POCl3>SOCl3>PCl5 4.离去基团活性正确的是( D ) A. I->Br->F->Cl- B. I->Br->Cl->F- C. Br->F->I->Cl- D. Br->Cl->F->I- 7.下列哪项不是DDC的特性？（ C ） A．脱水剂，吸水剂,应用范围广，用于多肽合成等 B．反应条件温和，在室温下进行 C．反应过程激烈，时间短 D．反应过程缓慢，时间长 8．为了使碘取代反应效果变好，下列哪项不行（ C ） A.氧化剂 B．碱性缓冲物质 C.还原剂 D.与HI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物 9.下列重排中不是碳原子到碳原子的重排的是（ D ） A. Wangner-Meerwein重排 B. 频纳醇重排（Pinacol） C. 二苯乙醇酸型重排 D. Beckmann重排 10.下列什么反应可以用于延长碳链（ A ） A．Blanc氯甲基化反应 B.芳醛的α-羟烷基化 C.芳烃的β-羟烷基化 D.β-羰烷基化反应 二．填空题 (本大题共20空，每空1分，共20分) 1.重排反应是指在同一分子内，某一原子或基团从一个原子迁移至另一原子而形成新分子的反应。其按机理可分为？亲电重排、亲核重排、自由基重排、协同重排。 2.DDC缩合法的三个特征是？吸水剂、脱水剂、应用范围广，尤其用于多肽合成；反应条件温和，温室下进行；反应过程缓慢，时间长。 3.常见的酰化试剂有？羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯。 4.几乎可被称为万能催化剂的是？AlCl3 5.Blanc 反应条件ArH+HCHO_ HCl/ZnCl2______ArCH2Cl 6.有机化学反应的实质是旧键的断裂和新键的形成 7.由于分子经过均裂产生自由基而引发的反应称为_自由基型反应________ 8.常用的卤代试剂：卤素、NBS、次卤酸酯、硫酰卤 三．判断题(本大题共10题，每题1分，共10分) 1.分子中存在多个羟基事，M n O2可选择性地氧化烯丙位（或苄位）羟基（对） 2.羧酸酯为酰化剂时，酸催化增强羧酸酯（酰化剂）的活性，碱催化增强醇（酰化剂）的活性（对） 3.相转移催化剂是一种与水相中负离子结合的两性物质，可以把亲核试剂转移到有机相进行亲核反应。（对） 1.下列哪个反应可以在芳烃上引入氯甲基?() A.Aldol反应 B.Grignard反应 C.Blanc反应 D.Reatsky反应 答案：C 2.最易和间苯二酚发生反应的是()。 A.CH3CN B.PhCN C.ClCH2CN D.Cl3CCN 答案：A 3.醇和卤化氢反应中，下列条件，哪条不利于反应的进行?() A.增加醇的浓度 B.增加卤化氢的浓度 C.反应体系中加入水 D.除去反应体系中的水 答案：C 4.下列哪个烃化反应，不属于亲核取代反应?() A.醇类羟基氧的烃化反应 B.氨类氮原子的烃化反应 C.碳负离子的烃化反应 D.芳烃的烃化反应 答案：D 5.合成格式试剂常用的溶剂是()。 A.醇 B.醚 C.酯 D.石油醚 6.通过Hofmann重排，可以用来制备什么类型的化合物?() A.酰胺 B.伯胺 C.烯酮 D.酯 答案：B 7.烯烃中，双键上有()取代基的烯烃，在卤素加成反应中除了有正常的加成产物意外，还会发生重排反应。 A.伯碳 B.仲碳 C.叔碳 D.季碳 答案：D 8.下列哪个反应可以发生分子内的醛醇缩合反应?() A.Robinson反应 B.Grignard反应 C.Prins反应 D.Blanc反应 答案：A 9.室温条件下，除去苯中少量噻吩的方法是加入浓硫酸，震荡，分离，其原因是()。 A.苯易溶于浓硫酸 B.噻吩不溶于浓硫酸 C.噻吩比苯易磺化，生成的噻吩磺酸溶于浓硫酸 D.苯比噻吩易磺化，生成的苯磺酸溶于浓硫酸 答案：C 10.下面所列的哪个属于路易斯酸?() B.硫酸 C.五氧化二磷 D.氯化铝 答案：A 11.下面所列的路易斯酸，哪个催化活性最高?() A.AlBr3 B.SbCl3 C.SnCl4 D.ZnCl2 答案：A 12.傅克反应中，以AlCl3作为催化剂时，下列酰卤活性最低的是哪个?() A.酰碘 B.酰溴 C.酰氯 D.酰氟 答案：D 13.下列羰基化合物对HCN加成反应速率最快的是()。 A.(CH3)2CHCHO B.CH3COCH3 C.F3CCHO D.FCH2CHO 答案：C 14.在Benzil-Benzilic acid重排反应中，反应底物具有什么样的结构特点?() A.α-羟基酮 B.α-羟基酸 C.α-二酮 D.连乙二醇 答案：C 第一章总论 一、绪论 1.天然药物化学定义：天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 2. 天然药物化学研究内容：其研究内容包括各类天然药物的化学成分的结构特点、物理化学性质、提取分离方法以及主要类型化学成分的结构鉴定等。此外，还将涉及主要类型化学成分的生物合成途径等途径。 3.明代李挺的《医学入门》（1575）中记载了用发酵法从五倍子中得到没食子酸的过程。 二、生物合成 1.一次代谢定义：对维持植物生命活动不可缺少的且几乎存在于所有的绿色植物中的过程 产物：糖、蛋白质、脂质、核酸、乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸、一些氨基酸等对植物机体生命来说不可缺少的物质 二次代谢定义：以一次代谢产物作为原料或前体，又进一步经历不同的代谢过程，并非在所有植物中都能发生，对维持植物生命活动又不起重要作用。称之为二次代谢过程。 产物：生物碱、萜类等 2.主要生物合成途径 (一) 醋酸-丙二酸途径（AA-MA） 主要产物：脂肪酸类、酚类、蒽酮类 起始物质：乙酰辅酶A 起碳链延伸作用的是：丙二酸单酰辅酶A 碳链的延伸由缩合及还原两个步骤交替而成，得到的饱和脂肪酸均为偶数。碳链为奇数的脂肪酸起始物质不是乙酰辅酶A，而是丙酰辅酶A。 酚类与脂肪酸不同之处是在由乙酰辅酶A出发延伸碳链过程中只有缩合过程。 （二）甲戊二羟酸途径（MVA） 主要产物：萜类、甾体类化合物起始物质：乙酰辅酶A 焦磷酸烯丙酯（IPP）起碳链延伸作用 焦磷酸二甲烯丙酯（DMAPP） 单萜-----------得到焦磷酸香叶酯（10个碳）倍半萜类-------得到焦磷酸金合欢酯（15个碳） 三萜-----------得到焦磷酸香叶基香叶酯（20个碳） （三）桂皮酸途径 主要产物：苯丙素类、香豆素类、木质素类、木脂体类、黄酮类 页19 共页1 第 （四）氨基酸途径 主要产物：生物碱类 并非所有的氨基酸都能转变为生物碱，在脂肪族氨基酸中主要有鸟氨酸、赖氨酸，芳香族中则有苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸 三、提取分离方法 （一）根据物质在两相溶剂中的分配比不同进行分离 1.常见方法有液-液萃取法、逆流分溶法(CCD)、液滴逆流色谱法(DCCC)、高速逆流色谱（HSCCC）、气液分配色谱（GC或GLC）及液-液分配色谱（LC或LLC） 1、 About 216–224 g. (1.62–1.68 moles) of powdered anhydrous aluminum chloride is added to a 1Lthree-necked flask.在1L的三口烧瓶中加入大约 216-224g(1.62–1.68 moles)的无水三氯化铝。While the free-flowing catalyst is stirred (Note 3), 81 g. (0.67 mole) of acetophenone is added from the dropping funnel in a slow stream over a period of 20–30 minutes. 自由流动的催化剂边搅拌边用滴液漏斗缓慢滴加81g苯乙酰。Considerable heat is evolved, and, if the drops of ketone are not dispersed, darkening or charring occurs. 放热反应，假如滴加的酮不能被分散，就会变黑或是碳化。When about one-third of the acetophenone has been added, the mixture becomes a viscous ball-like mass that is difficult to stir.当三分之一的乙酰苯被滴加，反应混合物变成一个很难搅拌的粘性的球状团块。Turning of the stirrer by hand or more rapid addition of ketone is necessary at this point. 在这时，改用手动搅拌或快速滴加酮是非常必要的。The addition of ketone, however, should not be so rapid as to produce a temperature above 180°. 然而，速度不能太快，当反应温度超过180℃时。Near the end of the addition, the mass becomes molten and can be stirred easily without being either heated or cooled. The molten mass, in which the acetophenone is complexed with aluminum chloride, ranges in color from tan to brown.当快滴加完时，团块开始融化，表明苯乙酰已经和三氯化铝混合完全，颜色也逐渐从黄褐色变为棕色。 Bromine (128 g., 0.80 mole) is added dropwise to the well-stirred mixture over a period of 40 minutes (Note 4). 在40分钟内在搅拌下把溴缓慢滴加到混合物中。After all the bromine has been added, the molten mixture is stirred at 80–85° on a steam bath for 1 hour.溴滴加完后，熔融混合物在80-85℃蒸气浴下搅拌1小时。The complex is added in portions to a well-stirred mixture of 1.3 l. of cracked ice and 100 ml. of concentrated hydrochloric acid in a 2-l. beaker (Note 6).反应物加入到1.3L碎冰和100ml浓盐酸的混合物中在2L的烧杯中混合均匀。Part of the cold aqueous layer is added to the reaction flask to decompose whatever part of the reaction mixture remains there, and the resulting mixture is added to the beaker.把部分的冰水层加入到烧瓶中洗涤残留物，然后合并到烧杯中。The dark oil that settles out is extracted from the mixture with four 150-ml. portions of ether 分四次把深色的油从混合物中用150ml萃取出来。The extracts are combined, washed consecutively with 100 ml. of water and 100 ml. of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dried with anhydrous sodium sulfate, and transferred to a short-necked distillation flask. 合并萃取液，用100ml 水和100ml 5%的小苏打洗涤，用无水硫酸钠干燥。The ether is removed by distillation at atmospheric pressure, and crude 3-bromoacetophenone is stripped from a few 药物合成反应实验 Company number：【WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998】 药物合成反应实验 南京中医药大学药学院 目录 实验一二苯甲醇的制备 一、目的要求 了解酮的还原反应机理、还原剂的种类和特点。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗； 药品：二苯甲酮、硼氢化钠、TLC、10%HCl 四、实验操作 于装搅拌器、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中，加入二苯甲酮，95%乙醇20ml，油浴加热至反应物全溶，冷却至室温，搅拌下分批加入硼氢化钠，加入速度以反应温度保持在50度以下为宜，加毕，回流反应1h，冷却至室温，加入20ml水稀释，加入10%稀盐酸分解未反应的硼氢化钠，待冷却至室温后抽滤，水洗滤饼，抽滤，石油醚（30-60度）重结晶得精品。 TLC判断终点，展开剂：石油醚/乙酸乙酯=10:1. 实验二苯氧乙酸的制备 一、目的要求 熟悉williamsons醚化反应的方法，了解其在药物化学结构修饰中的应用。掌握卤代烃的反应活性顺序。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯； 药品：氯乙酸、碳酸钠、苯酚、浓盐酸。 四、实验操作 将装有回流管、滴液漏斗的三颈瓶中加入氯乙酸和水5ml，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液至pH7-8，然后加入苯酚，缓慢滴加30%氢氧化钠溶液至pH=12，回流，冷却倒入烧杯中，搅拌下滴加浓盐酸至pH=3-4，冷却结晶，抽滤，粗品用冷水洗涤，干燥称重，计算收率。 实验三查耳酮的制备 一、目的要求 了解Aldol缩合反应的机理、特点及反应条件。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶100ml、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯 药品：苯甲醛、苯乙酮、乙醇、氢氧化钠 四、实验操作 于装有电磁搅拌器、回流冷凝管、温度计、滴液漏斗的100 mL三颈瓶中，加入氢氧化钠水溶液（溶于20ml水）、95%乙醇15 mL及苯乙酮，水浴控制20o C，滴加苯甲醛，滴加过程中控制反应温度在20-25o C。加毕，于该温度下继续搅拌反应，加入少量的查耳酮做晶种，继续搅拌，析出沉淀，抽滤、水洗至中性，真空干燥，称重，计算收率。 实验四 1,2-苯并吡喃酮的合成 一、目的要求 掌握Knoevenagel反应制备香豆素的原理。了解酯水解法制备羧酸。 二、实验原理 三、原料规格及配比 仪器：磁力搅拌器、圆底烧瓶、温度计、回流管、抽滤瓶、布氏漏斗、烧杯、干燥管； 药品：水杨醛、丙二酸二乙酯、无水乙醇、哌啶、乙酸、KOH、盐酸、冰醋酸 四、实验操作 第一章卤化反应 1 卤化反应在有机合成中的应用？为什么常用一些卤代物作为反应中间体？ 2 归纳下常用的氯化剂、溴化剂都有哪些？它们的主要理化性质及应用范围？ 3 根据反应历程的不同，讨论一下卤化反应的类型、机理及对反应的影响。 （1）卤素对双键的离子型加成 （2）芳香环上的取代 （3）方向化合物侧链上的取代 （4）卤化氢对醇羟基的置换 （5）N BS的取代反应 4 比较X2、HX、HOX对双键的离子型加成反应的机理又何异同点。怎样判断加成方向 5 在-OH得置换反应中各种卤化剂各有何特点？他们的应用范围如何？ 6 预测Br 2/CCl 4于下列各种烯烃进行溴化反应的相对速度的次序。 CH 2=CH 2 (CH 3)2C=CH 2 HOOC-CH=CH-COOH (CH 3)2C=C(CH 3)2 CH 3CH 2=CH 2 CH 2=CH-CN 7对比下列反应的条件有何不同？结合反应机理加以说明： H 3C CH CH 2 H 3C CH 2 CH 2Br H 3C CHBr CH 3CH 3 CH 3 CH 2Cl Cl RH 2C CH CH 2 RH 2C CH CH 2 RH 2C C CH 2 Br OH (1)(2) (3) 8 下列反应选用何种氯化剂为好？说明原因。 H 3C C CH CH 3 CH 3 H 3C HC CH COOH H 3C C CH CH 2Br CH 3 H 3C HC CH COCl (1) (2)(3)(4)(5) (6) (7) HO (CH 2)6 OH IH 2C (CH 2)4CH 2OH H 2C HC (CH 2)6COOH H 2C C (CH 2)6 COOH Br H 2C (CH 2)6COOH Cl CH 2CH 2COOH H 3CCO CH 2CHCOBr H 3CCO CH 2OH H 3CO CH 2Cl H 3CO N COCl Cl Cl N COOH HO OH N COOH Cl Cl N COCl HO OH 药物合成反应习题及答案 一、举例解释下列概念： 1， 官能团保护；为什么保护？当分子中有多个官能团，想在某一官能团进行 转换反应，为了不使其他官能团影响反应，需对这些官能团进行衍生化，这就是官能团的保护。达到反应目的后再还原这些官能团。 理想保护基：试剂易得、无毒，保护基稳定，引入和脱去反应选择性好，收率高。 2， 相转移催化剂; 一种与水相中负离子结合的两性物质，可以把亲核试剂转移到有机 相进行亲核反应。 相转移催化剂优点：克服溶剂化作用；不需无水操作；可用无机碱代替有机金属碱；降低反应温度。 3，重排反应；重排反应是指在同一分子内，某一原子或基团从一个原子迁移至另一原 子而形成新分子的反应。按反应机理可分为亲电重排、亲核重排、自由基重排和协同重排。 4，合成子；合成子:组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式. 包括：离子合成子、自由基或周环反应所需的中性分子。 离子合成子：包括 d 合成子和 a 合成子 d 合成子: 亲核性的离子合成子 d---donor of electron d 合成子 CN KCN CH 2-CHO CH3CHO MeSH MeS RCH C RCH CH Bu BuLi 等价试剂 a 合成子：氧化性或亲电性的离子合成子 a 合成子： Me 2C-OH Me 2C=O CH 2COCH 3BrCH 2COCH 3 CH 2-CH-COOR CH 2=CH-COOR 等价试剂 5，协同反应 协同反应：在反应过程中，若有两个或两个以上的化学键破裂 和形成时，都必须相互协调地在同一步骤中完成。 6, 非均相催化氢化: 催化剂、反应物、试剂和氢供体在两项或多项中反应， 催化剂自成一相，称为非均相催化氢化。 催化剂自成一相称为非均相催化剂 如Pd/C 为催化剂， 氢气为氢供体，在反应液中还原双键的反应。 1) DMAP 2) DMF 3) DCC 4) TBAF 1) Aromatic Electrophilic Substitution; 芳香亲电取代 南开大学（2020-2021 ）《药物合成反应》在线作业提示：本科目有多套试卷，请认真核对是否是您需要的材料！！！ 一、单选题 (共 20 道试题,共 40 分) 1.下面所列的路易斯酸，哪个催化活性最高？ [A.]AlBr? [B.]SbCl? [C.]SnCl4 [D.]ZnCl? 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：A 2.根据反应历程，下列反应中生成的中间体不是碳正离子的是？ [A.]丙烯与氯化氢的加成反应 [B.]甲苯的磺化反应 [C.]1,3-丁二烯与溴化氢的加成反应 [D.]溴甲烷与氢氧化钠水溶液的反应 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：D 3.鉴别甲酮基通常用？ [A.]Tollens试剂 [B.]Fehling试剂 [C.]羰基试剂 [D.]碘的氢氧化钠溶液 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：D 4.羧酸的卤置换反应中，下列哪类卤化试剂的活性最高？ [A.]三氯氧磷 [B.]五氯化磷 [C.]氧氯化磷 [D.]氯化锌 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：B 5.与乙烷发生卤代反应活性最强的是 [A.]F? [B.]Cl? [C.]I? [D.]Br? 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：A 6.醇和卤化氢反应中，下列条件，哪条不利于反应的进行？ [A.]增加醇的浓度 [B.]增加卤化氢的浓度 [C.]反应体系中加入水 [D.]除去反应体系中的水 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：C 7.醇的卤代反应属于哪类反应？ [A.]亲电取代 [B.]亲电加成 [C.]亲核取代 [D.]自由基取代 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：C 8.{图} [A.]A [B.]B [C.]C [D.]D 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：A 9.{图} [A.]A [B.]B [C.]C [D.]D 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：C 10.在有机合成中常用于保护醛基的方法是？ [A.]和苯肼反应 [B.]形成缩醛 [C.]碘仿反应 [D.]催化加氢反应 提示：认真复习课本知识302，并完成以上题目 【参考选择】：B 11.醇的烃化反应中，下面的卤代烃，哪个活性最高？ [A.]CH?I 《药物合成技术》习题集适用于制药技术类专业 第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动 态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，B r2和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X2、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis 酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX 、SOCl 2、PCl 3、PCl 5）各有何特点，它们的使用范围如何？ 二、完成下列反应 C CH 3CH 3 CHCH 3 Ca(OCl)2/AcOH/H 2O 1. Ph 2CHCH 2CH 2OH 2.CH 3 SO 2Cl Cl /AIBN 3. OH 48%HBr 4 CH 3 CH 3 5. 2 O C O CH 3OH I 2/CaO THF/MeOH AcOK Me 2CO ? 6. 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 (CH 3)2C CHCH 3 CHCH 2Br (CH 3)2C 1. CH 3 CH CH COOH CH 3 CH CH COCl 2. HOCH 2(CH 2)4CH 2OH (CH 2)4CH 2I CH 2I 3. 《药物合成反应》复习题 一、写出下列缩写所代表的结构式和名称 1、NBS： 2、DMSO； 3、DCC； 4、THF； 5、DMAP。 6、NCS： 7、DMF； 8、HMT； 9、PPY；10、HMPA/HMPTA。 11、TCC 12、LTA 13、DEAD 14、TsCl 15、DDQ 二、解释下列反应并各举一例说明 1、Friedel-Crafts(傅-克)反应: 2、Oppenauer氧化反应: 3、Clemmensen反应: 4、Wittig反应: 5、Baeyer-Villiger（拜义尔-威力奇）反应: 6、Williamson反应： 7、Ullmann反应： 8、Gabrieal反应： 9、Mannich反应： 10、Dalton反应： 11、Perkin（柏琴）反应： 12、Hofmann（霍夫曼）重排： 13、Reformatsky（雷福尔马茨基）反应 14、Darzens（达参）缩合 15、Cannizzaro（康尼查罗）反应 16、Beckmann（贝克曼）重排 三、完成下列反应 1、 2、 3、（）（）（） 4、（） 5、 6、 7、 （ ） （ ）； 8、 9、 （ ）； 10、 11、 12、 13 14、 15 COOH 16、(H 2C)5 NH Me 2SO 4 ( ) 17、 18、 19、HO Me HO Me OH 2 20、N NH O O H 3COCO HO Me DMSO/DCC 34 21、 22、 23、( ) C(CH 2OH)4 C(CH 2Br)4 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 四、判断题 1、卤代烃的活性顺序： 苄卤，卤乙烯，叔卤代烷，仲卤代烷，伯卤代烷 2、常用酰化剂（RCO-）的反应活性顺序：RCOX, (RCO)2O, RCOOR ’, RCONR ’2 3、氧化顺序由易到难排列：李良助， H O H 2 C OH R R O R OH O , 2012—2013学年第一学期药物合成反应试卷 一． 选择题（30分，每小题1.5分） 1 在药物合成反应中，下列哪个反应不能用于制备伯胺 ( ) A Hofmann 降解反应 B Beckmann 重排 C Curtius 重排 D Délépine 反应 2下面四个化合物的活性最大的是 ( ) A CH2=CH2 B (CH3)2C=CH2 C (CH3)2C=C(CH3)2 D CH3CH=CH2 3酰化反应中常用的酰化剂为羧酸、酰卤、酸酐、酯、酰胺 等，其酰化能力的大小顺序正确的是 ( ) A 羧酸、酯 > 酰卤 > 酸酐 > 酰胺 B 酰卤 > 酸酐 > 羧酸、酯 > 酰胺 C 酰胺 > 羧酸、酯 > 酸酐 > 酰卤 D 酰卤 > 羧酸、酯 > 酸酐 > 酰胺 4下列化合物的酸性最大的是： ( ) NO 2OH NO 2 OH OH NO 2 NO 2 OH A. B. C. D. 5下列化合物最容易进行S N 1反应的是 ( ) A. CH 3CH 2CH 2CH 2Br B. CH 3CHBrCH(CH 3)CH 3 C. CH 3CHBrCH 2CH 3 D. CH 3C(CH 3)BrCH 2CH 3 6在卤化氢对烯烃的加成反应中，以离子对过渡态机理推 断，加成产物应符合下列哪个原则 ( ) A Hoffmann 规则 B Woodward 规则 C 马氏规则 D 反马氏规则 7在F-C 烷基化反应中，下面哪种表述是不正确的 ( ) A 烃基容易发生异构化 B 反应可停留在单烃基化阶段 C 可以使用Lewis 酸和质子酸作催化剂 D 在剧烈的反应条件下，会生成不正常的定位产物 8 下列化合物按其与Lucas 试剂作用最快的是 ( ) 第一章卤化反应试题 一．填空题。(每空2分共20分) 1. 2 Cl和2Br与烯烃加成属于（亲电）（亲电亲核）加成反应，其过渡态可能有两种形式：①( 桥型卤正离子 )②（开放式碳正离子） 2. 在醇的氯置换反应中，活性较大的叔醇，苄醇可直接用（浓）或（）气体。而伯醇常用（ ）进行氯置换反应。 3.双键上有苯基取代时，同向加成产物（增多）{增多，减少，不变}，烯烃与卤素反应以（对向加成 ）机理为主。 4在卤化氢对烯烃的加成反应中，、、活性顺序为（>> ）烯烃2、22、2的活性顺序为( 2>22>2 ） 5写出此反应的反应条件( NBS/CCl hv,4h) Ph3CCH2CH CH2Ph 3 CCH CHCH2Br5 二．选择题。（10分） 1.下列反应正确的是（B） A. C CH C Br C CH3 Br2 += B. C. (CH3)3 HC H2C HCl (CH3)3C H CH3 Cl D.Ph3C CH CH22 CCl/r,t.48h3 C H C CH2Br 2.下列哪些反应属于1亲核取代历程（A）A．(CH3)2CHBr+H2O(CH3)2CHOH+HBr B．CH2I+CH 2 CN NaCN+NaI C. NH3+CH3CH2I CH3CH3NH4+I D. CH 3CH(OH)CHCICH 3+CH 3 C H O C H CH 3CH 3ONa 3.下列说法正确的是（A ） A 、次卤酸新鲜制备后立即使用. B 、次卤酸酯作为卤化剂和双键反应, 在醇中生成卤醇, 在水溶液中生成卤醚. C 、次卤酸(酯)为卤化剂的反应符合反马氏规则, 卤素加在双键取代基较多的一端; D 、最常用的次卤酸酯: 次氯酸叔丁酯 (3)3是具有刺激性的浅黄色固体. 4.下列方程式书写不正确的是（D ） A. RCOOH RCOCl + H 3PO 3PCl 3 B. RCOOH RCOCl + SO 2 + HCl SOCl 2 C. N H COOH N H COOC 2H 5 C 2H 5OH, H 2SO 4药物合成反应实验讲义
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