常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项.
常用的免疫抑制剂的使用以及注意事项
2015-03-09
环孢素(CsA)：新山地明、田可、赛斯平
作用机理
属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T 细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。
目前，市面出售的环孢素A有两种：一种为进口的，为瑞士诺华制药（新山地明），其剂型主要是胶囊；另一种为国产的，其剂型有口服液和胶囊。国內已有华东医药（赛斯平）、华北制药（田可）等多家生产厂家。
药物的吸收和代谢
环孢素A依靠胆汁排泄，肝功能障碍，胆汁淤积症或严重胃肠功能
障碍都会影响环保素A的吸收和代谢。只有极少部分药物经肾脏排出，且不能经透析去除，所以对于肾脏功能不全者和需透析治疗的患者，均不需调整药物浓度。
新山地明受进食和昼夜节律的影响较山地明小，所以服药时间不必将用餐考虑在内。
副作用
1、肾毒性：个体差异大，临床表现不典型，与其他原因引起的移植
肾损害很难鉴别。且发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。
2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。
3、其他并发症的发生率高血压41%～82%，高胆固醇血症37%，高尿酸血症35%～52%，高钾血症55%，震颤12%～39%，牙龈增生7%～43%，糖尿病2%～13%，多毛症29%～44%。
用量
联合用药时：初始剂量为6～8mg/kg/日，分两次服用，以后根据血药浓度调整。
注意事项
1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。
2、遵医嘱监测血药浓度。
3、药品储存在15～30度室温中,忌冷冻。
4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。
5、环孢素有不同的剂型,不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换不同剂型、不同厂家的药物时一定要在医生的指导下进行,以免出现排斥反应或药物中毒。
6、接受本药治疗的母亲不应授乳。
7、过敏体质者慎用注射液。
8、因硝苯吡啶可引起齿龈增生，故在应用环孢素A期间，发生齿龈增生的患者应避免使用硝苯吡啶。
血药浓度
1、CsA谷值浓度（C0）
CsA血药浓度测定一般取谷值为参考值，即早晨服药前取血所测定的植。采用荧光偏振免疫测定的治疗范围：术后1个月内为300ng/ml 左右，1～3个月内为250～300ng/ml，3～6个月内为250ng/ml左右，6～12个月内200～250ng/ml，12个月以后维持在150～200ng/ml左右。
2、CsA峰值浓度（C2）
峰值浓度即给药后达到的最高血药浓度，就是服药后两小时的血药浓度。临床观察表明峰值浓度比谷值浓度更能准确地反映CsA在体内的代谢情况。但被监测的受者服用的一定是“微乳化”型剂（新山地明），采血时间误差不超过15分钟。
参考范围：术后6个月1000～1200ng/ml，6～12个月600～800ng/ml，12个月以后小于800ng/ml；老年患者术后1个月1000～1200ng/ml，3个月700～1000ng/ml，6个月500～700 ng/ml。
需要说明的是：CsA个体差异非常大。有些患者CsA的浓度不高，
却发生中毒；有些患者CsA浓度在治疗范围之内却发生排斥反应，
即使同一患者，在术后的不同时间，相同的血药浓度却会产生不同的
结果。所以CsA的有效浓度的制定必须个体化，必需在专科医生的
指导下进行。
影响血药浓度的药物
升高血药浓度的药物：雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫卓、异搏定、尼卡地平、尼莫地平、红霉素、交沙霉素、强力霉素、酮康唑、
氟康唑、依曲康唑、诺氟沙星、环丙沙星、灭吐灵、泰能、秋水仙碱。
降低血药浓度的药物：苯巴比妥、苯妥英、安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶。
复诊
环孢素A的治疗窗（能产生有效免疫抑制作用，又不产生副作用）
很窄，它的生物利用度个体差异很大，不通过监测血药浓度既为所有的患者制定一个的用药剂量，是不可能的。因此必须通过定期监测的血药浓度，才能调整环孢素A的用量，发挥药物的最大作用，把药
物的毒副作用降到最低。环孢素A治疗患者每次复诊均要检查血压、肾功能、血脂、血糖、血药浓度。
肾移植术后早期测定血药浓度的频率要比较高，在儿童生长发育期
间，应用影响环孢素A血药浓度的药物时，也应频繁的监测血药浓度。
他克莫司(FK506)：普乐可复
作用机理
本品作用机制和环孢素相似，但与环孢素相比，本品有如下特点：①
该药的免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是环孢素的数十
倍到数百倍。对已发生排异反应的抑制作用也比环孢素好。②以往以环孢素为基础的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反应问题依然如旧，本品可望能减少肝肾移植受体的慢性排斥反应。③用本品的患者，细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低。
药物的吸收和代谢
当进食中等程度的脂肪餐后再给药，本品的口服生物利用度下降。当与食物一起服用时，本品的吸收率及程度均有所下降。
因本药物广泛被肝脏代谢，肝功能不全的患者较肝功能正常的患者有
较高的血药浓度（相对较长的半衰期和较低的清除率），肝功能不全
患者需仔细监测全血浓度，并需调整使用剂量。
副作用
1、对肝毒性远小于环孢素A（CsA）；肾脏功能损害发生率35%～42% ；
2、震颤的发生率高于CsA，在与激素联合应用时，导致肾移植术后
糖代谢紊乱的发生率要明显高于CsA；
3、感染发生率以及对血压、血脂的影响弱于CsA，腹泻22%～44%，便秘31%～35%，呕吐13%～29%，高血压病37%～50%，感染72%～76%，巨细胞感染14%～20%。
用量
联合用药时，一般用药量0.05～0.15mg/kg/d，分两次服。本品与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因
此，为达到最大口服吸收率，须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2～3小时服用。
对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的 1.5～2倍才能达到与成人相
同的血药浓度（肝功能、肾功能受损者情况除外）。儿童服用剂量为
按体重计算一日0.3mg/kg。
对老年患者用药的临床资料较少，但均提示应与其他成人剂量相同。
注意事项
1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。
2、遵医嘱监测血药浓度。
3、药品储存在15～30度室温中,忌冷冻。
4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。
5、当与环孢素A同时给药时，本品增加环孢素A的半衰期。另外，出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因，不推荐本品和环孢素联合
应用，且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。
6、妊娠时禁用本品，妇女患者在使用本品时不应哺乳。
7、如出现严重震颤和运动性（表达性）失语症，须在肾移植专科医
生指导下重新考虑用药剂量。
8、服用本品并出现视觉及神经系统紊乱的患者，不应驾车或操作危
险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。
血药浓度
测定FK506血药浓度一般取谷值为参考值，即早晨服药前取血所测
定的植。采用荧光偏振免疫测定的治疗范围：术后1个月内为12ng/ml 左右，1～3个月内为10～12ng/ml，3～6个月内为8～10ng/ml，7～8个月内5～8ng/ml，12个月以后维持在5ng/ml左右。
需要说明的是：FK506个体差异非常大。有些患者的浓度不高，却发生中毒；有些患者浓度在治疗范围之内却发生排斥反应，即使同一患者，在术后的不同时间，相同的血药浓度却会产生不同的结果。所以
FK506的有效浓度的制定必须个体化，必需在专科医生的指导下进
行。
影响血药浓度的药物
升高血药浓度的药物：雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫卓、异搏丁、尼卡地平、红霉素、强力霉素、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、诺
氟沙星、环丙沙星、灭吐灵、泰能、秋水仙碱、达那唑、克霉唑。
降低血药浓度的药物：苯巴比妥、苯妥英、安乃近、利福平、异烟肼、酰胺咪嗪、二氧萘青霉素、甲氧苄氨嘧啶。
复诊
FK506的治疗窗（能产生有效免疫抑制作用，又不产生副作用）很窄，它的生物利用度个体差异很大，不通过监测血药浓度既为所有的患者
制订一个的用药剂量，是不可能的。因此必须通过定期监测的血药浓度，才能调整FK506的用量，发挥药物的最大作用，把药物的毒副
作用降到最低。FK506治疗患者每次复诊均要检查血压、肾功能、血糖、血药浓度。血压、心电图、视力、血糖浓度、血钾及其他电解质
浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数
发生了有临床意义的变化，应重新审核本品的用量。
肾移植术后早期测定血药浓度的频率要比较高，在儿童生长发育期
间，调整可影响FK506血药浓度的药物的用量时，也应频繁的监测
血药浓度。
霉酚酸酯（MMF）：骁悉、赛平可
作用机理
霉酚酸酯，片剂，上海罗氏生产又名骁悉，华东制药也有生产，称为
赛平可。通过选择性的抑制淋巴细胞增生，发挥免疫抑制作用。现多
用于与环孢霉素/他克莫司、激素联合用药。
药物的吸收和代谢
口服吸收迅速，生物利用度为90%，在肝脏内水解成霉酚酸（MPA）并发挥作用，继而葡萄糖醛化为无活性的MPAG，但MPAG可引起胃肠道反应。MMF和MPA不能被透析去除。
副作用
1、胃肠道反应是最常见的副作用：1/3的患者会出现腹泻、1/5的患者会出现不同程度的恶心、呕吐、腹胀。如增加药物剂量，则反应的
发生率会增加，减少剂量则反应的程度会减轻。
2、骨髓抑制：发生率白细胞减少11%～20%，贫血4%～16%，血小板减少4%～9%。骨髓抑制是肾移植术后的严重并发症，可威胁生命，一旦发现应及时找专科医生处理。
3、目前未发现有肝毒性、肾毒性或神经毒性。
用量
联合用药时，一般用药量每次0.5g，每天2次。
注意事项
1、严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25 ml/分/1.73 m2)的病人，应避免使用超过1g/次，每日2次的剂量。
2、应在妊娠试验阴性后，才开始服用本药。服用本药期间，应采取
有效避孕措施。MMF能对哺乳期婴儿可能有潜在的严重副作用，是
否服用应根据MMF对于母亲的重要性作出用药决定。
影响血药浓度的药物
升高血药浓度的药物：阿昔洛韦
降低血药浓度的药物：消胆胺、氢氧化镁、氢氧化铝
复诊
服用本药的病人在第一个月每周1次进行全血细胞计数，第二、三个月每月2次，余下的一年中每月1次。如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数小于 1.3 x 109/L)时，应停止或减量使用本药，并
对这些病人密切观察。
雷帕霉素：雷帕鸣、宜欣可、赛莫司
作用机理
雷帕霉素通过与其它免疫抑制剂截然不同的作用机制，抑制T淋巴细胞的活化和增殖。雷帕霉素是新型免疫抑制剂，但目前缺乏长期、大
量的研究。临床上用的雷帕霉素有惠氏制药的“雷帕鸣”，华北制药的“宜欣可”及华东制药的“赛莫司”。
药物的吸收和代谢
高脂饮食可使血药浓度下降，延长达峰时间，增加总的摄入量。为尽
可能地减少差异，本药应恒定地与或不与食物同服。橙汁和水可以用于稀释。不能使用其他液体，特别是不能使用西柚汁进行稀释。
雷帕霉素主要在肝内代谢，很少经肾脏排泄，因此，即使患者有肾功
能不全，也可以不调节用药剂量，但肝功能不全的患者需要调整剂量，建议肝功能损伤患者的本药维持量减少约1/3。
成人常量应用时一般无需监测药物浓度。儿童，肝功能受损者，和/或环孢素剂量显著减少或停用者，需监测药物浓度。
副作用
1、一般认为无肾毒性或肾毒性轻微，但应监测肾功能。雷帕霉素与
环孢素合用时，可增加环孢素引起的肾毒性，导致血肌酐升高和肾小球滤过率下降，这时考虑适当调整治疗方案，减少环保素用量，调低
其血药浓度。
2、肝毒性，包括伴随血药谷浓度升高的致命性肝坏死。
3、约有一半的患者出现高脂血症并且需要治疗。其他不良反应包括
高血压、皮疹、痤疮、贫血、关节痛、腹泻、低钾血症和血小板减少。用量
推荐与环孢素及类固醇合并使用。每天口服一次，服用应维持用药的时间、方法、用量的一致性。
环孢素与雷帕霉素有相互影响，建议服用环孢素4小时后服用雷帕霉素。
联合用药时，首次应服用本药的负荷量，即其维持量的3倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为 6 mg，维持量为 2 mg/天。
肾功能不良的患者按常规剂量服用，维持剂量为常规剂量的2/3。注意事项
1、术前就有高脂血症的患者术后不推荐使用此药。
2、治疗期间和停止后12周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，仅在使用本药的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时，才可使用
本药。尚不清楚是否在人乳中有分泌。应根据此药物对母亲的重要性
来决定终止哺乳抑或终止用药。
3、13岁以下儿科病人使用本药时，应进行血药谷浓度监测。
影响血药浓度的药物
升高血药浓度的药物包括：钙通道阻滞剂：尼卡地平，维拉帕米，地
尔硫；抗真菌药：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑；大环内酯抗
生素：克拉霉素，红霉素，三乙酰桃霉素；胃肠道动力调节药：西沙
必利，甲氧氯复胺；其它药物：溴隐亭，西咪替丁，达那唑（炔睾醇），HIV-蛋白酶抑制剂(如利托那韦，茚地那韦) ；西柚汁。
降低血药浓度的药物包括：抗惊厥药：卡马西平，苯巴比妥，苯妥英；抗生素：利福布汀，利福喷丁，利福平；草药制剂：金丝桃素。
复诊
每次复诊均要检查血脂、血常规。
药品储存
避光保存在2℃～8℃冰箱内；
一旦开封后，应于一个月内使用。如果必要，开封后可短时间置于
25℃一下，短期储存量最多不超过30天。
请不要服用过期药物；
药物应放在儿童取不到的地方。如果有人误食了雷帕鸣，请立即与您的医生联系；
雷帕霉素是处方药物，不要将药物给其他人，即使他们的症状看起来与您的相似，否则会对他们有害。
咪唑立宾：布累迪宁
作用机理
布累迪宁，又称咪唑立宾，通过抑制淋巴细胞增殖而抑制移植肾排斥
反应。由日本旭化成制药生产，是新型的免疫抑制剂，目前缺乏长期、大量的研究。
药物的吸收和代谢
口服吸收迅速，24小时被基本清除，85%以原形经尿液排出，仅1%经胆道排出。因药物主要从肾脏代谢，肾功能障碍的患者会延迟排泄，有时引起骨髓抑制等严重的不良反应，故用药时应考虑肾功能（血肌酐清除率）及年龄、体重等，注意从小剂量开始慎重给药，并充分观
察患者肌酐清除率与本剂消除速度的关系。
副作用
本药几乎无肝毒性，或者肝毒性极其轻微。本药可导致血尿酸增高，
甚至会导致急性肾功能衰竭。因而用药时需监测血尿酸及血肌酐水
平，如出现异常，应立即停药。
少于10%的患者会出现骨髓抑制，表现为血白细胞减少、血小板减少、红细胞减少、红细胞压积降低等。用药期间也应监测血常规，若出现
严重的骨髓造血功能障碍，应及时停药，并进行必要的处理。
其他不良反应：腹痛、食欲不振、皮疹、脱发、间质性肺炎等。
药物过敏，发生率小于5%。
用量
初始剂量每天2～3mg/Kg体重；维持剂量每天1～3mg/Kg体重。
注意事项
1、对本剂有严重过敏史患者、白细胞数少于3X109/L者，孕妇或可能妊娠的妇女禁忌服用本药；
2、骨髓功能抑制的患者、合并细菌、病毒、真菌感染的患者、有出
血因素的患者、肾功能障碍的患者慎用本药；服用本药的哺乳期妇女，停止哺乳。
复诊
每次复诊均要检查肾功能、血常规、血尿酸。
硫唑嘌呤(Aza）：依木兰
作用机理
硫唑嘌呤是广谱的髓细胞抑制剂，可以较强的抑制原发免疫反应，并可以减少急性排斥反应的发生。硫唑嘌呤对于已发生的排斥反应无
效。
药物的吸收和代谢
硫唑嘌呤的药效与血药浓度无明显相关性，大多数药物不经肾脏排
泄，也不会被透析去除。
副作用
1、最大的副作用是骨髓抑制，严重时可危及患者生命，白细胞减少
发生率10%～35%，血小板减少13%，均与用药剂量正相关。一旦发现必须及时诊治，必要时药物减量或停药。
2、可造成转氨酶及胆红素可逆性升高。如果肝功能严重受损，应停
用或减少硫唑嘌呤的用量。
用量
术后联合用药时，一般每日1～2mg/Kg。一般用药为每晚100mg，半年后减为50mg。白细胞下降至 4.0x109/L时要减量，3.0x109/L时停药并同时用升白细胞药物。一般停药后白细胞可回升。
复诊
定期进行血常规检查，肾移植术后1～2个月至少每周检查一次，术后3～4个月每2周检查一次，4～12个月每个月检查一次，以后每3～6个月一次。
定期进行肝功能检查，肾移植术后前3个月每个月检查一次，术后4～12个月，每3、4个月检查一次，此后每年检查一次。
糖皮质激素：强的松
作用机理
皮质类固醇激素具有特异性和非特异性的免疫抑制作用。是术后免疫抑制治疗方案及抗排斥反应治疗方案的重要组成部分。肾移植术后患者长期服用的糖皮质激素主要是强的松。
副作用
1、高血压发生率75%～85%。
2、采用强的松+环孢霉素的治疗方案，术后第3～12个月高胆固醇血症发生率38%～68%，采用低剂量的激素（小于10mg/天）维持时可低至13%；而强的松+普乐可复的治疗方案高胆固醇血症的发生率仅
为7%～30%。
3、肾移植术后糖尿病在采用强的松+环孢霉素的治疗组中发生率为3%～7%，而在强的松+普乐可复的治疗组中发生率为10%～20%。
4、股骨头坏死发生率 1.1%～5.5%，白内障发生率9%～21%，儿童患者会出现生长发育延迟。
用量
一般用量为术后起始剂量每日一次服30mg，以后根据病情递减5mg，直到5～10mg的维持量。晨起服药。
复诊
血压、血脂、血糖是每次复诊的重要内容，每年进行一次眼底检查及
骨密度测定。