内质网应激与肾脏损伤
内质网应激与肾脏损伤
袁杨刚丁桂霞张爱华
内质网（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）是真核细胞中一种重要的亚细胞器，其主要功能包括调节蛋白质的合成、折叠、运输及修饰。内质网功能易受环境损害的影响，例如缺氧、低糖、氧化应激和遗传突变都将导致内质网腔内蛋白质折叠异常。这些未折卺蛋门以及错误折叠蛋白的积聚引起内质网一系列功能的紊乱，称为内质网应激１１Ｉ。内质网应激与多种疾病相关，如阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿病、缺血再灌注损伤、糖尿病及动脉粥样硬化等。越来越多的证据提示，内质网应激在肾脏病理生理过程中亦发挥重要作用１２Ｊ。本文就内质网应激与肾脏疾病的研究进展作一综述。
一、内质网应激与未折叠蛋白反应
发生内质网应激的细胞为能够恢复正确的蛋白折叠、阻止未折叠蛋白以及错误折叠蛋白的积聚，激活一项较为保守的适应性反应，称为未折叠蛋白反应（ＵＰＲ）。ＵＰＲ的主要作用是重建内质网功能，使细胞适应于改变的外周环境。ＵＰＲ信号通路通过激活其下游的靶基因，增强蛋白质折叠的能力，这些下游基因包括钙依赖的分子伴侣，如糖调节蛋白７８（ＧＲＰ７８）、糖调节蛋白９４（ＧＲＰ９４）和钙网织蛋白（ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ）等。其中ＧＲＰ７８又称免疫球蛋白结合蛋白（ｂｉｎｄｉｎｇｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＩＰ），是内质网功能最主要的调节基因。内质网跨膜蛋白Ｎ末端在正常情况下与ＢＩＰ结合，处于失活状态，这些内质网跨膜蛋白包括需肌醇酶１（ｉｎｏｓｉｔｏｌ—ｒｅｑｕｉｒｉｎｇｅｎｚｙｍｅ１，ＩＲＥｌ）、双链ＲＮＡ激活蛋白激酶的内质网类似激酶（ｄｏｕｂｌｅ．ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡ．ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ．１ｉｋｅＥＲｋｉｎａｓｅ．ＰＥＲＫ）和激活作用转录因子（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ６，ＡＴＦ６）。当未折叠蛋白在内质网腔内发生聚集时，ＢＩＰ与内质网跨膜蛋自发生解离，使跨膜蛋白发生二聚作用或者移动到细胞的其他位置，进而激活ＵＰＲ信号反应，以重建内环境稳态及正常内质网功能。这个过程主要包括以下３条信号通路：
１．ＩＲＥＩ信号通路：ＩＲＥＩ信号通路主要引起ＵＰＲ靶
科ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－７０９７．２０１１．１２．０２０
基金项目：国家自然科学基金（３０８７２８０３．３０９７１３７６）
作者单位：２１０００８南京医科大学附属南京儿童医院肾脏
通信作者：张爱华，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｉｈｕａ＠ｎｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
?综述?
基因的表达．这些基因通过降解错误折叠蛋白以适应内
质网应激，发挥内质网相关的降解作用（ＥＲＡＤ）。该信号
通路通过使ＩＲＥＩ与ＢＩＰ解离，发生二聚作用而被激活，
激活的ＩＲＥＩ具有ＲＮＡ酶活性，对ＸＢＰｌ（Ｘ．ｂｏｘ．ｂｉｎｄｉｎｇ
ｐｒｏｔｅｉｎ１）ｍＲＮＡ进行剪切，产生ＥＲＡＤ相关基因的转录
激活物。ＩＲＥｌ．ＸＢＰＩ信号通路同时也能引起分子伴侣的
转录，如ＧＲＰ７８、ＧＲＰ９４及ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎｔ３Ｉ。
２．ＰＥＲＫ信号通路：ＰＥＲＫ信号通路可以降低基因翻
译引发的频率，减少新合成蛋白进入内质网．从而减轻内
质网的负担。ＰＥＲＫ属于丝氨酸．苏氨酸蛋白激酶，其自身
二聚体能够磷酸化ｅＩＦ２ａ（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ．２ａ）使
之失活，进而全面阻止蛋白的翻译，减轻内质网的负担。
ＰＥＲＫ信号通路不仅能减少蛋白质的翻译，还能选择性地
激活ＵＰＲ所诱导基因的转录，这屿基因包括分子伴侣、
抗氧化剂以及氧化解毒酶如谷胱甘肽Ｓ转移酶、血红素
氧合酶１（ｈｅｍｏｘｙｇｅｎａｓｅ１，ＨＯ．１）等，对抗氧化应激及内
质网应激以达到保护细胞的目的…。
３．ＡＴＦ６信号通路：与激活ＸＢＰＩ类似，ＡＴＦ６为一种
调节蛋白，能够促进ＵＰＲ相关基因的表达。与ＢＩＰ发生解
离后，ＡＴＦ６转运至高尔基复合体，在高尔基体内被位点１
蛋门酶（ＳＩＰ）和位点２蛋白酶（Ｓ２Ｐ）水解。产生的细胞质
水解片段转移至细胞核，最终激活伴侣分子和ＥＲＡＤ元
件基因的转录１５Ｊ。
二、未折叠蛋白反应与凋亡
当细胞处于长期过度的内质网应激下，适当的具有
保护性的ＵＰＲ通路未能解除蛋白折叠障碍以及恢复内环
境的稳态。此时，凋亡途径被激活．这也是多细胞生物对
功能紊乱细胞的最后一个处理手段。内质网应激诱导的
凋亡由以下几个信号通路介导。
１．ＣＨＯＰ介导的信号通路：内质网应激引起的凋亡
主要由ＣＨＯＰ（ＣＣＡＡＴ／ｅｎｈａｎｃｅｒ－ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ
ｐｒｏｔｅｉｎ）介导，转录因子ＣＨＯＰ又被称为生长抑制ＤＮＡ损
伤基因（ｇｒｏｗｔｈａｔｔｅｓｔａｎｄＤＮＡｄａｍａｇｅ１５３。ＧＡＤＤｌ５３），位
于ＰＥＲＫ及ＡＴＦ６ＵＰＲ信号的下游，能够诱导促凋亡因子
的表达。ＣＨＯＰ诱导凋亡的机制主要与下调抗凋亡蛋白
Ｂｃｌ．２以及加剧胞浆内氧化应激有关１６Ｉ。ＣＨＯＰ通路的激活
取决于内质网应激的时间及程度。短暂温和的内质网应
激激活保护性的ＵＰＲ通路，而长时间剧烈的内质网应激
则优先引起促进凋亡的ＣＨＯＰ的表达。
万方数据
２．ＩＲＥｌ介导的信号通路：ＩＲＥＩ激活后，其胞质区域与肿瘤坏死因子受体相关因子２（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２．ＴＲＡＦ２）相互作用。引起细胞凋亡。ＩＲＥｌ．ＴＲＡＦ２复合体通过凋亡信号调节激酶１（ａｐｏｐｔｏｓｉｓｓｉｇｎａｌ．ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ１，ＡＳＫｌ）的磷酸化激活ＪＮＫ（ｃ．ＪｕｎＮ．ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ）信号通路。除激活ＪＮＫ介导的凋亡通路外，ＩＲＥＩ．ＴＲＡＦ２同时也能激活ｃａｓｐａｓｅ．１２介导的凋亡通路１６Ｊ。
３．ｃａｓｐａｓｅ介导的信号通路：ｃａｓｐａｓｅ级联反应参与内质网应激引起的凋亡，而ｃａｓｐａｓｅ．１２尤为重要，活化的ｃａｓｐａｓｅ．１２能够水解ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ．９进而激活ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ．３ｏ与ＩＲＥｌ．ＴＲＡＦ２通路一样，ＢＡＸ．ＢＡＫ通路也能激活ｃａｓｐａｓｅ．１２介导的凋亡途径。在内质网应激下，位于内质网膜七的促凋亡因子ＢＡＸ和ＢＡＫ引起钙离子释放出内质网，胞质内钙离子增多。激活钙蛋门酶（ｃａｌｐａｉｎ），进而使ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ．１２水解成活性片段１７１。需要说明的是，ｃａｓｐａｓｅ．１２只表达于啮齿类动物而并不表达于灵长类动物中，在人类细胞中。ｃａｓｐａｓｅ．４取代并发挥ｃａｓｐａｓｅ．１２的作用。
４．线粒体介导的信号通路：由线粒体介导的内质网应激引起的凋亡需要Ｂｃｌ．２家族蛋白的参与。Ｂｃｌ．２、Ｂａｘ、Ｂａｋ同时连结着线粒体和内质网。有研究证实Ｂｃｉ．２家族参与内质网应激诱导的凋亡。内质网应激情况下，Ｂａｘ和Ｂａｋ在内质网膜上发生构型改变及寡聚作用。调节钙离子的转运。细胞内的钙离子被摄入线粒体，使线粒体内膜去极化，引起细胞色索ｃ释放…。胞质的细胞色素Ｃ诱导凋亡复合体ａｐｏｐｔｏｓｏｍｅ的形成，活化ｃａｓｐａｓｅ．９，随后ｃａｓｐａｓｅ．９进一步活化ｃａｓｐａｓｅ．３，最终引起细胞的凋亡。
三、内质网应激与肾脏疾病
１．先天性肾病综合征：先天性肾病综合征芬兰型（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｏｆｔｈｅＦｉｎｎｉｓｈｔｙｐｅ。ＣＮＦ）是常染色体隐性遗传病，临床特点以大量蛋自尿为主。与疾病有关的基因编码一种足细胞特异性的膜蛋白：ｎｅｐｈｒｉｎ。ｎｅｐｈｒｉｎ是裂孔隔膜的重要组成成分．在ＣＮＦ患者中发现超过６０种不同的ｎｅｐｈｒｉｎ突变体，这些突变多数为错义突变，引起单个氨基酸的替换，而大部分的错义突变会引起内质网蛋白质的错误折叠…。另一定位于裂孔隔膜的抑制素同源蛋白ｐｏｄｏｃｉｎ的突变，是人类遗传性肾病综合征另一个因素。ＮＰＨＳ２编码的ｐｏｄｏｃｉｎ与常染色体隐性遗传激素耐药的肾病综合征相关。Ｏｈａｓｈｉ等ｆ１０１报道，ＮＰＨＳ２基因最常见错义突变所产生的ｐｏｄｏｃｉｎＲ１３８Ｑ突变体停留在内质网内，说明突变的ｐｏｄｏｔｉｎ其运输发生了障碍。以上结果提示内质网应激在遗传性肾病综合征中发挥着一定的作用。
２．膜性肾病：啃齿类动物的Ｈｅｙｍａｎｎ肾炎是一种膜性肾病模型，在该模型中，补体Ｃ５ｂ．９引起肾小球足细胞损伤，导致蛋白尿的发生。Ｃｙｂｕｌｓｋｙ等…Ｉ报道。Ｈｅｙｍａｎｎ。肾炎所致蛋白尿的大鼠中，补体介导的足细胞损伤激活适度的ＵＰＲ通路，引起内质网分子伴侣ＣＲＰ７８和ＧＲＰ９４的表达增加。另外。Ｃ５ｂ．９处理体外培养的足细胞，ＧＲＰ７８和ＣＲＰ９４ｍＲＮＡ和蛋白表达显著增强，而ＧＲＰ７８基因敲低，补体介导的足细胞损伤更为严重。这些体内体外的研究结果显示，补体介导的足细胞损伤与内质网应激有关，内质网应激参与膜性肾病的发病过程。
３．同型半胱氨酸损伤：高同型半胱氨酸血症可直接作用于肾小球细胞，使之发生功能障碍，并最终引起肾小球硬化。同犁半胱氨酸诱导人血管内皮细胞发生内质网应激，使血管内皮细胞生长停滞，提示高同型半胱氨酸血症所致的一些病理过程是通过内质网应激介导的，特别是引起血管损伤的过程１１２１。因此，内质网应激可能参与高同型半胱氨酸血症引起的肾小球损伤和肾小球硬化过程。
４．其他肾小球损伤：嘌呤霉素肾病所致的蛋白尿使ＧＲＰ７８在足细胞中的表达增加，并使ｎｅｐｈｒｉｎ错误定位于细胞质中，证明蛋白尿引起的足细胞损伤与内质网应激影响裂孔隔膜蛋白的合成有关¨３Ｊ。另外，在系膜增牛性肾小球肾炎大鼠模型中发现，系膜细胞损伤伴有ＵＰＲ信号通路的诱导活化，包括诱导伴侣分子表达以及激活ＰＥＲＫ．ｅｌＦ２ａ通路以减弱蛋白质的翻译【１４ｌ。本课题组在体外培养的肾小球足细胞中发现，应用ｓｉＲＮＡ干扰技术抑制内质网应激伴侣分子ｓｉｇ－ｌＲ表达后。足细胞出现明显损伤，其标志分子ｎｅｐｈｒｉｎ表达减少而肌源蛋白ｄｅｓｍｉｎ表达增加，足细胞凋亡增加。相反，Ｓｉｇ．１Ｒ过表达则阻断醛固酮诱导的肾小球足细胞内质网应激及足细胞损伤，提示Ｓｉｇ．１Ｒ表达抑制可导致内质网应激，而内质网应激则介导了肾小球足细胞损伤１１５Ｊ。
５．缺血性损伤：Ｃｙｂｕｌｓｋｙ等１１６ｌ报道，足细胞经缺血再灌注，引起ＰＥＲＫ和ｅｌＦ２ａ磷酸化，而ＰＥＲＫ基因敲除的成纤维细胞不能耐受缺血再灌注损伤。易于发生细胞死亡，提示在缺血性损伤的足细胞中，ＰＥＲＫ和ｅｌＦ２ａ的活化具有抗凋亡作用。Ｂａｎｄｏ等∽ｌ报道，急性肾衰竭患者的肾脏组织中，内质网分子伴侣ＯＲＰｌ５０表达增多。在肾缺血再灌注损伤的动物模型中，ＯＲＰｌ５０被诱导表达于肾组织中。特别是在肾小管细胞中．体外培养的肾小管细胞在缺氧情况下也出现相同的情况。转染ＯＲＰｌ５０的小管细胞对缺氧状态发生耐受。而ＯＲＰｌ５０基因敲低。细胞在缺氧情况下易于发生死亡，并且，过表达ＯＲＰｌ５０的转基因小鼠对缺血再灌注产生抵抗作用，而低表达的ＯＲＰｌ５０则加重缺血损伤。结果说明内质网应激在缺血性小管损伤中的重要作用。
６．免疫抑制剂：Ｊｕｓｔｏ等１１８ｌ发现环孢素Ａ诱导ＣＨＯＰ的表达，导致肾小管细胞的凋亡。近期有研究发现环孢霉素Ａ肾病中内质网应激诱导小管细胞发生自噬作用１１９Ｊ。自噬作用是一种分解代谢过程，它通过溶酶体降解细胞自身的组成，在细胞生长、发育、内环境稳态中发挥调节作用以维持合成、降解以及大分子和细胞器后继再循环３
万方数据
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内质网应激与肾脏损伤
作者：袁杨刚， 丁桂霞， 张爱华
作者单位：210008,南京医科大学附属南京儿童医院肾脏科
刊名：
中华肾脏病杂志
英文刊名：Chinese Journal of Nephrology
年，卷(期)：2011,27(12)
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本文链接：https://www.wendangku.net/doc/3015212296.html,/Periodical_zhszb98201112020.aspx