年产5200万瓶大输液(葡萄糖注射液)车间GMP工艺设计

课程设计说明书题目: 年产53０0万瓶大输液（葡萄糖注射液)车间ＧMP工艺设计

院系: 制药工程系

专业班级: 制药工程０7－1班

学号： 2 0 ０7 1 ３２８ 6

学生姓名: 张世平

指导教师:江章应

201１年１月6 日

安徽理工大学课程设计(论文）任务书

化学工程学院制药工程系

学号

200７１32

８6

学生姓名张世平专业（班级) 制药工程0７-1班

设计题目年产53００万瓶大输液（葡萄糖注射液）车间GMP工艺设计设

技术参数计（1）年工作日255天。

（2）生产班制一天两班,按每班６h生产计。（3）产品规格5０0mｌ/瓶，玻璃瓶。

设计要求（1）根据上述条件设计一条完整的GMP生产线，写出完整的设计说明书,完成相关的附图。

（2）合理选择设计方案、工艺操作参数和计算公式,计算准确。

（3）设计计算说明书书写规范，文字准确简练，图标清晰规范。（4）设备主要技术参数符合国家标准。

（5）前言、后记及参考文献。

工

作

量

设计计算说明书一份，GMP工艺流程图一份。

工作计划设计时间二周

2010年１2月２7日—布置设计任务；

１2月28日至1２月31日）—完成设计方案的选定和初步设计计算；2011年1月４日至1月７日—完成设计计算说明书抄写及绘图、装订。

参考资料《制药工艺给水系统》、《制药工程课程设计》、《药厂反应工程与车间设计》等

指导教师签字系主任签字

2010年１２月20日

目录

第一章前言

1.1简介

大输液为大容量注射剂,是我国医药行业五大类重要制剂之一，在临床上应用广泛。随着我国医疗技术的进步和人民生活水平的提高，近十多年来，输液剂的研究取得了令人瞩目的成绩。目前，我国经批准上市的新品种达1０0余种；输液产量从19９0年的6.34亿瓶增加到20０3年的3５亿瓶,输液剂的种类也发生了很大的变化,进一步满足了临床治疗的需要。

输液又名打点滴或者挂水。是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在１00ml以上)注射液。通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时通过输液器调整滴速，持续而稳定地进入静脉,以补充体液、电解质或提供营养物质。由于其用量大而且是直接进入血液的，故质量要求高,生产工艺等亦与小针注射剂有一定差异。

１.2 输液的分类及临床用途

1.电解质输液用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。

2.营养输液用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。糖类输液中最常用的为葡萄糖注射液。氨基酸输液与脂肪乳输液将在后面专门论述。

3．胶体输液用于调节体内渗透压。胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等,如右旋

糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。

1．３输液的质量要求

１、在无菌、澄明度及无热源这三项,应更加特别注意，它们也是输液生产中经常出现的主要问题。

2、含量，色泽，pH也应符合要求。ｐＨ应在保障疗效和制品稳定的基础上,力求接近人体的ｐH,过高或过低都会引起酸碱中毒。

3、输液的渗透压应调为等渗或偏高渗,这样可不引起血象的任何异常变化。

4、此外,输液还要不得含有引起过敏反应的异性蛋白和降压药物,不得损害肝、肾。

5、输液不得添加任何抑菌剂,并在存储过程中质量稳定

第二章工艺设计与说明

2.１工艺流程图

2．2处方概述

2.2.１处方

【5％葡萄糖输液处方】注射用葡萄糖25g

1％盐酸适量

注射用水加至500mｌ

2.2.2辅料的选择原则

任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在片剂的处方中除主药粉末外,还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂(或助流剂）、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响,片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。

选择辅料一般基于如下原则:

a）加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。

b) 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。

c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效

d) 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应,最好能改善制剂质量。

2．３制药用水制备

本工艺制备5０0 ml 5％葡萄糖输液,需要大量的注射用水，本工艺中以饮用水为原水，首先电渗析,运用离子交换技术，得到一定纯度的去离子水。再经过蒸馏操作,得到我们所需要的注射用水。

2．3．1 去离子水制备

采用离子交换方法，可以把水中呈离子态的阳、阴离子去除，以氯化钠(ＮaＣｌ）代表水中无机盐类，水质除盐的基本反应可以用下列方程式表达:

1、阳离子交换树脂:R-H + Nａ+ = R-Nａ + H+

2、阴离子交换树脂：R-OH ＋ Cl－= Ｒ－Cl + OH-

阳、阴离子交换树脂总的反应式即可写成：

RＨ + ROH + NaCl——ＲNa ＋ RCL + Ｈ

Ｏ

２

由此可看出,水中的NａCl已分别被树脂上的H+和ＯH-所取代，而反应生成物O，故达到了去除水中盐的作用。

只有Ｈ

2

2.3.2 纯水的蒸馏

本工艺中采取蒸馏的方法,因为其上一原料已是去离子水,采取高温蒸馏后再回流的方式进行制备。其方法简单，回流的速率叫快，也比较节余能源，降低设备的费用,同时得到的水的质量也是有保证,可得到注射用水。

对已制备好的水,采取高度洁净的储罐储存,保证注射用水不被污染。

2.4 原材料的制备

大输液系直接静脉滴注的灭菌注射剂，其原材料和溶剂都要符合注射剂的质量要求,还应调整 pH值和渗透压，配制的过程分为，先浓配,再稀配的方法。

2.4.1 浓配

称取注射用葡萄糖溶于适量注射用水中，加热煮沸，使成60%左右的浓溶液,并且再加入的同时，采用一定的搅拌装置搅拌。配液工序应具备10万级净化条件,防止外界空气污染，必要时用加入0.01%-０.5%的针剂用活性炭煮沸以吸附热原、杂质和色素。

２．4.２过滤

过滤多采用加压过滤法，黏度较高时可采用保温过滤。在本工艺运用陶瓷滤棒或钛滤棒进行预滤，当最初的滤液澄清度不合要求时，可进行回滤。

２.４.3 稀配

将过滤好的葡萄糖原液进行稀配，加入已计算得到的合理水量使得达到5%的浓度，加入的是已经制备的注射用水。稀配同样也要搅拌。稀释时，原辅材料质量较好,杂质少、纯度高的注射剂的配制。

2.４.４粗滤和精滤

对稀配好的溶液进行以前的过滤时粗滤方法。采用砂滤棒进行粗滤,粗滤一般进行的时间较短,再精滤中,我们采用微孔滤膜和滤器组成的过滤器，是使大输液完全达到注射剂澄明度和微粒限度要求的最重要的一步。过滤再制剂工作中，是非常重要的。

再进行完粗滤和精滤过后，再对已配好的溶液进行pH调节，加入盐酸调至pH=3.２-5．5，不仅增加活性炭的吸附力，而且可使葡萄糖中的杂质—糊精水解，以及微量蛋白质凝固。

2.5 输液瓶的清洗

输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成，外观光滑、透明、均匀、端正,瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液的质量和产量。

2.５.1 瓶外清洗

瓶外的清洗是保证大输液的质量的必须,对于产品的质量要求的最基本保证。在本工艺中采用外洗机对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。玻璃输液瓶通过输送机送入外洗机内,快速旋转的毛刷对瓶外壁洗刷,并通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。

由于科技的发展，这部分的内容一般已采用机械快速，连续清洗已满足工业化的需求。

2．５.2 清洁剂处理

运用1％-2%洗涤剂刷洗瓶中内外壁，采用滚筒自动洗瓶机刷洗。洗涤剂一般多采用通用的玻璃洗涤剂。

2．5．3 饮用水处理

对于已用清洁剂清洗后的输液瓶，需要通过饮用水处理来出去输液瓶上残留的清洁剂或洗涤剂。在通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。饮用水处理后已基本达到要求．

2.５．4 纯水清洗

由于饮用水处理已达到基本要求,但因为GMP的要求，水的质量还未达到应用的标准，所以在本步骤中运用的纯水来处理。纯水的要求已达到了要求。本部也是有必要。

2.6 隔离膜的处理

将涤纶薄膜逐张浸入于0.9%的氯化钠溶液中,煮沸1５-30 mｉn后,消除静电效应对异物的吸附。

倾去盐酸，加入75％乙醇液，浸入6-12 h.

倾去醇液,用滤去的蒸馏水洗涤，或用纯水洗涤也可，以满足GMP要求。直至洗液中无氯离子反应为止。

将洗净的涤纶薄膜放入过滤的注射用水中浸泡漂洗,临时用洁净镊子夹起,迅速盖在输液瓶口上。

2．7 橡皮塞的处理

输液瓶盖上的胶是ＰE热收缩膜。在商品包装上通常有PＶC(聚氯乙烯）PＥ（聚酯）POＦ（多元复合物）热收缩膜。这些热收缩膜在使用前是经过规定的拉伸力将其拉展。在包封时通过热空气吹拂，自然收缩达到紧密封口的作用。它的原料组成都会影响大输液的质量,因此,必须经过处理后,确保安全后,方可应用于实际生产使用。

①用常水浸泡揉搓，除去灰尘杂质等，并挑除破毁者。

②用１%氢氧化钠液或２%碳酸钠液浸泡并煮沸30min.

③除去碱液，用粗液常水冲洗。

④将胶塞再浸没于盐酸中约１５－30miｎ

⑤倾去酸液,用粗滤常水冲洗。

⑥用蒸馏水洗涤,直至洗液中无氯离子反应时止。

⑦再用过滤的注射用水洗涤１－2次,并浸泡再过滤的注射用水中,待用。用时再以过滤的注射用水漂洗，取出甩出的水分,立即用已垫好涤纶薄膜的瓶口中，并翻帽向下，压严。

⑧旧胶塞的处理，同上述步骤。

2.8 灌装工序

在灌装前，先进行对以上各部的材料清洗。运用注射用水清洗后，才进行本工艺的关键步骤，灌装。灌装需要在洁净度为100级环境下进行。

药液由砂滤棒粗滤，再经微孔滤膜过滤后，便进入到自动灌装机中,最先到的滤液，弃去１000-20００ml，以后便可以灌装了，要调整灌装速度与进瓶的速度,使其同步匹配。一个班次必须将药液灌封完毕,不得留待次日处理。

灌装在现代的设备上与封装机合为一体,做到了精密合理,再生产线上，更要做到连贯。与各部原材料的产出统一同步生产。

用灌封的工序由灌注药液、加膜、压胶塞、轧铝盖四步连续组成。除加膜工序还是手工操作外，其余各工序已采用旋转式自动灌装机、自动翻塞机、自动落盖轧口机的联动化完成整个灌封过程,灌封完毕后，应进行检查,剔除轧口不紧的输液,再进行灭菌处理。灌装压塞区域通常采用局部百级层流净化装置,并应定期检查。

2.9 灭菌与质检工序

在生产中染菌，由不能及时,有效地灭菌,是导致热原的因素之一，因而输液从配制到灭菌,以不超过４小时为宜,根据输液的质量要求以及输液容器大且厚的特点,玻璃瓶包装的输液剂的灭菌条件一般为115.5度、３０分钟，灭菌设备常用热压灭菌器,但保温等操作还得需要人的操作，产品的受热程度也要特别关注。

凡是灭菌注射剂都要经过检验合格后，方可使用，用于临床。主要包括检查和检验。

①检查：微粒检查;澄明度检查;漏气检查

②检验：鉴别与含量测定；无菌试验;热原试验;毒性试验;溶血试验；刺激试验等

在本工艺中，我们主要采用灯检和漏气检查（即倒转瓶子看是否发生漏泄的问题。

2.10 产品的包装工序

将检查、检验合格的大容量注射剂,贴以标签,以示标志。

标签的内容应写明品名、浓度、规格、批号、有效期、用法用量、注册商标、批准文号、生产单位。

将输液瓶装入大纸箱中，放入装箱单和合格证，用打包机固定封牢，以利统计、运输、储藏。

２.11 入库与贮存

入库的大容量注射剂,其品种、数量应交接清楚，交接双方再入库单上签字,以备存查。

应按药品的温、湿度要求将其存放于相应的库中，药品经营企业各类药品储存库均应保持恒温。对每种药品,应根据药品标示的贮藏条件要求，分别储存于冷库（2－1０℃)、阴凉库（2０℃以下)或常温库(0-3０℃)内,各库房的相对湿度均应保持在４5%—75%之间。

企业所设的冷库、阴凉库及常温库所要求的温度范围,应以保证药品质量、符合药品规定的储存条件为原则，进行科学合理的设定，即所经营药品标明应存放于何种温湿度下,企业就应当设置相应温湿度范围的库房。如经营标识为1５-2５℃储存的药品,企业就应当设置15-25℃恒温库。

对于标识有两种以上不同温湿度储存条件的药品，一般应存放于相对低温的库中，如某一药品标识的储存条件为: 20℃以下有效期3年，20－３0℃有效期1年，应将该药品存放于阴凉库中。

第三章物料衡算

物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。

3.1 物料衡算的基础

物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。

∑G

１=∑Ｇ

２

+∑Ｇ

3

+∑G

4

式中:∑Ｇ

１

—输入物料量总和；

∑G

２

—输出物料量总和;

∑G

3

—物料损失量总和；

∑G

４

—物料积累量总和。

当系统内部积累量为零时,上式可以写为：

∑G 1＝∑Ｇ2+∑G 3

3.2 物料衡算的基准

（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；

（2)对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表,在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。

3.3物料衡算条件

年产量：5200万瓶 5%葡萄糖输液剂

一年按2５5个工作日计算，每天两个个班次，每班实际工作6小时。

处 方: 注射用葡萄糖 ２5 ｇ

1％ 盐酸?适量

注射用水 加至 ２50 m ｌ

3．4 物料衡算的范围

在进行物料衡算时,经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便,一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。

3.5 物料衡算:

基本数据:

１.输液剂年产量:5200 万瓶 5%葡萄糖输液剂

2.日产量：-3

86520010500105%=1.310g K ?????

3．葡萄糖年需求量1．0 ＊ 1０7 ＊ 5％ ＊ 250 * 10-３ =１.２５ * 105 kg

4．葡萄糖日需求量 = 4．0 * 104 ＊ ５% * 25０ * 10-3 ＝5 * １０2 kg

５.配料中葡萄糖的总损失后得率η1 ＝ 96％

6.洗涤的用水为配料用水的 2 倍

7.装液时原液有效率为η2 ＝ 95%

８.产品后处理的损耗后得率为η3 = ９4％

9.每年工作250天,每天 8 ｈ

日需产量：

日需产瓶数 ＝ 4.0 * １04 /η３ = ４２5５4 瓶

葡萄糖日需产量 = 5 * 102 kg ／（η1η2η３）＝ 584 kg

水的需求量 = 4２55４ * 0.25 ＊ （1 + ２）= ３２ t

选取设备后核算

① 对于启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、上瓶机、卸瓶机、灯检机来说,他们的生产能力都在６０—200瓶/分,因而选取一台90瓶／分即可：

９０* 6０ * 8= 43200 > 4２5５4 (即安全系数 > １ 设计合理)

② 对于GF Ａ１型灌封机来说，其生产能力为 20—60瓶/分，因而选取两台４5瓶／分即可:

45* ６０ * 8 *2 = 432００> 42５54 (即安全系数 ＞ 1 设计合理)

③ 对于离子交换器来说,它的处最大能力为 6 ｔ/h ，开启4 t/h:

4 * 8 = ３２t ≥ 3２ t (即安全系数> 1 设计合理) 每日实际产量和原料用量: