长春西汀注射液处方与关键工艺研究

长春西汀注射液处方与关键工艺研究

发表时间：2017-11-09T14:33:07.573Z 来源：《医药前沿》2017年11月第32期作者：廖军

[导读] 长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理。

（海南皇隆制药股份有限公司海南海口 570311）

【摘要】对长春西汀注射液制药工艺进行了系统性的分析，总结了长春西汀注射液药物处方，认识到了制药工艺，核心目的是通过关键工艺项目的研究，保证制药工艺的科学性，从而为药物制备提供有效支持。

【关键词】长春西汀注射；制药工艺；关键技术

【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）32-0361-02

长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理，降低长春胺中的毒副作用，全面增强药理的整体活性。并在最终程度上形成长春西汀，其作为一种植物源性单分子化合物，可以改善患者大脑血液循环，并促进大脑的能量代谢问题。通过该种药物的研制，可以预防并治疗脑动脉硬化症状以及脑出血后遗症等，同时，也具有抗衰老、改善老年患者听觉及视觉功能的作用。在现阶段临床医学中具有较为良好的发展前景。但是，在现阶段制药工艺中，由于长春西汀不与水相溶，只有通过酸碱的调节，才可以实现水解。因此，文章在研究中，对长春西汀注射液的制药工艺进行了分析，旨在保证注射剂质量的稳定性。

1.长春西汀注射液药物处方及药理作用

1.1 长春西汀注射液药物处方

长春西汀注射液的药物处方主要包括了长春西汀5g、焦亚硫酸钠1g、维生素C1g、10%枸橼酸适量以及1mol·L-1的氢氧化钠适量以及山梨醇80g。采用注射用水定容，使溶液总量达到1000ml，并采用终端灭菌方式。通过该种药物的运用，可以有效改善患者脑梗塞后遗症，降低脑出血后遗症以及脑动脉硬化等症状出现的概率。同时，在该药理背景下，可以增强患者的代谢、保护神经系统的功能，实现对患者血液循环的有效改善[1]。

1.2 长春西汀药理作用

1.2.1增强患者代谢功能在长春西汀药理分析中，可以有效改善患者的脑组织代谢以及能量代谢，而且也可以增加脑动脉的血流量以及携氧量，改善患者脑组织的代谢状态，同时，在该种背景下，也可以促进患者的脑组织摄取以及葡萄糖的利用率，实现ATP的有效生成。

1.2.2改善血液的循环而且在选择性抑制PDE1内容，改善血管的扩张力，从而降低血管中的阻力。同时在该种治疗背景下，也可以有效增强并改变红细胞的变形功能，从而使其顺利通过痉挛毛细血管，为组织提供血液及氧份。在血液快速稀释中，需要降低血液粘稠度。患者在运用长春西汀3～5天之后，其血液的循环系统会呈现出明显的变化。

1.2.3药理作用分析中，可以合理保护患者的神经系统，通过对患者直接保护以及修复受损元的分析，提升药理的核心价值。与此同时，在长春西汀药物使用中，可以抑制电压依赖性中的Na+通道以及Ca2+通道，有效避免脑组织在缺血、缺氧状态下继续损伤现象的发生。

2.长春西汀注射液的制药工艺

2.1 质量评价指标及方法确定

PH值的测定。在测定方式分析中，其药物测量的核定需要进行精密度取量的科学问题，加入0.01mol/L的盐酸甲醇溶液稀释成1mL含长春西汀20μg的溶液，并通过紫外光照分析其可见度。同时利用精密性较强的仪器进行长春西汀药品的适量选择，充分保证试剂制作的科学性及合理性[2]。

2.2 实现对有关物质的合理测定

在长春西汀精密度分析中，需要进行精密量取本的适合性，在溶液试剂分析中，需要加入0.01mol/L盐酸溶液进行稀释处理，而且需要制作成为1ml溶液中含有1.0mg的试剂，将其作为试品溶液。同时，需要合理选取长春胺酸乙酯以及长春胺对照品，在加入乙腈将其分别制作成1.0mg的溶液，并将其作为实验分析中的对照组，实现对溶液物质检测的科学性及合理性。而且在精密量取对照液的过程中需要及时调节仪器中灵敏度，使试剂中的主成分的峰高达到10%的状态。通常状态下，需要按照长春胺酸乙酯、阿朴长春胺和长春西汀的顺序进行药物的配置，从而为药物的制药工艺分析提供有效支持。在精密度量取的过程中，需要相关人员按照各个溶液的特点，分别选择溶液20μL 的分量，将其注入到液相色谱仪器之中，实现对色谱分峰保留的稳定控制。同时，在对供试品溶液色谱图分析中，需要将分峰时间保持在0.2以外的峰外，并在此基础上按照量取以及对照液的成分进行物质的合理测定，保证计量技术的科学性及合理性[3] 。

2.3 长春西汀注射液的制药工艺

在长春西汀制药的过程中需要认识到以下几种工艺形式：（1）选择新鲜、适量以及冷却的注射用水，分别加入处方量维生素C以及枸橼酸，在搅拌到完全澄清的状态时，再加入长春西汀进行搅拌，至到完全溶解的状态，然后在缓慢的加入氢氧化钠进行溶解，将溶液的PH 值调节到3.5左右的状态。（2）在溶液中加入处方量焦亚硫酸钠与山梨醇溶解。然后进行搅拌，在溶解之后加入0.05%的针用活性炭，室温搅拌，大约搅拌30min，然后将溶液中的活性炭过滤掉，准确测定长春西汀的含量。（3）通过对长春西汀含量的测定，补全注射用水，使用0.22μm过滤膜进行过滤处理，然后按照每瓶溶液2ml的容量进行灌装，充氮封口。在封口结束之后将其放在121℃的环境下，进行热压灭菌15min，保证溶液制药工艺的合理性[4]。

3.结束语

总而言之，在现阶段长春西汀药物工艺分析中，需要将其药物处方方式、药物制药工艺以及药物制药评价指标进行综合分析，完善药物治疗的基本方式，保证长春西汀制药的科学性及合理性，从而为药物处方及关键工艺的分析提供来良好支持。

【参考文献】

[1]李冉冉，徐鸿华.长春西汀注射液治疗后循环缺血性眩晕的临床疗效[J].中国现代应用药学，2015，（01）：104-107.

[2]项连女.长春西汀注射液致严重不良反应1例[J].中国药师，2015，（02）：286-287.

化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求.

附件6： 化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求 一、概述 依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。 化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。 化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形： 处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。 工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。 这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。 有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。 二、处方变更相关研究的一般要求 （一）辅料种类变更 注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。 需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。 使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。 对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。 （二）辅料用量变更

咖啡伴侣生产配方及工艺研究(选段)

咖啡伴侣生产配方及工艺研究（选段） 2.1基本原理和成分 咖啡伴侣是以植物油脂为主要原料，同时加适量的糖浆、乳蛋白、乳化剂、稳定剂等混合而成，经过乳化均质、喷雾干燥而成的一种柔和细腻、奶香浓郁的粉末制品。作为区别于一般油脂粉末的一种特殊产品，它主要有以三个特点： 1、和咖啡冲调后增白效果好。 2、和咖啡冲调后稳定性好，不能出现析油或蛋白凝聚。 3、口感润滑、细腻，奶香浓郁。 以上三点既是咖啡伴侣的显著特点，也是生产咖啡伴侣的技术难点所在。 2.1.1植物油脂 植物油脂是咖啡伴侣的重要组成部分，目前国内外市场上主要的咖啡伴侣规格为脂肪含量33％，它可改善咖啡伴侣的组成结构，给予细腻、光滑的外观，产生浓郁、厚实的口感，给予咖啡伴侣以优美的香气和滋味。同时，由于脂肪球对光线的散射，起到了增白的作用。一般植物油在常温下大多呈液体状态，由于缺乏硬脂应有的硬度、稠度、凝固性、粘度等必须的特点，不宜作为咖啡伴侣的专用油脂。同时，植物油中大多数含有较高比例的油酸和亚油酸等不饱和脂肪酸，化学性质较不稳定，氧化作用导致酸败和蛤败变质现象，因此植物油必须进行有目的的改造提炼，通过氢化使液态油变为固态油，通过化学组成的改变来达到物理特性的改变。 油脂经过精炼并氢化后，不饱和脂肪酸达到了适当的饱和程度，从而得到了固态的植物脂，提高了稳定性，改变了油脂原来的性状，成为白色或淡黄色，无嗅无味，其可塑性、乳化性和稠度都较为理想。而且，植物油脂比天然动物脂肪中的胆固醇含量低的多，因此其利用价值更高。 咖啡伴侣使用的植物氢化油熔点一般为33－38℃，最好为36－37℃。要求在室温下为固体，以提高产品的稳定性，而在体温条件下能快速的熔化，改善口感并更好的释放产品风味。并且油脂的熔程较窄为好，在室温条件下硬度较大，而在体温或稍高于体温时能迅速熔化。另外要求油脂的气味和滋味纯正，不能油邪杂味。符合此要求的油脂品种主要有：氢化椰子油、氢化棕榈仁油、氢化红花油、氢化大豆油等，在配方中可以用一种，也可以搭配使用，根据口味不同进行调整。 2.1.2蛋白质 咖啡伴侣中蛋白质的含量并不高，占2－3％，一般为2.5％，蛋白质通常使用酪蛋白酸钠，其营养价值高、稳定性强、增白效果好。酪蛋白酸钠是一种安全无害的食品添加剂，具有较强的增稠、乳化作用。在食品加工中能增进脂肪和水的保留，有助于各成分的均匀分布，进一步改进制品的质地和口感。 酪蛋白酸钠蛋白含量很高，达到90％以上，营养价值很高，咖啡伴侣中加入酪蛋白酸钠，能显著提高和咖啡冲调后的增白效果，由于酪蛋白酸钠有很强的乳化作用，可以大大提高乳状液的乳化效果，在脂肪球表面和乳化剂一起形成保护膜，通过乳液的稳定性，同时由于乳化效果的提高，脂肪球更加细小，不但增加了增白效果，还大大改善了制品的醇厚口感，后香味明显增强。另外，酪蛋白酸钠的热稳定性非常好，这对喷雾干燥生产咖啡伴侣也非常有利。酪蛋白酸钠的质量对咖啡伴侣的影响较大，国产酪蛋白酸钠质量不如进口产品，其溶解性和口感稍差。 此外，也有用植物蛋白来生产咖啡伴侣的，但均达不到酪蛋白酸钠的效果。 2.1.3咖啡伴侣的糖类组成 咖啡伴侣除了植物油脂和酪蛋白酸钠外，还有一个重要成分就是淀粉糖浆，和酪蛋白酸钠一起作为油脂微胶囊的壁材。淀粉糖浆通常用麦芽糊精和麦芽糖浆，有时还可根据需要加入少

小容量注射剂生产工艺

小容量注射剂生产工艺规程通则 目录 1．小容量注射剂生产工艺流程图、小容量注射剂车间概况（附图）2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 3．操作过程及工艺条件 4．技术安全、工艺卫生及劳动保护 5．物料平衡及技经指标 6．设备一览表 7．岗位定员 8．附件目录（岗位操作、清洁规程）

1．可灭菌小容量注射剂的生产流程图 100000级区域 小容量注射剂车间概况（附图） 说明：由质监科按洁净厂房监控制度SMP-ZL-014对洁净区进行监控，由工

程设备科负责维修，车间应根据实际使用情况提出相应的建议，保证洁净厂房在 使用中符合GMP的规定。 2．需要验证的关键工序及工艺验证（列表） 说明：每年需按验证管理制度SMP-ZL-012对上述关键工序及工艺进行验证（再验证或回顾性验证）。若系统、设备设施发生变更则必须进行相应的验证。 验证由厂验证小组负责。车间应根据情况及时提出相应的申请。 3．操作过程及工艺条件 3.1 工艺用水： 3.1.1 操作过程： 3.1.1.1 原水为符合国家饮用水的标准自来水。 3.1.1.2 纯化水由原水经石英砂过滤→精滤（PE棒）→阴床→阳床→混床→ 紫外灯灭菌→进入贮罐。 3.1.1.3 注射用水由纯化水经多效蒸馏水机经过蒸馏而得。 3.1.2 工艺条件： 3.1.2.1 原水应符合国家饮用水标准。

3.1.2.2 原水的预处理的进水流量应≤3m3／h。 3.1.2.3 温床的流量为3m3／h。 3.1.2.4 多放蒸馏水机蒸气压力应在0.30~0.4Mpa之间，压缩空气压力应在 0.3~0.4MPa之间。 3.1.2.5 纯化水的电导率应≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二 部“纯化水”的标准。 注射用水的电导率≤2us／cm，离子检查符合?中国药典?2005版二部“注射用水”的标准。 3.2 理瓶工序 3.2.1 本公司可灭菌小容量注射剂所选用直接接触药品的容器为低硼硅玻璃 安瓿，执行国家药品监督管理局国家药用包装容器（材料）标准（试行）YBB00332002，以下均可简称安瓿。 3.2.2 操作过程： 按批生产指令领取安瓿并除去外包装，烧字安瓿要核对批号、品名、规格、数量。在理瓶间逐盘理好后送入联动机清洗或送入粗洗间用纯化水粗洗后送入精洗间超声，注射用水甩干并检查清洁符合规定后送隧道烘房。 3.2.3 工艺条件： 3.2.3.1 纯化水应符合?中国药典?2005年版二部标准 注射用水应符合?中国药典?2005年版二部标准 3.2.3.2 洗瓶用注射用水水温应为50℃±5℃，冲瓶水压应在0.15-0.2MPa 之间。 3.3 配制工序： 3.3.1 操作过程 3.3.1.1 按批生产指令，领取原辅料。 3.3.1.2 特别注意：注射剂用原料药，非水溶媒，部分辅料经本公司检验 核发的检验报告单加注了“供注射用”字样，请仔细核对！！ 3.3.1.3 根据原辅料检验报告书，对原辅料的品名、批号、生产厂家规程 及数量核对，并分别标（量）取原辅料，各不同品种的具体操作按“工艺规程各论”执行。 3.3.1.4 原辅料的计算、称量、投料必须进行复核，操作人、复核人均应 在原始记录上签名。 3.3.1.5 过滤前后，过滤器均需要做起泡点试验，应合格。

(整理)冷烫精配方及工艺研究

四川理工学院 毕业论文 题目冷烫精配方及工艺研究作者 系别材料与化学工程系 专业化工工艺 指导教师

四川理工学院 毕业论文说明书题目冷烫精配方及工艺研究 作者 系别材料与化学工程系 专业化工工艺 指导教师 接受任务日期 2005年2月28日 完成任务日期 2005年6月15日 评阅教师 答辩教师

四川理工学院 毕业设计（论文）任务书 材化系化工工艺专业有机011班 题目冷烫精配方及工艺研究 起迄日期 2005 年 2 月 28 日起至 2005 年 6 月 15日止指导老师 教研室主任 系主任 学生姓名 批准日期 2005 年 2 月 28 日 接受任务日期 2005 年 2 月 28 日 完成任务日期 2005 年 6 月 15 日

一、设计（论文）的要求： 1、完成冷烫精的配方及合成工艺研究； 2、对原料的配比进行研究、对固定液的组成进行研究； 3、成品的检验分析原理及方法研究； 4、对原料、溶剂、反应条件等重要影响因素作重点研究、讨论。通过综合分析数据处理得出最佳方案。 二、设计（论文）的原始数据： 详见实验方案 三、参考资料及说明： 详见参考文献

目录 摘要 (Ⅰ) 第一章前言 (1) 1.1头发的概述 (1) 1.2什么样的头发才算健康 (1) 1.3头发化妆品 (1) 1.4新型烫发化妆品----冷烫液 (2) 第二章硫代乙醇酸铵的制备 (5) 2.1药品和仪器 (5) 2.2钡盐水解法生产硫代乙醇酸铵 (5) 2.3钠—钡法生产硫代乙醇酸铵 (11) 2.4两种方法的比较 (15) 2.5循环用水的优点 (16) 2.6硫代乙醇酸铵的检验 (17) 2.7硫代乙醇酸铵的安全性及使用注意事项 (20) 2.8冷烫精和定型剂的作用、配制 (20) 第三章方法的改进和前景 (23) 3.1三废污染问题 (23) 3.2产品质量 (23) 3.3生产建议 (23) 参考文献 (24) 致谢 (25)

维生素C注射液的处方考察与制备

实验六维生素C注射液的处方考察与制备 一、实验目的 1、通过维生素C注射液处方稳定性考察，熟悉注射剂处方设计的一般思路。 2、掌握延缓药物氧化分解的基本方法。 3、掌握注射剂(小针)的生产工艺流程和操作要点。 二、实验指导 注射剂的处方设计应根据剂型特点、主药的理化性质及临床使用要求，从制剂的稳定性(物理、化学及生物学稳定性)、安全性(毒副作用)和有效性(速效、长效等)三个主要方面综合考虑，统筹兼顾，分清主、次因素，用科学方法进行原、辅料(品种、用量)的选择，还要考虑生产条件和成本等问题。 本实验通过对维生素C注射液处方组成的稳定性影响因素的考察，确定并设计处方，再按拟定的处方进行制备。初步掌握注射剂(小针)的研制和生产过程。 维生素C(抗坏血酸)的干燥固体较稳定，但在潮湿状态或溶液中，则很快变色，含量下降。这是由于维生素C的分子结构中，在羰基毗邻的位置上有二个烯醇基，很容易被氧化生成黄色的双酮化合物，再迅速水解、氧化，生成一系列有色的无效物质。其反应如下。 因此，维生素C注射液的处方设计应重点考虑如何延缓药物的氧化分解，以提高制剂的稳定性。维生素C的氧化过程常会受到溶液的pH值、空气中的氧、重金属离子和加热时间(如加热溶解与灭菌时间)等因素的影响。通常延缓药物氧化分解可采用下列措施： (1)除氧溶液中的氧和安瓿空间的残余氧对药物稳定性影响很大，应设法排除。在维生素C注射液生产过程中，应尽量减少药物与空气接触，可在配液和灌封时通入惰性气体。配液前，注射用水应通入二氧化碳(或氮气)去除溶剂中溶解的氧。二氧化碳在水中的溶解度大于氮气，采用二氧化碳驱除维生素C溶液中的氧，其效果优于氮气。但应注意二氧化碳可使溶液的pH下降，呈酸性，也可能与某些药物发生反应，影响其稳定性。由于氮气的化学性质稳定，故驱除安瓿空间的氧，用氮气较好。

赤霉素的配方及其生产工艺研究

赤霉素的配方及其生产工艺研究 作者：周碧玉李锦仁 来源：《新农村》2011年第05期 摘要：赤霉素(gibberellins)是一类具有高度生理活性的化学物质，是已公认的五种植物内源激素中种类最多、生理功能最广的一种,对植物的生长发育和一些生理过程都有很大的影响.赤霉素有80多种结构形式，其中"赤霉酸"(GA-3)是市场上应用最广泛的一种。作为一种广谱性植物生长调节剂,赤霉素(GA3)已广泛应用于农林园艺业。但因其不稳定的特殊结构,使得赤霉素的剂型在很大程度上受到限制。因此文章从产品试验和生产的操作要点两方面简述赤霉素的生产工艺。 关键词：赤霉素剂型配方生产工艺 赤霉素(gibberellins)是是广泛存在的一类植物激素,对植物的生长发育和一些生理过程都有很大的影响, 其化学结构属于二萜类酸，由四环骨架衍生而得。赤霉素应用于农业生产，在某些方面有较好效果。但其产品均采用传统工艺生产，工序多，得率低，工艺流程长，且因生产过程中有大量的酸性废液排出，对环境造成了一定的污染。因此，研制一种赤霉素制作的配方，并开发与之相适应的生产工艺，可弥补原有工艺及产品的不足，既能节约成本，有可以保护环境，是有十分重要的意义的。 一、产品配方试验 1.赤霉素发酵液的活性炭脱色工艺的系统研究 采用活性炭为脱色剂，以脱色温度，脱色时间和脱色剂用量和赤霉素液的浓度为实验因素，以脱色总效率、脱色率、回收率为考察指标，采用正交实验设计对脱色工艺进行了优化。确定了赤霉素溶液脱色的最佳工艺：赤霉素发酵液浓度3.80%、脱色温度50℃、活性炭用量1.5%、脱色时间20min。 2.初步测定赤霉素浓缩液中主要成分 结果显示：在赤霉素浓缩液中，赤霉素含量为1.26mg/mL时，总还原糖含量为 5.15mg/mL，总糖含量为13.33mg/mL，氨态氮含量为2.98mg/mL，蛋白质含量为 39.68mg/mL，灰分含量为1.52mg/mL。 3.考察不同干燥方法和干燥条件对赤霉素的影响 以赤霉素回收率为主要指标进行考察。结果表明：喷雾干燥为赤霉素新产品的最佳干燥方法，并确定最佳喷雾条件为：转速F60，进风温度175℃，出风温度80～85℃。

制剂处方工艺小试研究流程

XXXX药业有限公司 l、目的：建立制剂处方工艺小试研究流程，规范操作，能最终确定处方工艺，达到处方合理，工艺稳定。 2、适用范围：适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任：固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4.1处方工艺研究前的准备工作 4.1.1 硬件设施的确认：确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。 4.1.2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料，并确认是否需要购买。 4.1.3 进行原辅料相容性试验，研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4.1.4 文献查找，查找可参照的文献资料，为研究提供帮助，缩短小试研究的时间。 4.1.5初步质量研究：制定初步的质量标准，并对检测方法进行方法学验证，验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4.2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计：在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点，结合已掌握药物的理化性质和生物学性质，制定几种基本的处方工艺，以便开展筛选和优化。 4.2.2 制备样品：根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4.2.3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点，选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格，则需重新设计处方工艺。 4.2.4 影响因素试验：选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素试验，考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验，去除或替换掉对主药稳定性影响较大的辅料，以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求 .1

则需重新设计处方工艺。 4.3 部门内部评估 4.3.1 在基本已经确定了处方工艺的情况下，部门内部对其进行评估 4.3.2 评估结果为可行，则进行下面的工作，不可行则需重新设计处方工艺。 4.4 工艺放大和重现 4.4.1 对已确定的处方工艺进行放大试验，并最终能达到中试的要求，并对放大后的样品进行基本性能评价。 4.4.2 工艺重现性：为保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4.4.3 影响因素试验：放大后的样品同样需要进行影响因素试验，考察其稳定性，同时进行内包材的相容性试验，选择适宜的内包材。 4.4.4 质量研究：进行质量研究，以选择适宜的方法，并在中试开始前完成。 4.5 小试评估：对小试研究的成果进行分析评估，各项指标是否符合要求，符合则小试结研究束，不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告，并备案。 6注意事项 6.1在进行小试研究时，必须初步确定中试的处方和工艺； 6.2 在进行小试研究时，研发人员必须进行清洁方法摸索，初步确定清洁设备所用的溶剂和清洁方法。 7简易流程图如下：

注射剂生产车间工程设计[001]

注射剂生产车间工程设计 最终灭菌小容量注射剂车间GMP设计 (1)最终灭菌小容量注射剂生产过程包括原辅料的准备、配制、灌封、灭菌、质检、包装等步骤，按工艺设备的不同型式可分为单机生产工艺和联动机组生产工艺两种，其流程及环境区域划分（见图A B）。

关于水针各单机设备和联动机组设备的具体内容详见前。 (2)按照GMP的规定最终灭菌小容量注射剂生产环境分为三个区域：一般生产区、10万级洁净区、1万级洁净区。一般生产区包括安瓿外清处理、半成品的灭菌检漏、异物检查、印包等；10万级洁净区包括物料称量、浓配、质检、安瓿的洗烘、工作服的洗涤等；1万级洁净区包括稀配、灌封，且灌封机自带局部100级层流。洁净级别高的区域相对于洁净级别低的区域要保持5～10Pa的正压差。如工艺无特殊要求，一般洁净区温度为18～26℃，相对湿度为45％～65％。各工序需安装紫外线灯。 (3)车间设计要贯彻人、物流分开的原则。人员在进入各个级别的生产车间时，要先更衣，不同级别的生产区需有相应级别的更衣净化措施。生产区要严格按照生产工艺流程布置，各个级别相同的生产区相对集中，洁净级别不同的房间相互联系中设立传递窗或缓冲间，使物料传递路线尽量短捷、顺畅。物流路线的一条线是原辅料，物料经过外清处理，进行浓配、稀配；另一条线是安瓿瓶，安瓿经过外清处理后，进入洗灌封联动线清洗、烘干．两条线汇聚于灌封工序。灌封后的安瓿再经过灭菌、检漏、擦瓶、异物检查，最后外包成整个生产过程。具体进出水针车间的人流、物流路线（见图）所示。

(4)辅助用房的合理设置是制剂车间GMP没计的一个重要环节。厂房内设置与生产规模相适应的原、辅材料，半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区；贮料称量室，并且要有利于包括空调风管在内的公用管线的布置。 (5)水针生产车间内地面一般做耐清洗的环氧自流坪地面，隔墙采用轻质彩钢板，墙与墙、墙与地面、墙与吊顶之间接缝处采用圆弧角处理，不得留有死角。 (6)水针生产车间需要排热、排湿房间有浓配间、稀配间、工具清洗间、灭菌间、洗瓶间、洁具室等，灭菌检漏需考虑通风。公用工程包括给排水、供气、供热、强弱电、制冷通风、采暖等专业设汁应符合GMP原则。 车间设计举例图 车间设计举例图是水针生产联动机组工艺车间布置图采用浓配加稀配的配料方式，具体布置（见图）。

制剂制备工艺研究指导原则

制剂制备工艺研究指导原则（讨论稿） 药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。 为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。 本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。 一、剂型选择的依据 研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。同时要说明该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料。 二、处方前工作 在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。 （一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。 （二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。 三、处方筛选与工艺研究 （一）如研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有的品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已有品种处方的可靠资料，则可不进行处方筛选研究。同样如制备工艺与已有品种完全一致，并能提供有效证明，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不同，则应进行处方筛选。凡自行设计的处方与工艺均应进行处方筛选与工艺研究。 （二）辅料的选择 1．辅料选择的一般要求：辅料是主药外一切辅料的总称，是药物制剂的主要组成部分，应根据剂型或制剂成型与基本性能及给药途径的需要选择适宜的辅料，例如小剂量片剂，主要选择填充料或稀释剂，以便制成适当大

化学药物制剂处方及工艺研究

化学药物制剂处方及工艺研究 化学药物制剂处方及工艺具有重要性、必要性以及特殊性，而对其管理是保证其特点为患者带来福音的先决条件之一。所以，通过对化学药物制剂处方工艺的研发现状进行了解，并且发现其中存在处方工艺缺乏详细备案数据、忽略成本等问题，并结合当前的药物行业发展现状，建立信息反馈机制，健全相关法律制度，是实现对药物进行有效管理的重要依据。 标签：化学药物制剂；处方工艺；管理 [Abstract] The formulation and technology of chemicals are important，essential and special，and the management of it is one of the preconditions of ensuring their features and bringing the gospel to patients，therefore，mastering the research status of formulation and technology of chemicals，finding out the issues of lack of detailed record data and neglecting cost in the formulation and technology，establishing the information feedback mechanism combined with the development status in the medicine industry and improving the related legal system are the important basis for realizing the effective management of drugs. [Key words] Formulation of chemicals；Technology of prescriptions；Management 随着制药行业的飞速发展，国内的药品制剂技术、药品管理水平等方面也在不断的发展与提高。而保证化学药物制剂疗效的前提是化学药物制剂的处方及工艺具有科学性和有效性，所以，在对药物制剂进行有效管理时，应该从化学药物制剂处方及工艺方面着手。对药物制剂的处方、工艺参数进行有效管理，是实现药物产业化的重要保障。从化学药物制剂处方及工艺的研发过程以及研发理念等方面进行综合分析，并针对其中存在的问题进行研究与探讨，是药物制剂管理的发展方向之一。 1 化学药物制剂处方工艺的现状 化学药物制剂处方工艺的发展进程是中国制药行业的核心内容之一，而且也是化学药物制剂生产的主要依据。随着新技术、新设备的研发与投入使用，化学药物制剂处方工艺愈加的完善，但是在实际的研发过程中，化学药物制剂处方工艺的设计理念并没有考虑研发成本，而且也没有对某一处方的详细数据进行备案[1]。例如口服固体制剂，其目前的药物制剂处方工艺在辅料、主药等方面比较重视，但是对于裂片、粘冲、弹片等现象并没有找到合理的解决措施，所以，化学药物制剂处方工艺还处在成长阶段。药物制剂质量标准、新型制剂产业化以及药物对患者的治疗效果都是影响药物制剂管理的因素之一，中国对药物产业化的审批工作比较繁琐，所以制药企业在制定化学药物制剂处方及工艺时，会为缩短审批时间，在辅料使用、压片等方面进行简化。监管部门对化学药物制剂处方及工艺并不能起到有效管理作用，而且也因此而影响了企业对上市药品进行工艺创

注射剂剂处方工艺研究信息汇总模板

注射剂处方工艺研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型规格和适用症。 1.2 申报品种获批上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未批准原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究结果，对该化合物，剂型变更处方工艺的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前后处方组成，主要变化及原因。列表方式如下：范例： 以文字或列表方式说明变更前后生产工艺，主要变化（包括批量，设备，工艺参数等的变化）及原因。列表方式如下： 范例： 3.3 关联变更

说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析，分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药的主要理化性质 提供原料的供应商、批准文号、质量标准，说明原料的来源和质量控制是否变更。 简述处方工艺变更相关的原料药的主要理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等），分析对制剂生产过程和质量控制的影响。 4.2.2 辅料的来源、级别、质量标准 提供辅料的来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息，对于特殊的辅料应说明安全应用限度及其依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据， 包括辅料种类和用量的筛选工作。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出关键的工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 4.3.3 生产工艺验证和灭菌工艺验证 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更部分进行研究验证，如果涉及的生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：

注射剂一致性评价征求意见稿

附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA 橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂： （一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求

（一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。 （二）生产工艺 1、工艺研究 注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则（征求意见稿）》进行。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题： （1）过量灌装（overfill）：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。 （2）注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。 （3）根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。 2、工艺验证 （1）灭菌/无菌工艺验证 对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告： ?药品终端灭菌工艺验证； ?直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；

小容量注射剂生产工艺流程图及流程说明

小容量注射剂生产工艺流程图：

一、生产用物料 包括原辅料、纯化水、注射用水、包装材料。 原辅料、包装材料（包括安瓿）应检验合格后使用。 纯化水为原水制得，清洗安瓿使用；注射用水为纯化水制得，清洗安瓿和配制使用，均应定时检查，制得后及时使用。 二、纯化水、注射用水 1、原水处理（纯化水的制备） 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。 2、注射用水的制备 注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。其质量要求见《中国药典》，除氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属按蒸馏水检查应符合规定外，还规定pH应为5.0～7.0，氨含量不超过0.00002%，热原检查应符合规定，应于制备后12h使用。三、人员 操作人员应身体健康，每年体检一次，并建立健康档案。 操作作人员按生产区域进行划分，严格遵守工作服穿戴制度，并不得将工作服穿出该区域。不得将头发、胡须外露，不得化妆，不得佩带饰物、手表，操作前后、接触污物后均应洗手并且消毒。 工作服应定期清洗，更换。 四、领料 按生产指令领取处方原料，核对物料品名，批号、规格、数量应相符，所领物料应有检验合格报告书。

五、配料 领取的原料核对品名、批号、数量、合格证，按生产处方配料，装入清洁容器转入下一工序。称量时需由第二人复核。 六、安瓿清洗 将安瓿轩洗瓶机，依次用饮用水、纯化水、注射用水进行清洗，清洗后干燥灭菌，置相应区域，检验合格后及时使用。 七、配液 按生产工艺进行配液 八、过滤 将配置完成的药液过滤，除去其中所含的杂质。 九、灌封 滤液经检查合格后进行灌装和封口，即灌封。 十、灭菌 除采用无菌操作生产的注射剂外，注射液在灌封后须尽快进行灭菌，以保证产品的无菌。（灭菌要杀灭微生物，以保证用药安全，同时避免药物的降解，以免影响药效。） 十一、检漏 灭菌后的安瓿立即进行漏气检查。若安瓿未严密熔合，有毛细孔或微小裂缝存在，则药液易被微生物与污物污染或药物泄漏，污损包装，应检查剔除。 十二、灯检 安瓿通过灯检箱进行灯检，剔除不合格产品，若不合格产品比例达到规定限度，则本批产品直接判为不合格产品，作废处理。十三、印字包装 在安瓿瓶上印刷药品名、规格、批号或粘贴标签，容及格式需符合24号令及相关规定的要求。 按批包装指令领取包装材料。标签、纸盒、纸箱按批包装指令打印产品批号、生产日期、有效期至、箱号。说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱应计数发放。破损的说明书及印有批号的标签、纸盒、纸箱由专人收回并销毁。 在外包装过程中，应检查包装数量是否正确，待包装品及包装材料质量是否符合规定。喷印是否清晰、正确，不合格的应剔除。

注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板

注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板 一、品种概述 1.1 同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况，已上市产品的剂型、规格和适应症。 1.2申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期、包材，以及最近一次再注册的情况等内容。 1.3 简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。 二、立题合理性 根据同品种上市背景信息及本品种最新的研究进展，对该化合物、剂型、规格的立题合理性进行自我评价。 三、变更内容及变更理由 3.1 处方变更 以文字或列表方式说明变更前处方组成、变更后处方组成，主要变化及原因。 范例： 以文字或列表方式说明变更前生产工艺、变更后生产工艺，主要变化（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及原因。 范例： 3.3 关联变更 说明关联变更的具体事项和理由。 四、变更研究 4.1 变更的合理性评价和风险分析 根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，基于具体问题具体分析的

原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。 4.2 处方变更研究 4.2.1 原料药 提供原料药的供应商、批准文号、质量标准，说明原料药的来源和质量控制是否变更。 简述与注射剂处方工艺变更相关的原料药的理化性质，如溶解性、稳定性（光照、温度、不同pH值等）等，分析对注射剂生产过程控制和质量控制的影响。 4.2.2 辅料 提供辅料来源、级别、批准文号、质量标准，重点列出变更后新增辅料信息。 对于特殊辅料，应简述安全应用限度和相关依据。 4.2.3 处方筛选研究 结合变更情况和原研产品处方，简述处方的研究开发过程和确定依据，包括辅料种类和用量的筛选工作等。 4.3 工艺变更研究 4.3.1 生产工艺 完整描述变更后的生产工艺。 4.3.2 工艺筛选研究 结合变更情况，简述生产工艺的选择和优化过程，列出相应的关键工艺步骤及工艺参数控制范围、中间体质量控制标准。 结合生产工艺变更情况，简述生产工艺验证情况小结。如果涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。 结合灭菌工艺变更情况，简述灭菌工艺验证情况小结。 范例：本品采用XXX灭菌柜，灭菌工艺为XXX，灭菌工艺验证包括空载热分布、满载热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为XXX，规格XXX，采用XXX包装，装载方式为XXX，共设置XXX个温度探头，分布位置为XXX。空载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，符合XXX的要求。满载热分布试验结果显示冷点为XXX，热点为XXX，温度波动为XXX，各点与平均温度的差最高为XXX，

制剂工艺研究指导原则

制剂制备工艺研究指导原则 药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。 为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。 本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。 一、剂型选择的依据 研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。同时要说明该剂型国内外研究状况，并提供国内外文献资料。 二、处方前工作 在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。 （一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。 （二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60℃）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。 三、处方筛选与工艺研究 （一）如研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用的处方与已有的品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已有品种处方的可靠资料，则可不进行处方筛选研究。同样如制备工艺与已有品种完全一致，并能提供有效证明，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不同，则应进行处

2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则 目录 一、概述 (3) 二、注射剂湿热灭菌工艺 (4) （一）湿热灭菌工艺的研究 (4) 1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4) 2.微生物污染的监控 (7) （二）湿热灭菌工艺的验证 (9) 1.物理确认 (9) 2.生物学确认 (13) 3.基于风险评估的验证方案设计 (16) 三、注射剂无菌生产工艺 (16) （一）无菌生产工艺的研究 (16) 1.除菌过滤工艺的研究 (16) 2.无菌分装工艺的研究 (18) （二）无菌生产工艺的验证 (18) 1.除菌过滤工艺验证 (19) 2.无菌工艺模拟试验 (21) 1/ 29

四、附件 (24) 五、参考文献 (27) 2/ 29

1 一、概述 2 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制 3 剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。 4 从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由 5 于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对 6 整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7 是概率意义上的“无菌”。特定批次药品的无菌特性只能通8 过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，9 10 而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11 菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12 执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。 13 本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14 起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15 菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16 菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17 旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。 18 本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19 更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证 工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指 20 21 导原则的范围内。 3/ 29

制剂处方工艺小试研究流程

l、目的：建立制剂处方工艺小试研究流程，规范操作，能最终确定处方工艺，达到处方合理，工艺稳定。 2、适用范围：适用于固体制剂研究所制剂处方工艺研发项目的小试研究操作。 3、该流程有关责任：固体制剂研究所、质量部。 4、规程内容 4.1处方工艺研究前的准备工作 4.1.1 硬件设施的确认：确认实验和检验所需的仪器是否到位，是否需要购买。 4.1.2通过了解原料药的性质、辅料的性质选择适宜的原辅料，并确认是否需要购买。 4.1.3 进行原辅料相容性试验，研究药物与辅料间及药物与药物间的相互作用。 4.1.4 文献查找，查找可参照的文献资料，为研究提供帮助，缩短小试研究的时间。 4.1.5初步质量研究：制定初步的质量标准，并对检测方法进行方法学验证，验证出合适的方法以便对样品进行检测。 4.2 处方及工艺研究 4.2.1 处方工艺设计：在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点，结合已掌握药物的理化性质和生物学性质，制定几种基本的处方工艺，以便开展筛选和优化。 4.2.2 制备样品：根据设计好的处方工艺进行样品制备。 4.2.3 处方工艺基本性能评价:根据剂型的特点，选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。如果考察不合格，则需重新设计处方工艺。 4.2.4 影响因素试验：选择制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素试验，考察其稳定性。对于稳定性不好的处方可进行相容性试验，去除或替换掉

对主药稳定性影响较大的辅料，以达到稳定性的要求。若无法达到稳定性要求则需重新设计处方工艺。 4.3 部门内部评估 4.3.1 在基本已经确定了处方工艺的情况下，部门内部对其进行评估 4.3.2 评估结果为可行，则进行下面的工作，不可行则需重新设计处方工艺。4.4 工艺放大和重现 4.4.1 对已确定的处方工艺进行放大试验，并最终能达到中试的要求，并对放大后的样品进行基本性能评价。 4.4.2 工艺重现性：为保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。 4.4.3 影响因素试验：放大后的样品同样需要进行影响因素试验，考察其稳定性，同时进行内包材的相容性试验，选择适宜的内包材。 4.4.4 质量研究：进行质量研究，以选择适宜的方法，并在中试开始前完成。4.5 小试评估：对小试研究的成果进行分析评估，各项指标是否符合要求，符合则小试结研究束，不符合则需要重新设计处方工艺。 5、小试研究完成后及时撰写研发项目的阶段性报告，并备案。 6注意事项 6.1在进行小试研究时，必须初步确定中试的处方和工艺； 6.2 在进行小试研究时，研发人员必须进行清洁方法摸索，初步确定清洁设备所用的溶剂和清洁方法。 7简易流程图如下：