注射剂与眼用制剂

第五章注射剂与眼用制剂

第一节注射剂概述

一、定义与分类

注射剂(injection)系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂，包括真溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。

按分散系统分类，可分四类：

1.溶液型注射剂：

?水溶液：药物稳定、易溶于水，如氯化钠、葡萄糖注射液

?非水溶液：油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂，如维生素E、黄体酮等

2. 乳剂型注射剂：药物难溶于水，如静脉注射脂肪乳

3. 混悬型注射剂：难溶于水，需要延长药效的药物，如醋酸可的松注射液，仅供肌内注射

4. 注射用无菌粉末: 粉针，药物遇水不稳定，如青霉素粉针剂。

二、注射剂的特点

优点：

1. 药效迅速，作用可靠：直接进入组织或血管，吸收快，不受消化液及食物影响，可靠易控。

2. 适用于不宜口服的药物：口服不吸收、易被消化液破坏的药物，如青霉素、胰岛素

3. 适用于不能口服的病人：昏迷、吞咽困难的患者

4. 可产生局部定位作用：局麻药，疾病诊断药物

缺点：

1. 使用不便，注射疼痛，需专业医护人员

2. 制造过程复杂，设备条件高，费用大，成本高

三、注射剂的给药途径

1. 静脉注射(intravenous, IV)：药效最快，急救、补充体液、营养液，多为水溶液，油溶液和混悬液不可。导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药

静脉推注：用量小，5～50ml

静脉滴注：用量大，几百至数千毫升

2. 肌内注射(intramuscular, IM)：剂量<5ml，有水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液

3. 皮下注射(subcutaneous, SC)：剂量1～2ml,注射于真皮和肌肉之间，吸收速度稍慢，多为水溶液

4. 皮内注射(intradermal, ID)：用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断

5. 脊椎腔注射(vertebra caval)：脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液，要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml

6. 动脉注射(intra-arterial)：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效

穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射

4. 皮内注射(intradermal, ID)：用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断

5. 脊椎腔注射(vertebra caval)：脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液，要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml

6. 动脉注射(intra-arterial)：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效

穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射

四、注射剂的质量要求

1. 无菌：不含任何活的微生物

2. 无热原：静脉及脊椎腔注射剂，应热原检查合格

3. 澄明度：不得有肉眼可见的混浊或异物

4. 安全性：毒性、刺激性动物试验

5. 渗透压：应与血浆渗透压接近

6. pH: 应与血液（pH

7.4）接近，pH=4～9

7. 稳定性：物理与化学和生物学的稳定性

8. 降压物质：应符合规定，如复方氨基酸输液

第二节注射剂的溶剂与附加剂

一、注射用水：药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。

制药用水：包括以下三种

1. 纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得不含任何附加剂的药用水，用作普通药物制剂的溶剂，洗瓶

2. 注射用水：经蒸馏制得的无热原水，用作配制注射剂的溶剂，应于制备后12小时内使用。

3. 灭菌注射用水: 注射用水经灭菌制得，用做注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂（一）注射用水的质量要求

1. 蒸馏水检查：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、CO2、重金属等

2. 热原检查：

（二）热原(pyrogens)：

热原是微生物的代谢产物，注射后引起人体特殊致热反应。

1、组成：微生物细胞壁外层内毒素＝磷脂+脂多糖+蛋白质

2、性质：耐热性；滤过性；水溶性；不挥发性；

对强酸、碱、氧化剂，超声波敏感

3、污染途径：溶剂；原料；用具；制备过程

4、消除方法：

高温法：250℃加热30分钟以上；

酸碱法：用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理；

吸附法：活性炭0.1～0.5％，白陶土与活性炭合用；

离子交换法

凝胶过滤法

反渗透法：三醋酸纤维膜或聚酰胺膜

超滤法：超滤薄膜过滤

5、热原检查法

(1)家兔发热试验法：药典法定方法。家兔对热原的反应表现及敏感度与人相似。将供试品由静脉注入家兔体内，在规定时间内观察家兔体温升高情况，超过规定限度，即认为有热原反应。国产ZRY-1型智能热原仪，可用于热原检查。

(2)细菌内毒素检查法：

鲎试验法：利用鲎的变形细胞溶解物与细菌内毒素产生凝集反应。

鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，凝固酶原经内毒素激活而转化为具有活性的凝固酶，可使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。操作简单、灵敏度高，但对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，不能代替家兔法。

二、注射用油

常用油：芝麻油、大豆油、茶油

质量要求：

气味：无异臭、无酸败味；

色泽：不得深于黄色6号标准比色液；

澄明：在10℃时应保持澄明；

酸值：游离脂肪酸－－酸败程度

碘值：不饱和键－－易氧化程度

皂化值：游离脂肪酸＋结合成酯的脂肪酸总量－－油种类、纯度

过氧化物：氧化产生

三、其他注射用溶剂

1. 乙醇：<50%, 肌肉、静脉注射（氢化可的松），超过10％，肌内注射有疼痛感

2. 甘油：粘度、刺激性较大，混合使用，1～50％（普鲁卡因）

3. 丙二醇：溶解范围较广，10～60％，肌内、静脉（苯妥英那）

4. 聚乙二醇: PEG300,400，1～50％（塞替哌）

5. 苯甲酸苄酯：二巯丙醇

6. 二甲基乙酰胺(DMA)：氯霉素

7. 油酸乙酯：可被组织迅速吸收，常用于激素类药物

四、注射剂的附加剂

除药物和溶剂外，所加的其他物质统称为附加剂

pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、渗透压调节剂

(一) pH调节剂

一般注射液pH宜在3～10之间，大量静脉注射液要求pH 4～9之间。

常用pH调节剂：盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠与磷酸二氢钠等

(二) 抗氧剂

作用：防止药物氧化变质，提高注射剂的稳定性。

常用抗氧剂：0.1%～0.2%焦亚硫酸钠(适用于偏酸性药液)、0.1%～0.2%亚硫酸氢钠(偏酸性药液)、0.1%硫代硫酸钠(偏碱性药液)等。

(三) 抑菌剂

采用低温灭菌、滤过除菌、无菌操作法制备，及多剂量注射液，应加入抑菌剂。注射量超过5ml的注射液，添加抑菌剂须审慎选择。静脉或椎管注射用的注射液，不得加入抑菌剂。常用抑菌剂：0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇等

(四) 局部止痛剂

疼痛原因：药物本身具有刺激性，或pH和渗透压不合适，注射时对组织产生刺激而引起常用局部止痛剂：1%～2%苯甲醇、0.3%～0.5%三氯叔丁醇、0.5%～2%盐酸普鲁卡因、

0.25%利多卡因等。

(五) 表面活性剂

作用：作为增溶剂、润湿剂、乳化剂

常用：聚山梨酯类(常用聚山梨酯80)、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂等

(六) 助悬剂

作用：混悬型注射剂的稳定剂

常用助悬剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。

(七) 渗透压调节剂

作用：避免溶血或刺激性

0.9％的氯化钠、5％葡萄糖溶液与血浆的渗透压相等，为等渗溶液

常用渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖、磷酸盐和枸橼酸盐等

?常用渗透压调节方法：

1. 冰点降低数据法

血浆的冰点为－0.52℃

调节药物溶液等渗，应加入渗透压调节剂的量可由下式计算：

W＝( 0.52-a)/b

W:每100ml溶液中需加入量（g）；

a:药物溶液测得的冰点降低值（℃）；

b:1％渗透压调节剂的冰点降低值（℃）

例：配制100m1的2％盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液？

解：实验测得2％盐酸普鲁卡因溶液冰点下降0.24℃，即a = 0.24℃。

1％氯化钠冰点下降为0.58℃，即b = 0.58℃。

将a和b带入上式，得：

W＝（0.52-0.24）/ 0.58＝0.48 g

即需加入0.48g氯化钠，可使100m1的2％盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。

2．氯化钠等渗当量法

氯化钠等渗当量（E）：与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量。

查出药物的氯化钠等渗当量，按下式可计算渗透压调节剂的用量：

X＝0.009V－EW

X：配成体积为V的等渗溶液需加入的氯化钠量（g）；

V：欲配制溶液的体积（ml）；

E：1g药物的氯化钠等渗当量(可由表查得或测定)

W：配制用药物的重量（g）

例：配制2％盐酸普鲁卡因注射液150ml，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液？

解：实验测得盐酸普鲁卡因的E＝0.21，配制2％盐酸普鲁卡因注射液150ml需要药物W＝3g，代入上式得：

X＝0.009×150－0.21×3＝0.72 g

即配制2％盐酸普鲁卡因注射液150m1，需加入氯化钠0.72 g可调整为等渗溶液

3．溶质分子浓度法

根据Vant－Hof f’s定律，可用下式计算渗透压：

P＝CRT

P：渗透压（kPa）

C：溶质的浓度（mol/L）

R：气体常数＝8.314

T：热力学温度(K)

正常人血浆的渗透压平均约749.805 kPa，体温37℃

计算得出：0.29 mol/L的任何非电解质溶液与血浆（或泪液）的渗透压相等

4．等渗溶液与等张溶液

等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液。是从溶液的依数性考虑，属物理化学概念。

溶血：红细胞在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入胞内，使红细胞破裂的现象。

药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗溶液，有不同程度的溶血。

等张溶液：是指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，也不会发生溶血，是个生物学概念。

上述药物加入适量的渗透压调节剂，可得等张溶液

肌内注射可耐受渗透压：0.45-2.7%氯化钠溶液

第三节注射剂的单元操作

一、注射用水的制备

聚乙烯醇滴眼液等3个眼用制剂药学研究技术要求

聚乙烯醇滴眼液药学研究技术要求 一、概述 聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol）为高分子聚合物，在适宜浓度下能起类似人工泪液的作用。聚乙烯醇滴眼液临床用于预防或治疗眼部干涩、异物感、眼疲劳等刺激症状或改善眼部的干燥症状；用法用量：每次一滴，滴于患眼。聚乙烯醇原料药收载于USP、EP和ChP2020，各国药典均未见收载聚乙烯醇滴眼剂。 聚乙烯醇滴眼液最早由英国眼力健（Allergan）公司于上世纪70年代开发，商品名为利奎芬（Liquifilm tears?），含聚乙烯醇1.4%。曾于1995年获准进口。 本品在中国作为OTC（乙类）药品管理；在美国按OTC药品管理，收载于FDA OTC monograph part 349之中。 二、药学要求 1、处方 处方及规格：本品为聚乙烯醇与其他非活性成分制成的无菌溶液。参考原研品规格浓度，本品中聚乙烯醇的浓度应为1.4%。 建议与原研品及国内外上市同品种的处方组成进行对比研究，辅料种类和用量通常应与原研品相同。 应进行抑菌效力试验，制剂的抑菌效力应符合中国药典四部通则“抑菌效力检查法”的规定。 2、生产工艺 2.1 工艺研究 按中国药典要求，本品应为无菌液体制剂。本品生产工艺一般为配液、除菌过滤、无菌灌装。 按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下方面： （1）应参考国内外无菌工艺相关的指导原则进行研究。基于产品开发及验证结果，确定无菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等），生产关键步骤的时间/保持时间。 （2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。参考《化学药品注射剂生产所

_眼用制剂中抑菌剂的应用与质量控制

结果。 3小结 本文对目前比较和评价溶出度曲线相似性最为常用的两种方法进行了综述。实际上，药物溶出是一个复杂的过程，往往很难用一种固定的模型或方法对所有的溶出数据都能进行很好的拟合或比较，药学工作者可根据各种方法的原理、特点等，结合需要和具体情况进行选用，使得溶出曲线相似性的评价更加高效和准确。 参考文献 1姜红，金少鸿．固体药物制剂的溶出度比较．中国药事，2000，14（5）：326 2夏锦辉，刘昌孝．固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析．中国药学杂志，2000，35（2）：130 3陈贤春，吴清，王玉蓉，等．关于溶出曲线比较和评价方法．中国医院药学杂志，2007，27（5）：662 4张启明，谢沐风，宁保明，等，采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量．中国医药工业杂志，2009，40（12）：946 5吴琳，李慧义，丁丽霞，等．国产尼莫地平片的溶出度比较，药物分析杂志，2007，27（4）：578 6赵晨．吲达帕胺片在2种介质中的溶出度考察．中国药事，2009，23 （9）：922 7谢沐风，张启明，陈洁，等．国外药政部门采用溶出曲线评价口服固体制剂内在品质情况简介．中国药事，2008，22（3）：257 8谢沐风．溶出曲线相似性的评价方法．中国医药工业杂志，2009，40（4）：308 9陆彬．药剂学实验．北京：人民卫生出版社，1994：24 10于香安，蔡怀友．用电子计算器求算片剂溶出度溶出参数的运算程序．中国药房，1995，6（4）：21 11董而博，王顺福．求算片剂体外释放参数的微机程序．中国医药工业杂志，1990，21（11）：506 12张莉，，夏运岳．用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数．药学进展，2002，26（1）：48 13邱家学．充分利用EXCEL数据处理功能巧算Weibull分布位置参数．药学进展，2004，28（10）：464 14苏银法，陈洁华，白学敏，等，Excel规划求解法在药物溶出模型拟合和优选中的应用．中国医院药学杂志，2007，27（6）：839 15黄献，刘裕恒，莫志江．用SPSS拟合药物溶出度Weibull参数．中国药房，2006，17（14）：1079 16曹俊涵，郭晓波．用MATLAB曲线拟合工具箱计算药物溶出度Weibull分布参数．药学进展，2006，30（12）：556 17刘瑞新，李学林，王青晓．威布尔溶出曲线的4种非线性拟合方法比较．中国医院药学杂志，2009，29（15）：1315 眼用制剂中抑菌剂的应用与质量控制* 安彦 （天津市药品检验所，天津300070） 摘要近年来，随着眼用制剂的发展，由抑菌剂引发的眼表损害已引起眼科临床工作者和药物研发人员的高度关注，包括抑菌剂的正确选择和合理使用，不含抑菌剂的眼用制剂的开发和如何降低抑菌剂毒性作用等多个保证眼用制剂安全、有效性的关键问题。本文介绍了眼用制剂中抑菌剂的种类、眼表毒性及选择原则，以及几种常用抑菌剂的含量测定方法，提出了对眼用制剂中抑菌剂合理使用的一些思考。 关键词眼用制剂，抑菌剂，合理使用 中图分类号：R988．1文献标识码：A文章编号：1006-5687（2011）01-0056-03 眼睛是人体的重要感觉器官，人类在与外界交流过程中有80%的信息是通过眼睛获得的，所以眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的剂型，其安全性一直为人们所关注。眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。目前，国内市场上的眼用制剂大多数为多剂量包装，为了防止眼用制剂在使用和保存过程中被泪液及环境中的微生物汚染，多数眼用制剂（包括抗生素类）中都添加有抑菌剂（又称防腐剂）。抑菌剂是指能抑制细菌生长的物质，其本身可能无法杀死细菌，而是通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用，但同时抑菌剂也对眼组织细胞产生作用，这也是抑菌剂存在眼部细胞毒性的原因。近年来随着眼用制剂中抑菌剂对眼表损害报道的增多，抑菌剂的合理应用和质量控制日益受到医药研究工作者的重视。 1眼用制剂中抑菌剂的应用 1.1抑菌剂的种类及作用机理由于眼睛是人体最 65天津药学Tianjin Pharmacy2011年第23卷第1期*收稿日期：2010-10-19

第五章 注射剂与眼用制剂

第五章注射剂与眼用制剂 第一节注射剂概述 一、定义与分类 注射剂(injection)系指供注入人体内的灭菌或无菌药物制剂，包括真溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 按分散系统分类，可分四类： 1.溶液型注射剂： ?水溶液：药物稳定、易溶于水，如氯化钠、葡萄糖注射液 ?非水溶液：油溶性药物可制成油或其他非水溶液型注射剂，如维生素E、黄体酮等 2. 乳剂型注射剂：药物难溶于水，如静脉注射脂肪乳 3. 混悬型注射剂：难溶于水，需要延长药效的药物，如醋酸可的松注射液，仅供肌内注射 4. 注射用无菌粉末: 粉针，药物遇水不稳定，如青霉素粉针剂。 二、注射剂的特点 优点： 1. 药效迅速，作用可靠：直接进入组织或血管，吸收快，不受消化液及食物影响，可靠易控。 2. 适用于不宜口服的药物：口服不吸收、易被消化液破坏的药物，如青霉素、胰岛素 3. 适用于不能口服的病人：昏迷、吞咽困难的患者 4. 可产生局部定位作用：局麻药，疾病诊断药物 缺点： 1. 使用不便，注射疼痛，需专业医护人员 2. 制造过程复杂，设备条件高，费用大，成本高 三、注射剂的给药途径 1. 静脉注射(intravenous, IV)：药效最快，急救、补充体液、营养液，多为水溶液，油溶液和混悬液不可。导致红细胞溶解、使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药 静脉推注：用量小，5～50ml 静脉滴注：用量大，几百至数千毫升 2. 肌内注射(intramuscular, IM)：剂量<5ml，有水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液 3. 皮下注射(subcutaneous, SC)：剂量1～2ml,注射于真皮和肌肉之间，吸收速度稍慢，多为水溶液 4. 皮内注射(intradermal, ID)：用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断 5. 脊椎腔注射(vertebra caval)：脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液，要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml 6. 动脉注射(intra-arterial)：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效 穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射 4. 皮内注射(intradermal, ID)：用量<0.2ml, 注射于表皮与真皮之间，过敏性试验或疾病诊断 5. 脊椎腔注射(vertebra caval)：脑脊液量少，循环较慢、神经敏感，药物只能制成水溶液，要求其pH及渗透压应与脑脊液相等，质量要求严格，用量<10ml 6. 动脉注射(intra-arterial)：抗肿瘤药物直接进入靶组织，提高疗效 穴位注射、动脉内注射、心内注射、关节腔内注射 四、注射剂的质量要求 1. 无菌：不含任何活的微生物

2015版药典眼用制剂

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0105 眼用制剂
眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液） 、眼用半固体制 剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂） 、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入 剂） 。眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。 滴眼剂 系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。 可分为水 性或油性溶液、混悬液或乳状液。 洗眼剂 系指由原料药物制成的无菌澄明水溶液， 供冲洗眼部异物或分泌液、 中和 外来化学物质的眼用液体制剂。 眼内注射溶液 系指由原料药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织 （包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内 注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。 眼膏剂 系指由原料药物与适宜基质均匀混合， 制成溶液型或混悬型膏状的无菌眼 用半固体制剂。 眼用乳膏剂 系指由原料药物与适宜基质均匀混合， 制成乳膏状的无菌眼用半固体 制剂。 眼用凝胶剂 系指原料药物与事宜辅料制成的凝胶状无菌眼用半固体制剂。 由原料 药物与事宜辅料制成的无菌溶液，滴入眼部后快速形成凝胶的制剂称为眼用原位凝胶 剂，也称眼用即型凝胶剂。 眼膜剂 系指原料药物与高分子聚合物制成的无菌药膜， 可置于结膜囊内缓慢释放 药物的眼用固体制剂。 眼丸剂 系指原料药物与适宜辅料制成的球形、类球形或环形的无菌眼用固体制 剂。 眼内插入剂 系指原料药物与适宜辅料制成的适当大小和形状、 供插入结膜囊内缓 慢释放药物的无菌眼用固体制剂。 眼用制剂在生产和贮藏期间均应符合下列规定。 一、滴眼剂中可加入调节渗透压、pH 值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定的 辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。所用辅料不应降低药效或产生局部刺激。 二、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚
?

3.6眼用液体制剂

药物制剂技术第三第3 月日 课题：眼用液体制剂13秋药物制剂中/14春药物制剂中3班 讲授 掌握：1、滴眼剂与洗眼剂的质量要求。 2、滴眼剂的附加剂。 知道眼用制剂的生产洁净度要求。 1、眼用制剂的处方分析。 2、滴眼剂的附加剂。 教课书 无 <课程引入>：见附页。5min <新课讲授>：见附页。75min <布置作业>：见附页。10min <教学后记>：见附页 教学过程教学内容方法运用 <课程引相信大家眼药水用得多了，我们平时用的眼药水有哪些种类呢？大家眼药水功能：

入> 10min <新课讲授>： 70min 用眼药水开瓶后还持续使用多久呢？有无超过有效期了？超过有效期使用 又会有什么后果呢？ 一、概述 凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称眼用液 体制剂。 多为真溶液或胶体溶液，少为混悬液或油溶液 滴眼液、眼用膜剂、接触眼镜 二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素 1、吸收途径 经角膜和结膜两条途径吸收。 2、影响吸收的因素 (1)药物从眼睑缝隙的损失(50-70μl，70％，眨眼90％)； (2)药物从外周血管消除； (3)pH值和pKa值； (4)刺激性； (5)表面张力(愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合； (6)适量的表面活性剂有促进吸收作用)； (7)粘度(增加粘度有利于药物吸收)。 三、滴眼剂与洗眼剂 （一）滴眼剂的定义及质量要求 1.滴眼剂(eyedrops)：指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。 2.质量要求： (1)pH(耐受pH5.0-9.0)； (2)渗透压(适应相当于0.6-1.5%氯化钠的渗透压)； (3)无菌； (4)澄明度(混悬剂颗粒细度检查，15μm以下不得少于90%，50 μm的不 得超过10％)； (5)粘度(合适4.0-5.0cPa·s)； (6)稳定性。 滴眼剂一般以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂， 临用时制成水溶液。 （二）洗眼剂 洗眼剂系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。 如生理盐水、2％硼酸溶液 质量要求同注射剂。 抗疲劳、消 炎、杀菌 问：做成片剂 的滴眼剂 有？

眼用制剂中的抑菌剂

学号：2007216071 药学院本科毕业论文 （供校外企事业单位实习学生使用） 眼用制剂中的抑菌剂 专业：药物制剂 学生：张淼 实习单位：泰来县人民医院 二零一一年六月

[摘要]目前,国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装,开封后,容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,进而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂,用来预防使用过程中微生物的二次污染[1][2]。通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况,针对多剂量眼用制剂中抑菌剂的现象进行了分析;同时对国外药典、相关指导原则对抑菌剂质量控制等方面的要求进行了介绍。结合国内眼用制剂的生产条件、环境条件、患者的实际使用状况等,对多剂量眼用制剂合理添加抑菌剂进行了探讨。 [abstract]At present, the domestic market eye ophthalmic preparation for many doses of packaging, kaifeng majority after the use and preservation, easy tear is in the process of the microbial contamination and air, and then produce safety lapses. In order to prevent eye ophthalmic preparation after repeated use in kaifeng was microbial contamination, most eye ophthalmic preparation (including antibiotic) added antibacterial agent, to prevent the use of microorganisms during second pollution [1] and [2]. Through investigation the domestic and foreign many doses eye ophthalmic preparation antibacterial agent for the use of more dose eye ophthalmic preparation, the phenomenon of antibacterial agents in analyzed; Meanwhile on foreign pharmacopoeia and related guiding principles for antibacterial agent quality control requirements are introduced. Combined with production conditions of domestic eye ophthalmic preparation, environmental conditions, such as the

对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考

发布日期20080911 栏目化药药物评价>>化药质量控制 标题对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的思考 作者宁黎丽赵德恒 部门审评三部 正文内容 审评三部宁黎丽赵德恒 摘要：本文通过调研国内外多剂量眼用制剂抑菌剂的使用情况，针对多剂量眼 用制剂中不添加抑菌剂的现象进行了分析；同时对抑菌功效试验的内容和意义 进行了介绍。结合国内眼用制剂生产条件、环境条件、受用群体使用的实际状 况，对多剂量眼用制剂不添加抑菌剂合理性进行了探讨。 一、概述 眼睛是人体的重要感觉器官，是人类与外界交流的重要工具。眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，它的安全性、质量可控性一直为人 们所关注。世界各国对眼用制剂的质量同注射剂的质量要求,我国目前也朝此方 向发展[1]。 目前，国内市场眼用制剂大多数为多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全性隐患。为了

防止眼用制剂在开封后反复使用中被微生物污染,大部分眼用制剂（包括抗生素类）中都添加了抑菌剂，用来预防使用过程中微生物的二次污染。但抑菌剂存在对眼部的表面细胞毒性，近年来由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注，我们在审评过程中对《眼用制剂抑菌剂的合理使用和质量控制》也进行了系统调研并提出了相关的思考[2]。近几年，随着市场竞争的加剧，一些企业或代理机构开始关注和申报多剂量不添加抑菌剂的眼用制剂，那么多剂量眼用制剂中不添加抑菌剂是否合理？是否存在使用时安全性的风险？是我们在审评和研 发过程中都需要认真思考的问题。 二、多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的现状 我们对已上市的眼用制剂抑菌剂使用情况进行了调研，经检索国外上市的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种很少，目前查到有7个品种；美国和欧洲市场除爱尔康公司的莫西沙星滴眼液于2003年在美国上市外，其它6个品种均为日本批准上市，且都是喹诺酮类抗生素（详见表1）。根据药审中心药品受理信息显示，莫西沙星滴眼液于2004年9月份在国内获得临床批件，目前已经完成临床试验申报生产阶段。2002年和2004年日本参天先后进口中国氧氟沙星滴眼液（0.3%）和左氧氟沙星滴眼液（0.5%），处方中未添加抑菌剂。但经查询PDR，日本参天左氧氟沙星滴眼液（0.5％可乐必妥）在美国上市的处方中添加了抑菌剂苯扎氯铵（浓度为0.01%）。 近来审评中申报的多剂量眼用制剂不添加抑菌剂的品种，主要为抗生素类眼用制剂。大多数研发者在处方筛选中阐述的理由，认为抗生素自身有抑菌效力，所以可以不添加抑菌剂；国外的企业通常会提交按照国外药典的抑菌功效

眼用制剂的正确使用

眼用制剂的正确使用 1滴眼剂 1.1操作程序 1.1.1准备操作者先用温水（洗手液或肥皂）洗手去污、酒精或苯扎溴铵消毒手指；病人采用仰卧位或坐位头稍后仰。 1.1.2局部清洁患某些眼病时，眼睛的分泌物会增多。如患急性结膜炎时有大量粘液脓性分泌物；患绿脓杆菌性角膜溃疡时有黄绿色脓性分泌物。这时要先用消毒棉签将其清除，或用生理盐水冲洗干净，然后再滴药液，以免分泌物影响药效，或者分泌物随眼药水进入眼睛后扩散，形成异物刺激，甚至导致继发感染。 1.1.3滴入药液 1.1.3.1打开瓶盖，避免手、物接触瓶口。 1.1.3.2距离适当滴眼药水时，瓶口距眼球应保持2～3cm左右的距离。过近时，瓶口易接触睫毛或眼睑，造成药液污染。滴用被污染的眼药水会引起其他感染性疾病，更为重要的是要防止瓶口擦伤、划伤角膜，避免对眼睛造成伤害。 1.1.3.3部位正确滴眼药水时，眼睛应向上看，用手指下拉下眼睑并形成眼袋，于眼内角或眼外角部位将药液滴入结膜囊中，每次1滴（过多溢出造成浪费，正常泪液容量为7μl，若不眨眼可容纳30μl，而1滴药液的容积为50μl～70μl）。切忌将药液直接滴在角膜上，以免刺激角膜后产生反射性闭眼，使药液溢出，尤其是有角膜溃疡时，可能会造成溃疡穿孔及眼内容物脱出。1.1.3.4闭目片刻药液滴入结膜囊后应持续拉下眼睑1～2秒钟，再轻轻闭目1～2分钟，转动眼球数次，使药液在眼眶中分布均匀。擦去外溢液体，待药液在眼中充分弥散后再睁开眼睛，以取得最佳疗效。 1.1.4指压泪囊有些眼药水含有神经活性物质（如用于治疗角膜溃疡的阿托品等），在滴入眼睛后应立即用手指（拇指和食指）轻轻按夹位于眼内角鼻根部的泪囊3～4分钟，以避免药水经泪孔流入鼻泪管引发副作用，并保证眼睛局部的有效药物浓度。避免按摩或挤压眼球。 1.1.5盖上瓶盖放置避光阴凉处或冰箱冷藏室。 1.2说明 1.2.1滴眼剂常见为溶液剂型，也有混悬液剂型，如可的松滴眼液、卡林U滴眼液等，须摇匀后使用。 1.2.2滴眼液从阴凉处或冰箱冷藏室内取出后需将药水瓶握于手中或置温水中,使温热至与体温相同后使用，以减少刺激。 1.2.3若病情需多滴或需要几种眼药同时使用，应间隔一定时间（5分钟以上）交叉滴眼。 1.2.4滴眼液通常白天使用，因具吸收快，滴药后不影响视力等特点。但作用时间较短，一般须每隔2～3小时重复使用一次，才能提高主药的利用率。也有例外，宜睡前使用的滴眼液如双星明滴眼液，因使用后瞳孔扩大，视力模糊，影响工作学习；优乐沛凝胶，因内含维生素A，白天强烈的阳光可使维生素A变质失效。 1.2.5对于儿童，若滴眼困难，可先将药液滴于闭合的内眦部，然后将眼睑轻轻拉开，使药液自然流入眼内。 1.2.6眼药水一经打开，就要在一定时间（冰箱内保存一般不超过28天）内用完。放置过久的眼药水效价会降低或变质，从而影响治疗效果或引发感染。 1.2.7激素类眼药水单独或长期应用易导致药物性青光眼、药物性白内障、单纯性疤疹性角膜炎。 1.2.8抗生素眼药水长期应用导易致耐药，一般使用不超过2周，或在炎症控制后3天必须停药。若使用3天不见效需换药。 1.2.9控释制剂的选用传统的氯霉素滴眼液，用后20分钟左右泪液中的药物浓度仅为4mg/ml，

眼用制剂

附录Ⅰ G眼用制剂 眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。 眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。眼用液体制剂也可以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。 滴眼剂 系指由药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂。可分为水性或油性溶液、混悬液或乳状液。 洗眼剂 系指由药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。 眼内注射溶液 系指由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。 眼膏剂 系指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌溶液型或混悬型膏状的眼用半固体制剂。 眼用乳膏剂 系指由药物与适宜基质均匀混合，制成无菌乳膏状的眼用半固体制剂。 眼用凝胶剂 系指由药物与适宜辅料制成无菌凝胶状的眼用半固体制剂。其黏度大，易与泪液混合。 眼膜剂 系指药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释放药物的眼用固体制剂。 眼丸剂 系指药物与适宜辅料制成的无菌球形、类球形或环形的眼用固体制剂。 眼内插入剂 系指药物与适宜辅料制成无菌的适当大小和形状，供插入结膜囊内缓慢释放药物的无菌眼用固体制剂。 眼用制剂在生产与贮藏期间应符合下列有关规定。 一、眼用制剂中可加入调节渗透压、pH值、黏度以及增加药物溶解度和制剂稳定的辅料，并可加适宜浓度的抑菌剂和抗氧剂。所用辅料不应降低药效或产

生局部刺激。 二、除另有规定外，滴眼剂应与泪液等渗。混悬型滴眼剂的沉降物不应结块或聚集，经振摇应易再分散，并应检查沉降体积比。除另有规定外，每个容器的装量应不超过10ml。 三、洗眼剂属用量较大的眼用制剂，应基本与泪液等渗并具有相近的pH值。多剂量的洗眼剂一般应加适当抑菌剂，并在使用期间内均能发挥抑菌作用。除另有规定外，每个容器的装量应不超过200ml。 四、眼用半固体制剂基质应过滤并灭菌，不溶性药物应预先制成极细粉。眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂应均匀、细腻、无刺激性，并易涂布于眼部，便于药物分散和吸收。除另有规定外，每个容器的装量应不超过5g。 五、眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的眼用制剂，均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当的缓冲剂，且应包装于无菌容器内供一次性使用。 六、包装容器应无菌、不易破裂，其透明度应不影响可见异物检查。 七、除另有规定外，眼用制剂还应符合相应剂型制剂通则项下有关规定，如眼用凝胶剂还应符合凝胶剂的规定。 八、眼用制剂的含量均匀度等应符合要求。 九、除另有规定外，眼用制剂应遮光密封贮存。 十、眼用制剂在启用后最多可使用4周。 除另有规定外，眼用制剂应进行以下相应检查。 【可见异物】 除另有规定外，滴眼剂照可见异物检查法（附录Ⅸ H）中滴眼剂项下的方法检查，应符合规定；眼内注射溶液照可见异物检查法（附录Ⅸ H）中注射液项下的方法检查，应符合规定。 【粒度】 除另有规定外，混悬型眼用制剂照下述方法检查，粒度应符合规定。 混悬型滴眼剂检查法 取供试品强烈振摇，立即量取适量（相当于主药10 μg）置于载玻片上，照粒度和粒度分布测定法（附录Ⅸ E第一法）检查，大于50 μm的粒子不得过2个，且不得检出大于90μm的粒子。 混悬型眼用半固体制剂检查法 取供试品10个，将内容物全部挤于合适的容器中，搅拌均匀，取适量（相当于主药10μg）置于载玻片上，涂成薄层，薄

文献综述 滴眼液中抑菌剂的现状分析

文献综述 滴眼液中抑菌剂的现状分析 作者：柯荣（南昌大学药学系） 指导老师：刘荷英（江西省食品药品检验所） 胡建华（南昌大学） 摘要本文结合国内外药品标准及文献，考究滴眼液中抑菌剂的质量控制情况，对现有抑菌剂的测定方法进行比较分析，探讨抑菌剂在滴眼液中的作用及合理应用。 关键词滴眼液、抑菌剂、合理应用 2010年版《中国药典》更变眼用制剂定义为“直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂”，眼用制剂应全部为无菌制剂[1]。微生物污染是滴眼液在生产、贮藏，尤其是使用过程中存在的一个重要问题，抑菌剂的合理使用是解决此问题的一项主要措施。据《中国医药制剂规范》了解，几乎所有滴眼液的处方中都使用了抑菌剂，其他眼科外用药品中也都加有抑菌剂[2]。Christophe Baudouin等学者[3]表示多剂量滴眼液要达到无菌状态应加入适量的抑菌成分，但在长期的治疗中抑菌成分也会带给患者一些毒理作用或者不良反应。对于滴眼液中抑菌剂的安全性和有效性，探究抑菌剂的有效浓度以及抗菌效力分析也是各国药典等规范中眼用制剂发展过程需要进一步完善的内容。 1. 国内外对滴眼液中抑菌剂使用规范情况 目前，各国都非常关注抑菌剂的安全性和有效性，美国和英国详细规定了药品包装标签中必须标明抑菌剂的含量，不可过量添加，要保证在货架期内药品中的抑菌剂能达到最低有效浓度，抑菌剂的含量与标示量的允许偏差为±20%，同中国药典一致[4,5]。在ICH的Q6a和欧盟关于申请药品上市授权中抑菌剂质量控制指导中，均要求对加入抑菌剂的制剂制订抑菌剂的含量的认可标准[6,7]。这些标准包括抑菌剂的通用名称、用量、用途以及执行，开启后的滴眼液使用期限一般要求不超过4周[8]。国外最常用的抑菌剂是氯化苯甲烃胺（简称BAC，即苯扎氯铵）。 2010年版《中国药典》中，硫酸新霉素滴眼液、氯霉素滴眼液、诺氟沙星滴眼液、等6个品种都相应增加了抑菌剂含量测定[9]。从目前国内眼用制剂的研发现状看，申报资料中对主药的药理作用、浓度、使用注意等较为关注，但对于抑菌剂的合理使用和质