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毒理学复习

第一章绪论

1.毒理学（toxicology）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。

2.毒理学三个研究领域

①描述毒理学（Descriptive toxicology）：直接研究的是毒性鉴定（毒性实验），以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索。

②机制毒理学（Mechanistic toxicology）：研究化学物质对生物机体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制。

③管理毒理学（Regulatory toxicology）

3.替代法（alternatives）：又称“3R”法，即优化（refinement）试验方法和技术，减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，取代（replacement）整体动物实验的方法。

4.毒理学研究方法：体内试验（特殊毒性试验）、体外试验（游离器官、细胞或细胞器）、人体观察（临床毒理学研究、志愿者研究—低浓度、短时间、可逆性）、流行病学研究。

第二章毒理学基本概念

1.★毒物（toxicant / poison）：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

2.毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用。

毒性和毒效应区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性，而毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。

3.★影响化学物毒效应的因素

①剂量：任何化学物只要到达一定的剂量，在一定条件下都可能对机体产生有害作用。

②接触途径：同一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数不同。静脉、口、皮肤、呼吸道。

③接触期限、吸收速率和频率：急性（一次或24 h内多次）、亚急性（小于或等于1个月）；亚慢性（3个月左右）；慢性（大于6个月）。

4.中毒（poisoning）：指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

5.★损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外加环境应激的反应能力。

6.毒效应谱（spectrum of toxic effect）：指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。机体对外源化学物的负荷增加，意义不明的生理、生化改变，亚临床改变，临床中毒，死亡。

7.★毒效应（toxic effect）：又称毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又称不良反应、损伤作用或损害作用。

①按发生时间分类：速发性（immediate toxic effect）、迟发性（delayed toxic effect）

一般说来，暴露毒物后迅速中毒，说明其吸收、分布快，作用直接；反之则说明吸收缓慢或需经代谢活化。

②按毒作用发生部位分类：

局部毒性作用（local toxic effect）：某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。

全身毒性作用（systemic toxic effect）：指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。大多数化学物产生全身毒作用。

③按毒作用损伤的恢复情况分类：

可逆毒性作用（reversible toxic effect）：指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。

不可逆毒性作用（irreversible toxic effect）：指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。

④超敏反应（hypersensitivity）：指某些化学物可以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生，反复接触该物质后，可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。也称为变态反应（allergic reaction）。

过敏原：引起这种过敏性反应的外源化学物质，如青霉素、先锋、花粉。

⑤特异体质反应（idiosyncratic reaction）：通常指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性，主要由于遗传易感性，而与免疫性超敏反应无关。

8.★选择性毒性（selective toxicity）：指在接触条件完全相同的情况下，化学物对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象。（如杀虫剂、除草剂）选择性毒性可发生在物种间、个体内（靶器官）和群体内（高危险人群）。

靶器官(target organ)：外源化学物直接发挥作用的器官。

形成选择性毒性的原因：①物种和细胞学差异②对毒物或其代谢物的蓄积能力的差异③对毒物在体内生物转化过程的差异④对化学物质所致损害的修复能力差异。

9.★生物学标志（biomarker）：又称生物标志物，是针对通过生物学屏障并进入组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。

通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感标志。

①暴露标志（biomarker of exposure）：又称接触标志，是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。

用于人群可定量确定个体的暴露水平。

包括原型、代谢物和加合物。

②效应标志（biomarker of effect）：指可以测出机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反应与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

核心是确立生物学标志与疾病之间的关联性。

包括早期效应标志（分子水平）、结构和功能改变效应标志（组织器官）和疾病效应标志（亚临床或临床）。

③易感标志（biomarker of susceptibility）：反映机体对外源化学物的生物敏感性的指标。

由于易感性的不同，性质与剂量相同的化学物质在不同个体中引起的毒效应常有很大差异。这种差异主要由遗传因素引起。

10.剂量：一般指给予机体的外来化学物数量或机体接触的数量。

①接触剂量（exposure dose）：又称外剂量，是指外源化学物与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量。

②吸收剂量（absorbed dose）：又称内剂量，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。

③到达剂量（delivered dose）：又称靶剂量（target dose）或生物有效剂量（biologically effective dose），指吸收后到达靶（如组织、细胞）的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。

11.效应（effect）：是量反应，表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。

反应（response）：是质反应，指接触一定化学物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例。一般以百分率或比值表示。

效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度。

反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率。

接触剂量（exposure dose）：又称外剂量，是指外源化学物与机体（如人、指示生物、生态系统）的接触剂量，此可以是单次接触或某浓度一定时间的接触。

12.剂量-反应关系

剂量-反应关系（dose-response relationship)：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

曲线对象含义

剂量-效应关系量反应个体毒物的最大效能

剂量-反应关系质反应群体群体对毒物反应的差异

1）合理应用剂量-反应关系的三个前提：①所研究的反应是由化学物接触引起的②反应的强度与剂量有关③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。

2）剂量效应或剂量反应曲线基本类型：S-状曲线，直线型，抛物线型。

其中以S-状曲线最常见。分为对称或非对称。曲线的中间部分，即反应率50%左右，斜率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减。

3）曲线的转换（转换为直线）

①对称S型曲线转换：反应率变化为概率单位作纵坐标，剂量为横坐标。

②不对称S型曲线：反应率变换为概率单位作纵坐标，剂量变为对数剂量作横坐标。

4）剂量-反应关系研究在毒理学中的意义

①有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性。

②有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现的某种损害作用存在因果关系的重要依据。

③是安全性评价和危险性评价的重要内容。

13.毒性参数

毒性上限参数：是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。

毒性下限参数：观察到有害作用最低水平及最大无有害作用剂量，可以从急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验中得到。

①绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）：化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。

最大耐受剂量或浓度（MTD，LD0或MTC，LC0）：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度。

最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC01）：指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度。

★半数效应量/浓度（ED50/EC50）：是指能使受试动物出现效应的概率为50%的剂量。

★半数致死剂量/浓度（LD50/LC50）：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。评价化学物质急性毒性大小最重要的参数。也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。

②阈剂量：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量

急性阈剂量或浓度（Limac）：与化学物质一次接触所得；慢性阈剂量或浓度（Limch）：与化学物质长期反复多次接触所得。在毒理学试验中获得的类似参数是观察到损伤作用的最低剂量（LOAEL）。

最大无作用剂量：在一定时间内，一种外来化学物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量。未观察到损害作用的剂量（NOAEL）。

★NOAEL：简称无作用剂量，是用最敏感的方法未能检出外源化学物毒性效应的最大剂量。

★LOAEL：能检出外源化学物毒性效应的最低剂量。

个体阈值大致在LOAEL到NOAEL之间。

一般认为，外源化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的（非零阈值）；遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系通常认为★无阈值（零阈值）。

③★急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）：为半数致死剂量与急性阈值的比值，即Zac=LD50/Limac。

意义：Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大。

★慢性毒作用带（chronic toxic effect zone, Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，即Zch=Limac/Limch。

意义：Zch值大，说明Limac和Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大。

14.安全限值：即卫生标准，指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。

对于遗传毒性致癌物和致突变物不能利用安全限值的概念，只能引入实际安全剂量（virtual safety dose,VSD）的概念。安全系数：根据所得的有害作用阈剂量或NOAEL提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。

安全限值=最大无有害作用剂量/安全系数

★每日容许摄入量（acceptable daily intake, ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学物不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。

最高容许浓度（MAC）：某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的最高浓度。

阈限值（TLV）：指绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。

★参考剂量（Rf D）：为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质的日平均接触量的估计值，即人群（包括敏感亚群）终生接触该剂量水平化学物质条件下，预期在一生中发生有害效应的危险度可低至不能检出的程度。（主要用于非致癌物质的危险度评价）

安全系数（safety factor）：根据所得的有害作用阈剂量或NOAEL提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。安全限值=最大无有害作用剂量/安全系数。

致癌作用和致突变作用的剂量-反应关系是无阈值。

参考剂量=最大无作用剂量阈剂量/（不确定系数*修正系数）

第三章外源化学物在体内的生物转运与转化

1.★ADME过程

★生物转运（biotransportation）：指外源化学物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不改变。从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过程。（吸收Absorption、分布Distribution、排泄Excretion）

★生物转化（biotransformation）：指外源化学物的代谢变化过程，即外源化学物在代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构和理化性质的改变的过程。又称代谢转化，是指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。（代谢Metabolism）

化学毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。

2.★生物膜转运方式的特点：

被动转运简单扩散：无载体、不耗能、高到低

滤过：亲水性孔道

主动转运：有载体、耗能、低到高、饱和性、特异性

特殊转运易化扩散：有载体、高到低、饱和性

膜动转运：耗能、低到高

3.⑴吸收（absorption）：指外源化学物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程。主要途径有呼吸道、胃肠道、皮肤。

肝脏的首过作用（first pass effect）：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先达到肝脏，进行生物转化后，再进入体循环。

⑵★分布（distribution）：指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的

器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键因素。

毒物分布的特点：外源化学物在体内的分布属不均匀分布。

⑶蓄积作用（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象。物质蓄积和功能蓄积。

物质蓄积（material accumulation)：实验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物。

功能(机能)蓄积（functional accumulation)：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。

贮存库（storage depot）：指进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果化学毒物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。

体内的主要贮存库：①血浆蛋白贮存库②肝、肾贮存库③脂肪组织贮存库④骨骼组织贮存库。

⑷排泄（excretion）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。

生物半减期：简写为t1/2，指外源化学物减少一半的时间即浓度或数量减少一半的时间。

排泄的主要途径：①经肾脏随尿液排出②经肝脏随同胆汁从粪便排出③经呼吸道随同呼出气体排出④其他（汗、唾液、泪水和乳汁等分泌物）。

4.生物转运的毒理学意义

⑴吸收与毒性：①进入体内毒物的量②吸收途径③吸收部位

⑵分布与毒性：①器官组织中毒物的量②毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官③蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件

⑶排泄与毒性

生物转化意义：生物转化的结果是改变了毒物的化学结构和理化性质，从而影响了它们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。因此，生物转化是机体对外源化学物进行处置的重要环节，也是机体维持稳态的主要机制。

5.生物转化的结构

代谢解毒（metabolic detoxication）：外源化学物经生物转化使其毒性降低，易于排出体外的过程。

代谢活化（metabolic activation）：外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程。

6.生物转化反应分为两种类型

第一阶段：亦称★Ⅰ相反应，包括氧化、还原和水解等反应。

Ⅰ相反应涉及暴露或引入一个功能基团。

⑴氧化作用

催化氧化反应的生物转化酶：

①细胞色素P450酶系（CYP450）：由血红蛋白类、黄素蛋白和磷脂三种成分组成。基本反应是单加氧反应。主要反应类型：脂肪族或芳香族碳的羟基化、双键的环氧化作用、杂原子氧化和N-羟基化、杂原子脱烷基作用、氧化基团的转运、酶的裂解、脱氢作用。

②黄素加单氧酶。

⑵还原反应类型：硝基和偶氮还原、羧基还原反应、二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原、醌还原、脱卤还原。

⑶水解作用：许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。、

水解酶类型①酯酶和酰胺酶②肽酶③环氧水化酶。

第二阶段：亦称Ⅱ相反应，结合反应。

大多数Ⅱ相反应可导致外源化学物的水溶性显著增加，且加速排泄。

结合反应类型：葡萄糖醛酸结合（最常见）、硫酸结合、乙酰化作用、氨基酸结合、甲基化作用、谷胱甘肽结合。

7.影响生物转化因素：①物种差异和个体差异②代谢酶的抑制和诱导③代谢饱和状态④其他影响因素（年龄、性别、营养状况）。

第四章毒性机制

1.终毒物（ultimate toxicant）：指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变，导致机体结构和功能紊乱并表现出毒性的物质。终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定了毒效应的强度。

终毒物的来源：①外源化学物（强酸碱、重金属离子、HCN、CO）②外源化学物的代谢物（亲电子物和亲核物）③活性氧或活性氮（自由基）④内源化学物（氧化还原反应物）

亲电子物（electrophiles)：一类缺少电子而使整个分子部分或全部带正电的物质。

自由基（free radicals)：指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。

特点：①具有顺磁性②化学性质十分活泼③反应性极高，半减期极短。

2.增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）：外源化学物经生物转化使其毒性增加，甚至产生致畸、致癌等效应的过程。

★增毒过程主要是使外源化学物转变为（即终毒物）：①亲电子物②自由基③亲核物④氧化还原反应物。

3.解毒（detoxication）指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒性产物形成的过程。

解毒途径：

①无功能基团毒物的解毒；

②亲核物的解毒（结合反应）；

③亲电子物的解毒（共轭结合）；

④自由基解毒；

⑤蛋白质毒素解毒

4.★解毒过程失效（when detoxication fails）：（选择）

①毒物接触剂量过量，引起解毒酶耗竭，最终可能使解毒过程失效，终毒物蓄积；

②某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活；

③某些结合反应可被逆转；

④解毒过程产生潜在的有害副作用。

5.毒性是终毒物与靶分子反应所介导时一系列继发性事件。

终毒物与靶分子的交互作用触发毒性效应需考虑：

⑴靶分子的属性（机体大分子、膜脂质、其他成分）

确定毒作用靶分子的标准：

①终毒物与靶标反应，并对其功能产生不良影响；

②终毒物在靶部位达到有效浓度；

③终毒物在某种机制上，以所观察的毒性相关的方式改变靶标。

⑵终毒物与靶分子之间反应的类别：

①非共价结合（nonconvalent binding）：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成。

特点：结构上互补结合；键能较低，通常是可逆的。

②共价结合（convalent）：一般是不可逆的，能永久性改变内源分子结构，故其具有重要的毒理学意义。共价加合物的形成常见于亲电毒物。

③去氢反应（hydrogen abstraction）：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。

④电子转移（electron transfer）：化学物能将血红蛋白中的Fe2+氧化为Fe3+，形成高铁血红蛋白血症。

⑤酶促反应（enzymatic reaction）：少数一些毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白上。

⑶毒物对靶分子的效应：（损伤机制）

①靶分子功能失调：模拟内源配体而激活蛋白质的靶分子、化学物抑制靶分子功能。

②靶分子结构的破坏：脂质过氧化分解作用、蛋白质降解作用、DNA断裂作用。

③新抗原形成：某些个体的变异蛋白可能会促发免疫反应（青霉素等药物）。

④化学物引起的生物学微环境改变与毒性。

⑷生物学微环境的改变所引起的毒性。

6.细胞调节功能障碍

Ⅰ毒物引起细胞调节功能障碍

①基因表达调节障碍：a基因转录调节障碍b信号转导调节障碍c细胞外信号产生调节障碍。

②细胞瞬息活动的调节障碍

Ⅱ毒物引起细胞维持功能改变

①细胞内部维持的损害：中毒性细胞死亡的机制②细胞外部维持的损害。

6.损伤修复机制：①分子修复：蛋白质修复、脂质修复、DNA修复②细胞修复：周围神经细胞修复策略③组织修复：细胞凋亡、细胞增殖、细胞分裂、细胞外基质的代替。

7.★研究毒性机制应明确以下几点：

①毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果；

②毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关；

③靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能；

④毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应。

8.第一阶段：毒物转运至一个或多个靶部位；

第二阶段：毒物与内源靶分子交互作用；

第三阶段：触动细胞功能或结构的紊乱；

第四阶段：启动分子、细胞和组织水平的修复机制。

第五章毒作用影响因素

1.影响毒作用的主要四类因素：

①化学物因素：化学结构、理化性质，不纯物和化学物的稳定性。

②机体因素：物种、个体间遗传学差异（代谢的差异是影响外源化学物毒性的主要因素），基因多态性，人类基因组计划，个体因素对毒性易感性的影响。

③外源化学物与机体所处的环境因素：温度、气湿、气压。

④化学物的联合作用：相加作用、独立作用（非交互作用），协同作用、加强作用、拮抗作用（交互作用）。

2.理化性质

①脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。

一种化学物的脂/水分配系数大，表明易溶于脂，反之表明易溶于水，而表现出化学物的亲②大小

分散度：指物质被分散的程度。即颗粒越小分散度越大，比表面积越大，表面活性越大；反之，颗粒越大分散度越小。

③挥发性

④气态物质的血/气分配系数

⑤比重

⑥电离度和荷电性

电离度：指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的 pH值，即该外源化学物pKa值。

3.★联合作用（combined effect)：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用。

相加作用（additive effect)：是指各种化学物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。

独立作用（independent effect)：是指两种或两种以上的化学物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化学物的各自的毒性效应。

交互作用：两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强或更弱的联合效应。

协同作用（synergistic effect)：是指化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。

加强作用（potentiation effect)：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强。拮抗作用（antagonistic effect)：是指化学物对机体所产生的总毒性效应小（低）于各个化学物单独对机体的毒性效应总和。（分为四种）

4.拮抗作用

①功能拮抗：是指两种化学物作用于机体同一生理功能，但产生截然相反的作用，结果使该生理功能仍可维持平衡。

②化学拮抗：两种化学物之间发生反应而使两者的毒性下降。如二巯基丙醇络合铅、砷和汞等毒物。

③转运拮抗：一种化学物干扰或改变另一化学物的吸收、代谢、分布和排泄，使其到达靶器官（部位）的浓度降低或排泄增加，从而使毒性作用减弱。

④受体拮抗：当两种化学物与体内同一受体结合时，如果给予两化学物所产生的毒性效应低于分别给予时，即受体拮抗。

5.限量饮食（dietary restriction，DR）：指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。

第六章外源化学物的一般毒性作用

1.★一般毒性作用：又称基础毒性，是全身各系统对外源化学物的毒作用反应，与特殊毒性（致畸、致突变、致癌）相对而言。

2.急性毒性：指机体(人或实验动物)一次或24小时内多次接触外源化学物后在短期内所产生的毒性效应。包括一般行为、外观改变、大体改变及死亡效应，最主要观察指标是LD50。

一般毒性评价方法以哺乳动物体内试验为主。

急性毒性试验是毒理学安全性评价的第一步工作。通常是必做试验。

3.急性毒性试验的目的

①测试和求出受试化学物的致死剂量(通常以LD50为主要参数)，并对该外源化学物进行急性毒性分级

②通过观察动物中毒作用表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量－反应关系和对人体产生损害的危险性

③为后续的重复剂量、亚慢性及慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据

④为毒作用机理研究提供线索，了解中毒效应的特征（包括症状的，生理的，生化与组织病理损伤）

⑤研究化学物急性中毒诊断、预防和急救治疗措施。

4.经典的急性毒性试验：以死亡为其观察终点。

步骤要点：

①实验动物选择：大鼠为首选的啮齿类动物。

动物分组：均衡性和随机性。

均衡性：要求各组动物的平均体重及体重的离散度尽可能一致。具体来说是

（1）实验动物的体重不应超过全体实验动物平均体重的20％---控制离散度。

（2）每组之间的平均体重相差不应超10％---控制均衡性。

随机性：（随机分组）每只动物分散到各组去的机会是均等的，以避免成见或系统误差。

②受试物及处理：受试物剂型：水溶液、混悬液、油溶液。

③染毒方法：吸收速率：静脉注射>吸入>肌注>腹注>皮下注射>经口>皮内注射>经皮。

染毒方法：①经口(胃肠道)染毒(灌胃，喂食，胶囊)②经呼吸道接触③经皮肤染毒④经注射染毒。

④剂量选择：

最大剂量法：以最大容积最高浓度给予动物后未见死亡，可不进一步试验求出LD50值。

⑤毒性作用观察

⑥观察时间和周期：一般为14天。

5.急性毒性替代试验：①固定剂量法（不以动物死亡作为观察终点）；②急性毒性分级法（以死亡为终点的分阶段试验法）

③上-下移动法或阶梯法（以死亡为终点但也可用于观察不同的终点）。

6.局部刺激试验：①眼刺激——家兔；②皮肤原发性刺激试验——家兔、豚鼠；③皮肤致敏试验——豚鼠。

7.短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物14-30天所产生的中毒效应。

亚慢性毒性（subchronic toxicity）：指实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。

慢性毒性（chronic toxicity）：指实验动物长期染毒（甚至终身）外源化学物所引起毒性效应。

8.短期重复剂量毒性试验、亚慢性毒性和慢性毒性作用的目的

亚慢性毒性试验应使用清洁级以上动物，并在屏障环境内进行试验。

①观察长期接触受试物的毒性效应谱，毒作用特点和靶器官。了解其毒性机制。

②研究重复接触受试物的剂量- 反应（效应）关系，确定其观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），为制定人类接触的安全限量参考数值

③观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。

④确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。

第七章外源性化学物致突变作用（Mutagenesis of Xenobiotics )

1.突变（mutation）：指遗传结构本身的变化及引起的变异。

自发突变(spontaneous mutation)：由于普遍存在的未知因素作用下，在自然条件下发生的突变。特点：发生过程长、频率很低，与物种进化有关。

诱发突变(induced mutation)：指人为地造成突变。特点：发生过程短、频率高，既可被人类利用，也可能对人类产生危害。

2.遗传毒理学(genetic toxicology)：研究化学性和放射性物质的致突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应的科。致突变作用（mutagenesis)：指外来因素特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。

致突变物(mutagen)：凡能引起生物体遗传物质发生改变的化学物质或任何环境因子，又称诱变剂。

遗传毒物（genotoxic agent)：由于致突变物能损伤遗传物质，因此致突变物又称为遗传毒物一种。

3.化学毒物致突变的类型：基因突变、染色体结构改变、染色体数目改变。

4.基因突变（genetic mutation)：指基因中DNA序列的改变（point mutation)。

分为碱基置换和移码突变。

5.碱基置换（base subsititution)：某一碱基配对性能改变或脱落而引起的突变。

转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化。

颠换(transversion):即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化。

后果

同义突变(synonymous mutation)：指没有改变基因产物氨基酸序列的改变。

错义突变(missense mutation)：指碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变。

①致死突变：发生在必需基因上，严重影响蛋白质功能的错义突变。

②渗漏突变：突变的产物仍有部分活性，表现型介于突变型与野生型之间。

③中性突变：突变不影响或基本不影响蛋白质的功能，性状改变不明显。

无义突变(nonsense mutation)：指某个碱基的改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子，导致多肽链在成熟之前终止合成的改变。

终止密码突变

链终止突变：指无义突变使肽链过早终止。

延长突变：指如果终止密码子因突变而为氨基酸编码，结果产生过长的肽链的现象。

6.移码突变（frameshift mutation)：指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译为不正常的氨基酸。

结果

是从原始损伤的密码子开始一直到信息末端的氨基酸序列完全改变

使读码框架改变其中某一点形成无义密码，于是产生一个无功能的肽链片段

移码较易成为致死性突变。

7.染色体结构异常（畸变）（structural chromosome aberration)：指染色体断裂及由断裂引起各种重排，从而出现染色体结构异常。

染色体畸变又可分为①染色体畸变（chromosome-type aberrations)：指染色体中两条染色单体同一位点受损后所产生的结构异常。②染色单体畸变（chromatid-type aberrations)：指畸变涉及复制染色体中两条染色单体中的一条。

染色体型畸形的类型：裂隙和断裂、无着丝粒断片和缺失（deletion)、环状染色体、倒位(inversion)、插入和重复、易位(translocation)。

8.化学毒物致突变作用的机制及后果

⑴引起突变的DNA变化：①碱基损伤——a碱基错配b平面大分子嵌入DNA链c碱基类似物取代d碱基的化学结构的改变或破坏。②DNA链受损a二聚体的形成bDNA加合物形成cDNA-DNA交联dDNA-蛋白质交联

⑵引起突变的细胞分裂过程改变。⑶其他的改变。

⑷突变的后果：①生殖细胞突变——畸形、遗传性疾病②体细胞突变——肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及畸形。

遗传负荷（genetic load)：指人群中每个个体所携带有害基因或致死基因的平均水平。

9.DNA损伤的修复：①光复活②“适应性”反应③切除修复④DNA双链断裂修复⑤呼救性修复（SOS修复）

DNA损伤修复的一般特点

①DNA损伤不仅可因外源性因素所致，也可因内源性因素所致

②不同类型DNA损伤通过不同的DNA修复途径修复

③不同类型DNA损伤修复速度是不同的

④DNA损伤修复机制有些是基本的，有些是可诱导的

⑤DNA损伤修复功能存在物种和个体差异。

10.观察效应终点的类型：①基因突变②染色体畸变③染色体组畸变④DNA原始损伤。

11.常用的致突变试验

①鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（★Ames试验）（原理、定义、目的P150）

②微核试验（micronucleus test，MNT)

③单细胞凝胶电泳（single cell gel electrophoresis，SCGE)，也称彗星试验

④染色体畸变分析chromosome aberration assay（步骤）

⑤姐妹染色单体交换Sister-chromatid exchange, SCE

⑥果蝇伴性隐性致死试验Sex-linked recessive lethal test, SLRL

⑦显性致死试验Dominant lethal test

⑧荧光原位杂交技术Fluorescence in situ hybridization, FISH。

12.Ames试验原理：检测受试物诱发鼠伤寒沙门氏菌组氨酸营养缺陷型突变株(his-)回复突变成野生型(his+)的能力。

SCGE原理：在电泳槽中，DNA断片在电场的作用下，由细胞核中移出，并向阳极泳动，经荧光染色后见到细胞核和移出的DNA断片，形成有如彗星一样的彗星头和彗星尾，故又称彗星试验（comet test)。

第八章外源化学物致癌作用

1.化学致癌物（chemical carcinogen）：指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率或死亡率的化学物。

化学致癌作用（chemical carcinogenesis）：指化学致癌物在体内引起肿瘤的过程。

2.致癌过程分为引发、促长、进展3个阶段。（P160~P162）

3.①直接致癌物：指本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌的物质。

间接致癌物：指本身并不致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用的物质。

②前致癌物：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化才具有致癌作用，尚未代谢活化的形式，即母体化合物。

近致癌物：指前致癌物经代谢活化过程形成的中间产物，必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物质。

终致癌物：不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物的统称。

③癌基因（oncogene)：指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因。

原癌基因（proto-oncogene)：指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。

抑癌基因（anti-oncogene)：又称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene)指对细胞生长、增殖和分化起负性调节基因。

④确定致癌物（proved carcinogen）：人和动物都有充分、明确的证据，表明对人有致癌性。

可疑致癌物（suspected carcinogen）：指仅有个别临床报告，但在人群流行病学调查中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多种动物、特别是与人类血缘相似的灵长目动物致癌试验阳性的化学物。

潜在致癌物（potential carcinogen）：指在人群中尚无充分资料说明人有致癌性，但有充分的动物致突变资料的化学物质。

4.化学致癌机制分为

⑴体细胞突变致癌学说：即造成DNA损伤而引发肿瘤的遗传毒性机制。

⑵非突变致癌学说：即对DNA以外靶分子的非遗传毒性机制。

致癌作用是复杂的、多阶段、多基因参与、长期累积的过程，涉及基因表达、细胞生理和生化等多种变化。

5.化学致癌相关的分子事件:①基因突变②端粒调控与细胞永生化③细胞周期调控紊乱④细胞凋亡与肿瘤发生。

6.国际癌症研究中心（IARC）根据对人类研究资料、动物资料和遗传毒理学资料，将致癌因素分为：Ⅰ类—对人类是致癌物，ⅡA类-对人类很可能是致癌物，ⅡB类-对人类可能是致癌物，Ⅲ类-现有证据不能对人类致癌性进行分类，Ⅳ类-对人类可能是非致癌物。

7.化学致癌物筛查的基本方法：①短期试验②动物致癌试验③人类流行病学调查。

8.哺乳动物致癌试验：①动物选择②剂量设计：3个染毒组：无作用剂量组、阈剂量组、发生肿瘤剂量组，1个对照组（必要时别设一个溶剂组）。③期限：长期或终生：大鼠：2年；小鼠：1.5年。④结果观察、分析和评定。

致癌试验常用的指标：

①肿瘤发生率：最重要指标

②多发性：是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤

③潜伏期：通常用各组第一个肿瘤出现的时间为该组潜伏期。

最低要求：①两种动物②两种性别③三个剂量组，其中一个接近最大耐受量④每组动物数至少50只。

第九章发育毒性与致畸作用

1.★发育毒理学（developmental toxicology）：研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后、直至性成熟的发育过程中，由于出生前接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。

★畸形(malformation) ：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷(异常)。

致畸性（teratogenicity）和致畸作用(teratogenic effect)：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。

★致畸物(teratogen)：凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物称为致畸物或致畸原。

畸胎：具有畸形的胚胎或胎仔。

变异(variation)：指同一种属的子代与亲代之间或者子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的结构改变。

★胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。

★发育毒性(developmental toxicity) ：指出生前经父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前内出现的有害作用。

母体毒性(maternal toxicity)是指外源化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。

2.★发育四个阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期：（P185）

①着床前期

②器官形成期

③胎儿期

④围生期和出生后的发育期

3.★致畸（发育毒性）作用机制

①基因突变与染色体畸变

②干扰基因表达

③细胞损伤和细胞死亡

④干扰细胞-细胞交互作用

⑤通过胎盘毒性引起发育毒性

⑥干扰母体稳态

⑦内分泌干扰作用

⑧

⑨

4.★反应停事件（沙利度胺）

第十一章管理毒理学

1.★管理毒理学（regulatory toxicology）：现代毒理学的重要组成部分，包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应制定保护健康和环境的决策。管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础。

2.良好实验室工作规范（GLP）、良好临床实验规范（GCP）。

3.管理毒理学的两大支柱：毒理学安全性评价、健康危险度评定（Risk Assessment）。

4.★毒理学安全性评价程序的选用原则：①根据受试物质的种类选择相应的程序②遵循分阶段试验的原则（不同评价程序对毒性试验划分的阶段性要求不同）。

5.★安全性毒理学评价程序包括四个阶段（必考）P231

①第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验

②第二阶段：重复剂量毒性、遗传与发育毒性试验

③第三阶段：亚慢性毒性、生殖毒性、代谢试验

④第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验

6.★危险度(risk)：指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。

安全性(safety):是指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。

安全剂量是指在一定接触剂量和接触方式下，不致造成损害的剂量。

可接受危险度(acceptable risk):指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。

实际安全剂量(virtual safe dose, VSD):指与可接受危险度相对应的化学毒物的接触剂量。

当接触人群中的发病率与非接触人群相比基本一致或略有增高时，即可将该水平的发病率视为这种化学毒理所致人体健康危害的可接受危险度。

★危险度评定（Risk Assessment）：指特定的靶机体、系统或人群暴露于某一危害，考虑到有关因素的固有特征和特定靶器官特征，计算或估计预期危险的过程，包括评定中伴随的不确定性。

7.★危险度评定程序，四个步骤（必考）：（详细）P233

①危害识别（Hazard Identification）：有无危害？

主要任务：a确定待评化学毒物对接触者能否引起损害效应

b确定损害效应的性质、特点和强度

c化学毒物与损害效应之间是否存在因果关系

②危害表征：剂量-反应关系评定(Dose-Response Assessment)：多少可产生？

目的：在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteria）。

③暴露评定（Exposure Assessment）：实际情况？

④危险度表征（Risk Characterization）（包括定量的和定性的危险度和不确定性）：综合评定？

8.★危险度管理（risk management）：根据危险度评价结果，综合考虑社会发展的实际需要、经济和技术水平，进行利弊权衡和决策分析，提出可接受水平和相应的控制、管理措施。

★危险性交流（risk communication）：在危险度评估者、管理者、消费者和其他有关各方之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流过程。贯穿各阶段。

毒理学重点笔记考点

毒理学第一章绪论第一节、毒理学概念 -----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。外源化学物（外源生物活性物质)——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质. 科学。毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。同时可为化学物的毒作用机制提供线索。 2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。 3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。还需根据危险度评定的原理和方法,结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息,制定相关的卫生标准. 4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学第二节、毒理学简史 1、古代与中世纪毒理学 ——是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。 2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。 3、现代毒理学第三节毒理学展望毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。可以预料，毒理学科学的未来发展趋势将是：从高度综合到高度分化；从体内试验到体外试验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观、宏观到人体；从观察现象、探明机制到科学规范管理。第二章毒理学基本概念第一节、毒性和毒效应一、外源化学物和毒性 )：指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 1、外源性化学物的分类（按用途及分布范围分类）：工业毒物（工业原料、中间体、辅助剂、杂质等）、环境污染物（工业“三废”）、食品中有毒物质（天然毒素、食品变质产生的毒素、食品中不合格的添加剂等）、农用化学物（农药、化肥、生长激素等）、嗜好品（香烟、化妆品、日用品中的有害成分）、生物性毒物（微生物、植物、动物产生的毒物）、医用药物（包括兽医用药）、军事毒物、放射性核物（内源性毒物、含氧自由基、含氮自由基、同型半光氨酸）二、损害作用和非损害作用第二节外源性化学物作用于人体的毒效应谱一、毒效应谱：机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化,称为～，可以表现为:①机体对外源化学物的负荷增加;②意义不明的生理和生化改变;③亚临床改变;④临床中毒;⑤甚至死亡。

药物毒理学重点复习知识总结

药物毒理学简答总结第三章一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄三、简述肝损伤的类型和主要代表药第四章一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂

二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着第五章一、请例举临床上常见的心血管毒性药物抗心律失常药：奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等；洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢；儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡；支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速；抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭；抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺第六章一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制（1）吗啡：急性中毒致死的主要原因（2）巴比妥类：抑制呼吸中枢（3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘（1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。（2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。（3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。（4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）

环境毒理学期末复习

环境毒理学的研究对象是环境化学物。环境基因组：人类对环境因子易感基因非常多，总称为环境基因组。环境毒理学：是研究环境污染物，特别是化学污染物对人体和人群，以及相关生物损害作用及其机理的科学。化学物在体内组织器官初级分布取决于血流量，再次分布取决于化学物与组织的亲和力。（填空）排泄是环境化学物及其代谢产物由体内向体外转运的过程，其主要途径是：①经肾随尿液排泄（机理：肾小球被动过滤，肾小球重吸收和主动转运）；②随胆汁进入小肠的环境化学物有两种去路：一部分随粪便排出，一部分进入肠肝循环。（填空）毒物动力学：运用数学方法，定量地研究外来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。分为线性动力学模型、非线性动力学模型、生理性毒理动力学模型。共氧化作用：在机体内的花生四烯酸经氧化作用形成前列腺素，在此氧化过程中，某些外源化合物可同时被氧化，即共氧化作用。代谢饱和：机体吸收毒物后，随毒物在体内浓度的增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢所形成的产物量也增大，但当毒物浓度达到一定水平时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产量就不再随毒物浓度升高而增大，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。毒物：指在一定条件下，较小剂量就能引起生物机体功能性或器质性损伤的化学物质。致死剂量：指以机体死亡为观察指标而确定的外源化学物的剂量。半数致死量(median lethal dose，LD50) 较为简单的定义是指引起一群受试对象50%个体死亡所需的剂量。绝对致死剂量（absolute lethal dose，LD100）：指某实验总体中引起一组受试动物全部死亡的最低剂量。最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD或MLC或LD01）：指某实验总体的一组受试动物中仅引起个别动物死亡的剂量，其低一档的剂量即不再引起动物死亡。最大耐受剂量（maximal tolerance dose，MTD或LD0或LC0）：指某实验总体的一组受试动物中不引起动物死亡的最大剂量。半效应剂量：指外源化学物引起机体某项生物学效应发生50%改变所需的剂量。联合作用的类型及评定方法：作用类型：相加作用：多种环境化学物同时作用于机体所产生的生物学作用的强度是各自单独作用的总和，这种作用称为相加作用。协同作用：两种或两种以上环境化学物同时作用于机体，所产生的生物学作用的强度远远超过各化学物单独作用强度的总和，这种作用称为协同作用。增强作用：一种环境化学物本身对机体并无毒性，但能使与其同时进入机体的另一半环境化学物的毒性增强，这种作用称为增强作用。拮抗作用：两种环境化学物同时作用于机体时，其中一种化学物可干扰另一种化学物的生物学作用，或两种化学物相互干扰，使混合物的毒性作用强度低于各自单独作用的强度之和，这种作用称为拮抗作用。独立作用：两种或两种以上的环境化学物作用于机体，各自的作用方式、途径、受体和部位不同，彼此互无影响，仅表现为各自的毒性作用，对此称为独立作用。评定方法：联合作用系数法、等效应线图法。

毒理学重点

绪论 1、什么是食品毒理学？什么是外源化学物？食品毒理学定义：研究食品中外源化学物性质、来源与形成，以及它们的不良作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。外源化学物定义：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 2、食品毒理学的研究方法有哪些？体内试验（也称为整体动物试验）、体外试验、个体观察、流行病学研究。第一章毒理学基本概念 1、名词解释 ①毒物：一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。 ②毒性：是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。 ③特异体质反应：机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。 ④靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。 ⑤参考剂量（RfD）：RfD为环境介质(空气、水、土壤、食品等)中化学物质的日平均接触剂量的估计值。 ⑥绝对致死剂量：或绝对致死浓度。指化学物质引起一群机体全部死亡所需要的最低剂量或浓度。 2、如何区别损害作用与非损害作用？ ⑴、损害作用特点机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命可能缩短。机体功能容量或对额外应激状态代偿能力降低。机体维持稳态能力降低。机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。 ⑵、非损害作用特点不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变不引起机体某种功能容量的降低；不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤；机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。第二章外源化学物在体内的生物转运 1、外源化学物通过生物膜的方式有哪些？各自的特点是？

环境毒理学期末重点总结--复习

第一章绪论 1、环境毒理学定义：利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中己存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。， 2、外来化学物质：是存在于人类生活环境和外界中，可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。 3、环境毒理学的研究对象？环境毒理学的主要任务? ①研究对象：环境污染物 ②主要任务：Ⅰ、判明环境污染物和其他有害因素对人体的危害及其作用机理。 Ⅱ、探索环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。Ⅲ、定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制定环境卫生标准提供科学依据。环境毒理学的最终任务是保护包括人类在的各种生物的生存和持续健康的发展。 4、环境毒理学的特点根据人体接触环境化学物的方式、条件及其后果,环境毒理学具有下列特点: (1)研究的对象比较广泛,是整个居民人群,特别重视老幼、病弱等敏感人群; (2)它不仅研究环境毒物对居民偶然的急性危害,而且更注意研究其低浓度、长时间反复作用下对居民健康可能产生的慢性危害,包括致突变、致癌、致畸等对肌体本身及其后代的潜在影响; (3)研究有毒化学物及其在环境中的降解产物的毒性及通过不同途径对人体产生的综合影响。 5、环境毒理学的研究方法？答：体外实验： 1）器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代的研究）； 2）细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备）、可用于外来化合物毒性的致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代和中毒机理的探讨）； 3）亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代）； 4）分子水平（如研究毒物对生物体酶的影响）。体外试验的优点：简快速、经济、条件易于控制。缺点：缺乏神经—体液调节因素等的控制，不能全面反映整体状况下的生物效应。体试验： 1）急性毒性试验（指一次染毒或24h重复染毒的毒性实验研究）； 2）亚性毒性试验（称为亚慢性毒性毒性试验—一般认为1~3各月为宜，但具体试验期限随实验要求而异）；人群调查： 3）慢性毒性试验（一般指6各月以上到终生染毒的毒性试验） 6、环境毒理学的实际应用? 毒理学是研究化学物质对生物体毒作用性质和机理、对机体发生这些毒作用的严重程度和频率进行定量评价的科学。应用：制定环境卫生标准、评价环境质量、采取防治对策提供了科学依据。 ⑴环境毒理学在环境监测中的应用：

《毒理学基础》期末考试复习资料

第一章绪论第一节毒理学概述一、毒理学概念 1.传统定义：毒理学是研究毒物的学科。 2.现代毒理学：是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/ 有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。二、现代毒理学主要包括：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。第二节毒理学发展简史一、科学萌芽期二、学科形成期三、学科发展期第三节毒理学方法一、体内试验二、体外试验三、人体观察四、流行病学研究第四节毒理学应用一、安全性评价二、危险度评价三、危险性管理与交流第五节毒理学展望一、系统毒理学二、计算毒理学三、表观遗传毒理学四、毒理学替代法

第二章毒理学基本概念第一节毒物和毒效应一、外源化学物和毒性 1.外源化学物（xenobiotics）:指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 2.内源化学物：指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。 3.毒性（toxicity）:指物质引起生物体有害作用的固有能力。 4.毒效应：是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 5.中毒（poisoning）:是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 6.毒物（poison）：指在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质。二、损害作用于非损害作用 1.损害作用（adverse effect）：指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。 2.非损害作用：机体发生的生物学变化在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界环境的易感性也不应提高。三、毒效应谱：（spectrum of toxic effects）:随剂量增加可以表现为： 1.生物体对外源化学物的负荷增加； 2.意义不明的生理和生化改变； 3.亚临床改变； 4.临床中毒；5.甚至死亡。四、毒作用分类（一）速发型或迟发型作用 1.速发型毒作用（immediate toxic effect）：某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用。 2.迟发型毒作用（delayed toxic effect）：在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。（二）局部或全身作用 1.局部毒性作用：指某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。 2.全身毒作用：指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用，如一氧化碳引起的全身性缺氧。（三）可逆或不可逆作用 1.可逆作用（reversible effect）：指停止暴露后可逐渐消失的毒作用。 2.不可逆作用（irreversible effect）:指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。（四）超敏反应（五）特异质反应第二节剂量和剂量—反应关系一、剂量和暴露特征 1.剂量（does）:是决定外源化学对生物体损害作用的重要的因素。 2.在毒理学中，机体最常见的暴露外源化学物的途径为：经口、吸入、经皮肤和注射等。二、效应和反应

《毒理学基础》重点大全

《毒理学基础》重点大全：先说一句，六，七，八，十二章是本书重点中的重点。注意详细看课本。一.名词解析： 1.毒理学（toxicology）：的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。 2.最大耐受剂量（maximal tolerance dose）：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量 3.自由基(free radical)：是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要由化合物的共价键发生均裂而产生。 4.易感生物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。 5.半减期（half life）：外源化学物的血浆浓度下降一半所需要的时间，它是衡量机体消除化学物能力的一个重要参数。 6.癌基因（Oncogene）：一类在自然或试验条件下，具有诱发恶性转化的潜在基因。 7.急性毒性(acute toxicity)：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化合物后在短期内所产生的毒作用及死亡。包括一般行为、大体形态变化及死亡效应。 8.基准剂量BMD\benchmark dose：是依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定的统计学模式求得的引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间的下限值。 9.生物转化（Biotransformation）：又称代谢转化，指外源化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成的代谢产物的过程。 10.代谢酶遗传多态性：不同种属，不同个体内的同一种代谢酶的基因编码不同，从而导致了其功能的不同，这就是代谢酶遗传多态性 11.危险度（risk）：又称危险或危险性，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。 12.细胞凋亡（apoptosis）：是指细胞在一定的生理或病理条件下，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程，是一种自然的生理过程。 13.遗传负荷(genetic load)：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。 14.危险度评定（risk assessment）：指特定的靶机体、系统或（亚）认为群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。 15.外源化学物（xenobiotic）：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 16.生物学标志（biomarker）：是外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后对该外源化合物或其生物学后果的测定指标。可分为暴露标志效应标志易感性标志

食品毒理学复习资料

一、名词解释 1、食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成以及它们的不良作用于可能的有益作用和机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学。 2、外源化学物：指存在于人类生活的外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 3、毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。 4、毒性：指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。 5、选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。 6、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官。 7、效应器官：机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官。 8、生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 9、剂量：指给予机体或机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。 10、致死剂量：指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。 11、阈剂量：也称最小有作用剂量，在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或是机体开始出现损害作用所需的最低剂量。 12、最大无作用剂量：指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作用剂量。 13、毒作用带：指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。 14、每日允许摄入量（ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。 15、分布：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。 16、贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。 17、生物转化：指外源化学物在机体内经过多种酶催化的代谢转化。 18、Ⅱ相反应： 19、自由基：指含有一个或多个未配对电子的任何分子或离子。 20、急性毒性：指机体（人或试验动物）一次接触或在24h内多次接触外来化学物之后所引起的快速剧烈的中毒效应，包括一般行为、外观改变及形态改变，甚至死亡效应。 21、蓄积作用：如果一种外来化学物反复多次进入机体而且其前次进入剂量尚未完全消除，则这一化学物在体内的总量将不断增加并贮留，这种现象称为化学物的蓄积作用。 22、亚慢性毒性：指试验动物连续多日接触较大剂量的外来化学物所出现的中毒效应。 23、慢性毒性作用：指以低剂量外来化学物长期（生命大部分时间或终身接触）给予试验动物接触，其对试验动物产生的慢性毒性效应。

毒理学复习整理

1、毒性最大的天然毒素－肉毒毒素：它主要抑制神经末梢释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛麻痹，特别是呼吸肌麻痹是致死的主要原因。第一章：绪论 1.环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物。这些化学物不是人体内部固有的，是正常代谢以外的外来生物活性物质，称其为外来化学物质。小结 1.掌握环境毒理学概念，理解环境毒理学、生态毒理学、环境生态毒理学的异同 ( 环境毒理学：利用毒理学的研究方法，研究环境污染物，特别是化学污染物对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。环境毒理学的研究对象主要是环境污染物。环境毒理学研究核心为环境污染物对人的影响，扩展到动植物；生态毒理学研究核心为非人类生物，扩展到人类；环境生态毒理学则是环境毒理学和生态毒理学的结合。 2.掌握环境毒理学的主要任务，熟悉研究内容环境毒理学的主要任务(P3) 1）判明环境污染物对人体的危害及作用机理。 2）探讨环境污染物对人体健康损害的早期监测指标。 3）定量评定环境污染物对机体的影响，确定其剂量-反应（效应）关系，为制订环境卫生标准提供科学依据。 * 环境毒理学的主要内容(P3) 1）研究环境污染物对机体的危害及作用机理 2）环境污染物毒性评定方法：包括动物的一般毒性试验、繁殖试验、代谢试验、蓄积试验、致突变试验、致畸试验、致癌试验等。 3）环境污染物及降解和转化产物与机体相互作用的一般规律：包括毒物在体内的吸收、分布和排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。 3.熟悉环境毒理学的研究方法： 1.体外实验：器官水平器官灌流和组织培养。基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究。细胞水平可用于外来化合物的毒性和致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨。亚细胞水平（

毒理学基础试题整理(全)附答案

第一章绪论 1、毒理学主要分为（D）三个研究领域。 A描述毒理学、管理毒理学、生态毒理学 B描述毒理学、机制毒理学、生态毒理学 C生态毒理学、机制毒理学、管理毒理学 D描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 2、用实验动物进行适当的毒性试验，以获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息是（A）的工作范畴。 A描述毒理学B机制毒理学 C管理毒理学D生态毒理学 3、被誉为弗洛伊德学说的先驱、化学揭破学家、药物化学创始人和现代化学疗法的教父的是（C）。 A Grevin B Ramazzini C Paracelsus D Fontana 4、下面说法正确的是（A）。 A 危险度评价的根本目的是危险度管理。 B替代法又称“3R”法，即优化、评价和取代。C通过整体动物实验，可以获得准确的阈剂量。 D只进行啮齿类动物的终生致癌试验不能初步预测出某些化学物的潜在危害性或致癌性。 5、危险度评价的四个步骤是（A） A危害性认证、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。 B观察损害作用阈剂量（LOAEL）、剂量-反应关系评价、接触评定、危险度特征分析。 C危害性认证、剂量-反应关系评价、获得阈剂量、危险度特征分析。 D危害性认证、结构-活性关系研究、接触评定、危险度特征分析。 6、下列哪一项不属于毒理学研究方法（C） A体内、体外实验B流行病学研究 C临床试验D人体观察 7、体内试验的基本目的（A） A检测外源化合物一般毒性 B检测外源化合物阈剂量 C探讨剂量-反应关系 D为其它实验计量设计提供数据 8、体外试验是外源化学物对机体（B）的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。 A慢性毒作用B急性毒作用 C易感性研究D不易感性研究第二章毒理学基本概念 1、毒物是指（D）。 A对大鼠经口LD50>500mg/kg体重的物质 B凡引起机体功能或器质性损害的物质 C具有致癌作用的物质 D在一定条件下，较小剂量即能引起机体发生损害作用的物质 2、关于毒性，下列说法错误的是（C）。 A毒性的大小是相对的，取决于此种物质与机体接触的量。 B毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害 C毒性是物质一种内在的不变的性质，取决于物质的物理性质 D我们不能改变毒性，但能改变物质的毒效应 3、一次用药后，（C）个药物消除半衰期时，可认为该药物几乎被完全消除。 A 2 B 4 C5 D8 4、化学毒物对不同个体毒作用敏感性不同，其原因不包括（A）。 A 化学物的化学结构和理化性质 B代谢酶的遗传多肽性 C机体修复能力差异 D宿主其他因素 5、重复染毒引起毒作用的关键因素是（B）。 A暴露时间B暴露频率 C接触时间D接触频率 6、急性毒性是（C）。 A机体连续多次接触化学物所引起的中毒效应 B机体一次大剂量接触化学物后引起快速而猛烈的中毒效应 C机体一次大剂量或24小时多次接触外源化学物后所引起的中毒效应，甚至死亡效应 D瞬间给予动物一定量化学物后快速出现的中毒效应 7、急性动物试验选择动物的原则是（D）。 A对化学物毒性反应与人接近的动物 B易于饲养管理的动物 C易于获得，品系纯化，价格低廉 D以上都是 8、急性毒性试验观察周期一般为（C）。 A 1天 B 1周 C 2周 D 3周 9、如在急性吸入毒性实验当中，随着苯的浓度越来越高，各试验组的小鼠死亡率也相应增高，这说明存在（D）。 A量反应关系B质反应关系 C剂量-量反应关系D剂量-质反应关系 1

毒理学重点汇总

毒理学上半部分总结目前还存在以下几点需要补充和细化的地方： ⑴代谢活化的两相 ⑵癌基因的分类，具体机制 ⑶细胞恶性转化后的特点第十六章药物致突变作用的研究及其试验方法一、Ames试验（一）原理组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有致突变原的培养基上培养，可产生回复突变，恢复合成组氨酸的能力成为野生型，能在缺乏组氨酸的的培养基上生长成为菌落，通过计数菌落出现的数目就可以估算药物诱变性的强弱。正向突变鼠伤寒沙门菌组氨酸+ 鼠伤寒沙门菌组氨酸- （野生型）回复突变（突变型、营养缺陷型） S9混合液受试物 10098 多数致突变物和致癌物的检测（三）计量设计西药＜＝5mg/皿，中药可超过5mg/皿，最低剂量1ug/皿或0.1ug/皿，至少五种不同剂量（药物不溶于水可用DMSO或乙醇作溶剂）（四）对照组用溶媒作阴性对照；已知致突变作阳性对照；使用间接诱变物作对照时，注意平行设加S9与不加S9的对照。（五）代谢活化：S9（经诱导剂处理过的肝脏微粒体酶）（六）试验方法：渗入法；点试法（七）结果判断 1、渗入法：当药物浓度达到5mg/皿仍为阴性者，可以认为是阴性。 2、点试法：凡在滤纸片周围长出一圈密集的回变菌落，该药物即为致突变物质，如只在平皿上出现少数散在的自发回变菌落，则为阴性。二、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验（对象，选材，剂量，实验设计（理解），结果判定，公式（考试不给））（一）动物 1、细胞：中国仓鼠肺细胞（CHL） 2、剂量：至少三种不同剂量，高剂量以50%细胞生长抑制浓度，但最高不要超过10mmol/L，中低剂量采用倍量稀释法。 3、代谢活化：S9（哺乳动物肝微粒体酶）进行体外代谢活化。 4、药物作用时间：非活化组分别作用24和28小时收获细胞，活化组作用6小时以上。 5、标本制作时间：分别在24和48h收获细胞制作标本，活化组可省略48h时间点。 6、对照：空白对照、阳性对照、溶剂对照和S9对照。

《环境毒理学》课程教学大纲

《环境毒理学》课程教学大纲一、课程基本信息课程代码：260378 课程名称：环境毒理学英文名称：Environmental toxicology 课程类别：专业选修课学时：36 学分：2 适用对象：环境工程、环境科学考核方式：考查（平时成绩占总成绩的30％）先修课程：环境化学、环境监测、环境生态学二、课程简介中文简介：环境毒理学是运用物理学、化学、医学和生命科学等多种学科的理论和方法，研究各种环境因素，特别是化学污染物对生物有机体的损害作用及其规律的一门新兴边缘学科。它是研究和理解环境与健康、与生态平衡、与生物多样性等重要问题的工具和手段。本课程主要介绍环境毒理学基础理论，首先对环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄进行讲解。继之讲述环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法，然后介绍环境化学物对人群健康危险度和安全的评价理论和技术。最后简单介绍环境主要污染因素的毒性作用。三、课程性质与教学目的《环境毒理学》是环境工程本科生的一门专业选修课。学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。四、教学内容及要求第一章绪论（一）目的与要求 1．了解环境毒理学的研究对象 2．了解环境毒理学的研究任务 3．了解环境毒理学的研究内容 4．了解环境毒理学的研究方法

（二）教学内容 1．主要内容概论；环境毒理学的研究对象、任务及内容；环境毒理学的研究方法2．基本概念和知识点环境毒理学的研究方法 3．问题与应用环境毒理学有哪些主要研究方法（三）课后练习什么叫环境毒理学？阐述环境毒理学的主要研究方法。（四）教学方法与手段多媒体教学，教师讲授第二章环境化学物的生物转运和生物转化（一）目的与要求 1.了解环境化学物通过生物膜的方式 2.了解化学物的吸收、分布与贮存、排泄等过程 3.了解生物转化的反应类型 4. 了解影响生物转化的因素（二）教学内容第一节生物转运 1．主要内容生物膜的结构与功能；环境化学物通过生物膜的方式；吸收；分布与贮存；化学物的排泄 2．基本概念和知识点生物膜的结构与功能 3．问题与应用环境化学物通过生物膜的方式第二节生物转化 1．主要内容生物转化的反应类型；影响生物转化的因素 2．基本概念和知识点氧化、还原、水解、结合 3．问题与应用影响生物转化的因素

卫生毒理学复习参考问答题

卫生毒理学复习参考问答题 1. 毒理学、卫生毒理学、外源化学物的概念？ 2. 毒理学的研究领域？ 3. 毒理学与药理学的区别与联系？ 4. 常用的毒理学研究方法？ 5. 学习了毒理学的概述，谈谈你对毒理学发展的感想？ 6. 损害作用的特点是什么？ 7. 化学毒物的毒性及性质受到哪些因素的影响？ 8. 阈剂量的定义？ 9. 慢性毒作用带的定义及意义？ 10. 生物转运的概念是什么？ 11. 生物转运的特点和方式有哪些？ 12. 毒物在体内吸收和分布的影响因素都有哪些？ 13. 影响毒物排泄的因素有哪些？ 14. 简述生物转化的概念和意义 15. 影响生物转化的因素有哪些？ 16. 简述 I 相反应和 II 相反应的概念和反应类型。 17. 终毒物的概念是什么？ 18. 终毒物的种类有哪些？ 19. 自由基的概念？ 20. 自由基的来源和种类有哪些？ 21. 年龄对外源化学物的毒性作用有什么影响？

22. 试述联合作用的概念、类型？ 23. 如何评定联合作用？ 24. 外源化学物的溶解性对其毒性有何影响？ 25. 如何设计甲苯的急性毒性试验？ 26. 急性、亚慢性和慢性毒性的区别与联系？ 27. 脏器系数及食物利用率的概念是什么？ 28. 化学毒物致突变类型有哪些？ 29. 致突变试验的遗传性终点和试验组合的原则是什么？ 30. Ames 试验、微核试验的原理是什么？ 31. 化学致癌机制有哪些？ 32. 化学致癌物的化分类有哪些？ 33. 观察化学毒物致癌作用的基本方法有哪些？ 34. 试设计致畸试验？ 35. 如何评价致畸试验? 36. 试述致畸试验评价程序？ 37. 试述致畸作用的毒理学特点？ 38. 生殖毒性和发育毒性的概念是什么？ 39. 生殖毒性的评定指标是什么？ 40. 致畸作用的毒理学特点是什么？ 41. 发育毒性的评定指标是什么？

2012毒理学复习要点

（1）基本概念（需背诵）：毒性: 化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。毒物: 在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物损害作用: 指影响机体行为的生物化学改变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外界环境应激的反应能力。生物学标志: 指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。靶器官: 外源化学物直接发挥毒作用的器官。毒物兴奋效应：指毒物在低剂量时有刺激作用,而在高剂量时有抑制作用。其基本形式是U型半数致死量：引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。阈值：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值（2）基本概念（需理解）：剂量-效应关系：化学物的剂量与个体中发生的效应强度之间的关系。剂量-反应关系：化学物的剂量与某一群体中反应发生率之间的关系。毒效应：中毒是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。毒效应谱：机体接触外源化学物后可引起多种生物学变化. 适应：是指机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低超敏反应：也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。绝对致死剂量：指引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。最小致死剂量：指引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。观察到损害作用的最低水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。观察到作用的最低水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度。未观察到作用水平：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度。（3）生物标志有哪几类？暴露生物学标志测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。效应生物学标志机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。易感生物学标志反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。（4）半数致死量的概念和意义。概念引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到常用以表示急性毒性的大小，最敏感。意义环境毒理学中，半数耐受限量用于表示一种外源化学物对某种水生生物的急性毒性，即一群水生生物(例如鱼类)中50%个体在一定时间(48h)内可以耐受(不死亡)的某种外源化学物在水中的浓度(mg/L)，一般用TLm48表示。（5）毒作用分类：？第三章（1）基本概念（需背诵）：生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作

毒理学基础知识点

剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用； ②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。