低剂量鱼精蛋白拮抗肝素围体外循环期血浆肝素浓度变化与凝血功能损害_方强
肝素类抗凝药物
抗凝药物的种类及合理使用 1、分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。 2、作用特点 3、常用药物 我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（万脉舒）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）、磺达肝癸钠（安卓）。肝素钠为普通肝素的钠盐，低分子肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）
4 、药代动力学 由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4） 5 、适应症、用法用量和禁忌症 5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌 适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。 用法用量：①深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS 稀释；③ ivgtt：20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂； ④预防性治疗：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。 禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。
凝血及抗凝血机制
凝血及抗凝血机制 一.机体凝血与抗凝血的平衡 止血的过程可以分为三个阶段：血管痉挛到血小板血栓形成，成为血小板凝块，最后促使纤维蛋白凝块形成 机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，另外还有纤溶系统 ，三者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。机体的正常止凝血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子 活性。 生理止血过程 ?小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。 生理止血过程 ?血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。起到初级止血作用，一期止血缺陷常用的筛检实验室BT和PLT 生理止血过程 ?局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，血小板微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白的收缩使血凝块收缩，血栓变得更坚实，能更有效地起止血作用，这是二级止血作用。二期止血缺陷常用的筛选实验室PT和APTT。 ?与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。
二凝血系统 ?凝血过程的三要素： 凝血因子+血小板+Ca2+. 凝血因子——血浆与组织中直接参与凝血的物质。 凝血因子的特性：迄今为止，参与凝血的因子共有12个。其中用罗马数字编号的有12个(从Ⅰ－XIII，其中因子Ⅵ并不存在)。血浆中最不稳定的凝血因子是因子是V（无），血浆中含量最高的凝血因子是因子Ⅰ（老大），在肝脏中合成且依赖维生素K的凝血因子是2,7,9,10，血友病甲（A）缺乏的是8因子，血友病乙（B）缺乏的是9因子。内源性途径和外源性途径共同激活的因子是10因子。 . 通常分为： ①内源性凝血途径； ②外源性凝血途径； ③共同凝血途径 ?如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的，称为内源性激活途径（intrinsic route） ?如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子Ⅹ的激活的，称为外源性激活途径（extrinxic route） 学习生理学的时候，生理性凝血过程的外源性凝血和内源性凝血怎么也记不住，记了忘忘了记，其实很简单： 内源途径：有8、9、11、12因子参与，可记为：婴儿（12）拿着筷子（11）去酒吧（9、8）。 酒吧在室内，所以是内源。 外源途径有3、7因子参与，可记为山鸡。山鸡一般在外面才有。 共同途径有10、5、2因子参与，可记为：十五的月亮（10、5）下有条鳄鱼（2）因子Ⅹ的激活可以通过两种途径 共同凝血途径的三个阶段 1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）
低分子肝素与普通肝素的抗凝对比
低分子肝素与普通肝素的 抗凝对比 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂。 与普通肝素相比,其特点在于:1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa因子的抑制作用强，对血小板的影响小；2.抗凝作用强，普通肝素常会受血小板因子4的抑制，而低分子肝素不会；3.半衰期长，生物利用度高。其半衰期长为200到300分钟，是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。我个人觉得最后一点最重要，最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多，比如透析插管，应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成，同时又不用太担心出血的危险，所以只要病人经济允许（低分子肝素比普通肝素贵），就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂。 肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖酯，分子量为O.5~3万。由于其生物活性不一，仅低分子的1/3部分有较强的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应，临床范围应用受限。为此，近年国内外致力于低分子肝素的开发，将肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000~6500间的肝素片段。因分子量较小，不易被在血栓形成中血小板释血的血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，对脂质代谢的影响极小，加之生物利用度高达98%，量效关系明确、固定剂量时抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2~3倍，不透过胎盘屏障，给药更为方便而禁忌症少，因而倍受临床青睐，目前广泛用于下列疾病：血液透析：普通肝素虽为透析时的常用抗凝剂，但抗凝效价欠稳定，易致血小板减少、出血危险性大，久用尚有骨质疏松和脂类代谢紊乱之虑。近年尝试低分子肝素，发现该药抗凝血作用良好，不发生出血和脂代谢紊乱。推荐为普通肝素的安全、有效替代品。 需要注意的是，该药各制品之间，因分子量、血浆清除率、剂量、用法及临床疗效和安全性各不相同，彼此间应视为明显不同的制剂，不可混用。
鱼精蛋白
鱼精蛋白 鱼精蛋白是一种碱性蛋白质，主要在鱼类（如蛙鱼、蹲鱼、鲱鱼等）成熟精子细胞核中作为和DNA结合的核精蛋白存在。用于因注射肝素过量所引起的出血，且无其他药品可替代。目前，从技术方面来讲，只能从鱼的精子中提取，不能化学合成，所以限制了产量。 鱼精蛋白虽然不是常规用药，使用量并不大，但的确是必备“救命药”，一旦发生复杂情况，只有鱼精蛋白应急。 药理作用 硫酸鱼精蛋白是一种强碱，能与强酸性肝素钠或肝素钙形成稳定的盐而使肝素失去抗凝作用。本品作用迅速，静脉给药5分钟内即发生中和肝素的作用。但部分肝素可从复合物中再次解离。中和1单位不同来源的肝素所需鱼精蛋白量略有不同，1mg可中和90单位自牛肺制备的肝素钠或115单位自猪肠黏膜制备的肝素钠，或100单位自猪肠制备的肝素钙。鱼精蛋白—肝素复合物在体内代谢转化过程尚未被阐明。鱼精蛋白也是一种弱抗凝剂，过量可引起凝血时间指标短暂轻度延长。 用法用量 抗肝素过量：静注，用量与最后一次肝素的用量及间隔时间有关。每1mg鱼精蛋白可拮抗100单位肝素。由于肝素在体内降解迅速，在注射肝素后30分钟，每100单位肝素，只需用鱼精蛋白0．5mg；每次用量不超过50mg，需要时可重复给予。抗自发性出血：静滴，5～8mg/kg 体重/日，分2次，间隔6小时，每次以300～500ml生理盐水稀释后使用，3日后改为半量。1mg的鱼精蛋白可中和1mg的克赛产生的抗凝作用。然而鱼精蛋白不能完全中和克赛的抗Xa活性(最大60%)。 不良反应 1、快速静脉注射可引起低血压、心动过缓、肺动脉高压、呼吸困难、短暂面部潮红及温热感。缓慢静脉注入，10分钟内不超过50mg，可避免上述反应。 2、对鱼过敏，过去曾接受过或含鱼精蛋白的胰岛素（如中性鱼精蛋白胰岛素）者，易发生抗鱼精蛋白IgE介导的高敏或过敏反应。 3、男性不育症或输精管切除者中某些人易发生对鱼精蛋白高敏反应。在输注前给这类患者应用皮质激素或抗组胺药，可防止过敏。 4、足量鱼精蛋白中和肝素后8～9小时，个别在18小时后，部分患者可发生肝素反跳和出血。（“肝素反跳”过去认为是鱼精蛋白中和肝素经一段高凝状态后又转为低凝状态。现在认为肝素反跳是应用鱼精蛋白后不能恢复满意的凝血功能。） “肝素反跳”有多方面原因： （1）鱼精蛋白使用量不足，拮抗不完全： （2）血细胞和组织破坏，释放大量肝素； （3）体外循环中的低温促使肝素代谢减慢或鱼精蛋白的代谢速度比肝素快； （4）鱼精蛋白与其他非肝素物质结合； （5）鱼精蛋白渗出血管外间隙，经淋巴管和胸导管再逐渐进入血循环； （6）血浆酶促使肝素从鱼精蛋白-肝素复合体释出。 注意事项
凝血及抗凝血机制
一、机体凝血与抗凝血的平衡 止血的过程可以分为三个阶段：血管痉挛到血小板血栓形成，成为血小板凝块，最后促使纤维蛋白凝块形成。机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，另外还有纤溶系统，三者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。机体的正常止凝血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。 生理止血过程 小血管于受伤后立即收缩，若破损不大即可使血管封闭；主要是由损伤刺激引起的局部缩血管反应，但持续时间很短。 血管内膜损伤，内膜下组织暴露，可以激活血小板和血浆中的凝血系统；由于血管收缩使血流暂停或减缓，有利于激活的血小板粘附于内膜下组织并聚集成团，成为一个松软的止血栓以填塞伤口。起到初级止血作用，一期止血缺陷常用的筛检实验室BT和PLT。 局部又迅速出现血凝块，即血浆中可溶的纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白分子多聚体，并形成了由血纤维与血小板一道构成的牢固的止血栓，有效地制止了出血。同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，血小板微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白的收缩使血凝块收缩，血栓变得更坚实，能更有效地起止血作用，这是二级止血作用。二期止血缺陷常用的筛选实验室PT和APTT。 与此同时，血浆中也出现了生理的抗凝血活动与纤维蛋白溶解活性，以防止血凝块不断增大和凝血过程漫延到这一局部以外。 二、凝血系统 凝血过程的三要素： 凝血因子+血小板+Ca2+. 凝血因子——血浆与组织中直接参与凝血的物质。 凝血因子的特性：迄今为止，参与凝血的因子共有12个。其中用罗马数字编号的有12个(从Ⅰ－XIII，其中因子Ⅵ并不存在)。血浆中最不稳定的凝血因子是因子是V（五），血浆中含量最高的凝血因子是因子Ⅰ（老大），在肝脏中合成且依赖维生素K的凝血因子是2,7,9,10，血友病甲（A）缺乏的是8因子，血友病乙（B）缺乏的是9因子。内源性途径和外源性途径共同激活的因子是10因子。 .通常分为： 1.内源性凝血途径； 2.外源性凝血途径； 3.共同凝血途径 如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子Ⅹ激活从而发生凝血的，称为内源性激活途径。 如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子Ⅹ的激活的，称为外源性激活途径。 学习生理学的时候，生理性凝血过程的外源性凝血和内源性凝血怎么也记不住，记了忘忘了记，其实很简单： 内源途径：有8、9、11、12因子参与，可记为：婴儿（12）拿着筷子（11）去酒吧（9、8）。酒吧在室内，所以是内源。 外源途径有3、7因子参与，可记为山鸡。山鸡一般在外面才有。 共同途径有10、5、2因子参与，可记为：十五的月亮（10、5）下有条鳄鱼（2）。 因子Ⅹ的激活可以通过两种途径。 共同凝血途径的三个阶段 1.因子FX激活成Fxa：凝血酶原激活物的形成。 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa)：凝血酶的形成。 3.纤维蛋白原(Fbg，FI) 转变成纤维蛋白(Fbn)：纤维蛋白的形成。 三、抗凝系统
LMWH在抗凝方面较普通肝素的优势
低分子肝素在抗凝方面较普通肝素的优势 北京大学人民医院心内科许俊堂 肝素类药物抗凝作用机制 临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子量5-30kDa，含17-100个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是戊糖（pentosaccharide）序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。 肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶（antithrombin）特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。 肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。 普通肝素的缺点 肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。 由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预测。 肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第4因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子Xa不起作用。肝素可和vWF因子结合抑制vWF因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。 肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要原因。 肝素分子结构和大小的不同、代谢和清除的复杂性以及多种生理功能的存
常用的抗凝剂肝素
常用的抗凝剂肝素、草酸盐合剂、枸橼酸钠和草本钾的配制方法 肝素（Heparin） 肝素的抗凝血作用很强，常用来作为全身抗凝剂，特别是在进行微循环方面动物实验时的肝素应用更有重要意义。纯的肝素10mg能抗凝100ml血液（按1mg等于100个国际单位，10个国际单位能抗凝1ml血液计）。如果肝素的纯度不高，或过期，所用的剂量应增大2～3倍。用于试管内抗凝时，一般可配成1%肝素生理盐水溶液，取0.1ml加入试管内，加热80℃烘干，每管能使5～10ml血液不凝固。 作全身抗凝时，一般剂量为：大鼠2.5～3mg·(200～300g体重)-1，兔或猫10mg·kg-1，狗5～10mg·kg-1。如果肝素的纯度不高，或过期，所用的剂量应增大2～3倍。 草酸盐合剂 配方：草酸铵 1.2g 草酸钾0.8g 福尔马林1.0ml 蒸馏水加至100ml 配成2%溶液，每1ml血加草酸盐2mg（相当于草酸铵1.2mg，草酸钾0.8mg）。用前根据取血量将计算好的量加入玻璃容器内烤干备用。如取0.5ml于试管中，烘干后每管可使5ml血不凝固。此抗凝剂量适于作红细胞比容测定。能使血凝过程中所必须的钙离子沉淀达到抗凝的目的。
枸橼酸钠 常配成3%～8%水溶液，也可直接用粉剂。 枸橼酸钠可使钙失去活性，故能防止血凝。但其抗凝作用较差，其碱性较强,不适作化学检验之用。一般用1：9（即1份溶液，9份血）用于红细胞沉降和动物急性血压实验（用于连接血压计时的抗凝）。不同动物，其浓度也不同：狗为6%，猫为2%+硫酸钠25%，兔为5%。草酸钾 每1ml血需加1-2mg草酸钾。如配制10%水溶液，每管加0.1ml 则可使5-10ml血液不凝固。
抗凝药物
抗凝药物的临床应用 一、普通肝素和低分子量肝素 （一）静脉血栓栓塞（VTE）的预防 静脉血栓栓塞性疾病是第3位常见的血管疾病，其发病率与脑卒中相似，单纯深静脉血栓形成的发病率高达145/10万，伴或不伴深静脉血栓形成的肺栓塞的发病率高达69/10万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断，肺栓塞的病死率极高，3个月高达17％，严重威胁生命。因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防，而抗凝治疗是其重要手段之一。 抗凝治疗在二十一世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，低分子量肝素（LMWH）因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量、出血和血小板减少副作用少等优点有取代普通肝素之势。 1．普通外科和妇产科手术 对于普外科和妇产科手术病人，普通肝素（UFH）5000IU，SC，q8-12h 能减少有症状的深静脉血栓形成（DVT）和肺梗塞（PE）的危险和因PE造成的死亡。LMWH的效果至少与UFH等同，出血的发生率相似，其优点是较少发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），而且每日一次给药即可。 2．大的选择性矫形外科手术 对于矫形外科手术病人进行血栓预防的有明显的益处。荟萃分析显示，在矫形外科手术病人，抗凝治疗使临床DVT、临床PE和致死性PE减少约2/3，有显著的统计学意义。抗凝治疗使所有外科手术病人的总死亡率降低21％。许多临床研究和一些荟萃分析将LMWH 与UFH作了比较，认为LMWH在疗效和安全性方面至少等同于UFH甚至更优。阿司匹林被认为效果比较差，不主张使用。 在髋或膝置换手术后抗栓治疗要持续多久最合适，还没有明确的结论。现在这类手术的住院时间通常少于５天，DVT的危险在髋置换后２个月仍然存在。延长预防时间（通常到５周），无症状的总DVT和近端DVT以及有症状的VTE发生率至少减低50％。ACCP建议LMWH预防至少到手术后7-10天，高危险病人还要更长些。 有随机对照试验显示，在大的选择性矫形手术病人，术后使用磺达肝素与术前开始用其它LMWH比较，无症状VTE的发生率降低，出血发生率不增加，而且磺达肝素与血小板因子４／肝素抗体无交叉反应。 3．髋骨折 与选择性全髋或全膝置换病人比较，髋骨折病人VTE和致死性PE的风险更高。肝素（UFH 或LMWH）能降低无症状VTE的风险，但预防有症状VTE和降低死亡率的作用还没有足够的证据。一些研究显示阿司匹林能减少VTE的危险，但是对死亡率没有影响。有一项随机对照试验表明，磺达肝素比其它LMWH更有效。更近的一篇研究显示，延长磺达肝素抗凝治疗对于减少无症状和有症状VTE均有好处。ACCP第七次抗栓和溶栓治疗指南建议，髋骨折手术的病人使用LMWH，不主张使用阿司匹林，因为效果比较差。 4．大的创伤 目前没有证据说明在创伤病人使用肝素能降低有症状的VTE或致死性PE的危险。有一项荟萃分析显示使用肝素没有益处。有一篇比较LMWH和UFH的研究发现，LMWH可减少创伤病人无症状VTE的危险。 下肢石膏固定的门诊病人，使用LMWH能减少无症状DVT的发生率，不过是否减少致死性PE还不确定。 5．神经外科手术
凝血与抗凝血题题
第十二章凝血与抗凝血平衡紊乱 一、单择 题 1.在启动凝血过程中起主要作用的是 ( ) A.血小板 B.FⅦ C.FⅫ D.FⅢ E.凝血酶 2.正常时表达TF的细胞是 ( ) A.血管外层的平滑肌细胞 B.血管内皮细胞 C.血液单核细胞 D.嗜中性粒细胞 E.巨噬细胞 3.局部组织损伤后TF启动的凝血过程不能扩大的原因是由于血液中存在 ( ) A.PC B.AT-Ⅲ C.肝素 D.TFPI E.PS 4.TF-Ⅶa促进凝血酶原激活物的形成是因为激活了 ( ) A.FⅧ B.FⅨ C.FⅩ D.FⅪ E.FⅫ 5.血小板的激活剂不包括 ( ) A.ADP B.凝血酶 C.TXA2 D.PGI2 E.肾上腺素 6.血小板释放反应中，致密颗粒可释放 ( ) A.5-HT B.纤维蛋白原 C.TXA2 D.纤维连结蛋白 E.凝血酶敏感蛋白 7.在抗凝系统中不属于丝氨酸蛋白酶抑制物的是 ( ) A.AT-Ⅲ B.α2-AP C.PC D.C1抑制物 E.HCⅡ 8.使AT-Ⅲ灭活凝血酶作用明显增强并在血管内皮细胞表达的是 ( ) A.PGI2 B.NO C.ADP酶 D.APC E.HS 9.肝素刺激血管内皮细胞释放的抗凝物质是 ( ) A.TXA2 B.NO C.TM D.TFPI E.PC 10.激活的蛋白C(APC)可水解 ( ) A.FⅡ B.FⅢ C.FⅤ D.FⅦ E.FⅩ 11. APC阻碍凝血酶原激活物的形成是由于其灭活了 ( ) A.FⅡa B.FⅤa C.FⅦa D.FⅨa E.FⅪa 12.APC的作用不包括 ( ) A.水解FⅤa B.水解FⅧa C.水解FⅡa D.限制FⅩa与血小板的结合 E.灭活PAI-1 13.可使PK分解为激肽释放酶的是 ( ) A.FⅧa B.FⅨa C.FⅩa D.FⅪa E.FⅫa 14.可通过外源性激活途径使纤溶酶原转变为纤溶酶的是 ( ) A.激肽释放酶 B.FⅪa C.uPA D.凝血酶 E.FⅫa 15.激活TAFI所必需的高浓度凝血酶的产生主要依赖于 ( ) A.FⅪa B.FⅩa C.FⅨa D.FⅧa E.FⅦa 16.不受Vi t K缺乏影响的凝血因子是 ( ) A.FⅡ B.FⅩ C.FⅦ D.FⅨ E.FⅢ 17.由于基因变异而产生APC抵抗的凝血因子是 ( ) A.FⅡ B.FⅢ C.FⅣ D.FⅤ E.FⅦ 18.全身性shwartzman反应促进DIC发生的原因是 ( ) A.抗凝物质合成障碍 B.血液高凝状态 C.单核-吞噬细胞系统功能受损 D.微循环障碍 E.纤溶系统受抑制 19.使AT-Ⅲ消耗增多的情况是 ( )
药理学8 肝素的抗凝血试验
试验8 肝素对小鼠的抗凝血作用 【目的】 1.熟悉抗凝血药的筛选方法。 2.观察肝素的抗凝作用和硫酸鱼精蛋白的解救效果。 【原理】 肝素为硫酸化的糖胺聚糖，分子量为3~30kDa，其中硫酸根约占40%，硫酸根呈强酸性，带大量负电荷。肝素能增强抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）与凝血酶等活化型凝血因子的亲和力，产生体内外抗凝作用，主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等。 硫酸鱼精蛋白呈碱性，带有大量正电荷，如果肝素过量造成出血，则可用硫酸鱼精蛋白中和解救。 【材料】 1.器材：注射器、电子秤、玻片、针头； 2.药品：0.05%肝素溶液、生理盐水、1%硫酸鱼精蛋白，苦味酸； 3.动物：小鼠12只，20 g左右，雌雄兼用。 【试验步骤】 1.小鼠标记，称重； 2.分组，分为3组，每组4只，分别为A（生理盐水）、B（肝素）和C（肝素 +硫酸鱼精蛋白）组； 3.给药： A组：腹腔注射生理盐水，0.2 ml/10 g，10 min后测定凝血时间； B组：腹腔注射肝素，0.2 ml/10 g，10 min后测定凝血时间； C组：腹腔注射鱼精蛋白，0.1 ml/10 g；10 min后腹腔注射肝素，0.2 ml/10 g， 10 min后测定凝血时间； 4.测定凝血时间的方法 ①眼球后静脉丛取血2滴。眼球后静脉丛取血法：左手拇指及中指抓住头 颈部皮肤，左手掌尽量将小鼠全身皮肤向左移，慢慢使小鼠右眼球突出，小鼠头向下充血。取长约2cm的毛细管从内皉间45度角进针，至有抵骨
质的感觉，然后毛细管向外拔出约1-2mm即可有血滴流出。 ②采出的血滴分别置于洁净的玻片（自来水清洗后用生理盐水润洗，晾干） 上，计时； ③每隔30 s用针头（自来水清洗后用生理盐水润洗）自滴血内连续挑起纤 维丝为止，计时。另一滴血作为最后挑起纤维丝的对照。 ④正常小鼠血液的凝血时间为0.5-2min，如果观察10 min无凝血可计时为 10 min。 5.汇总全实验室结果，数据统计分析，得到平均值，标准偏差，Student T-Test 得到P值。 【结果】
四大类10种抗凝药物详解
四大类10种抗凝药物详解 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物 血栓形成是指在一定条件下，血液有形成分在血管内形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。血栓的形成是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物，用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其他血栓疾病，广泛应用于房颤、急性心肌梗死（AMI）、外周静脉血栓、人工机械瓣膜置换术后、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、体外循环的抗凝等。 科技日新月异，新药不新出现，笔者试对临床常用的抗凝药做一总结，希冀对大家进一步掌握抗凝药的临床应用有所帮助。 一、抗凝药分类和作用机制 抗凝药按照作用机制不同可分为四大类： 凝血酶直接抑制剂 凝血酶间接抑制剂 维生素K拮抗剂 Xa因子抑制剂 作用机制 抗凝药通过抑制凝血酶和凝血X因子，影响凝血瀑布的形成达到抗凝作用。
其中凝血酶直接抑制剂对与纤维蛋白结合的凝血酶及游离凝血酶均 有抑制作用； 凝血酶间接抑制剂仅对游离凝血酶有抑制作用； Xa因子是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶，占据凝血瀑布反应的中心位置，所以维生素K拮抗剂可以抑制Xa因子的形成； Xa因子抑制剂对游离型和结合型Xa因子及凝血酶原酶复合物均有强效的抑制作用，但与凝血酶直接抑制剂不同的是，Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成凝血酶的酶活性，对生理性止血功能影响小。 二、临床常用抗凝药 1 维生素K拮抗剂 抗凝机制：通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 代表性药物：华法林。用法用量：2.5～3.0毫克，每日1次，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0，根据疾病不同，目标值有一定区别，大于75岁的老年人和出血的高危患者，目标INR可以调低至1.6～2.5。 使用注意： 该药奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用本品。 药物和食物对华法林有影响： 增强华法林抗凝作用的药物有阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、部
肝素类抗凝血药物
肝素类抗凝血药物 摘要：肝素类药物是目前使用最广泛一类的抗凝血药物，并具有较好的抗血栓的疗效。低分子肝素和合成肝素是现在最常用的一类肝素药物[1]。但肝素类药物会有血小板减少症和出血的副作用。如何减少副作用的发生是目前肝素类药物研发的一个重要方向。 Abstract:Heparin drugs is currently the most widely used class of anti-clotting drugs, and has good antithrombotic efficacy.Low molecular weight heparin, synthetic heparin is now the most commonly used type of heparin drugs.But heparin drugs has thrombocytopenia and bleeding side effects,How to reduce side effects is an important direction of research and development of the heparin drugs. 关键词：肝素；抗凝血；抗血栓；血小板减少症； Keywords: heparin; anticoagulant; antithrombotic; thrombocytopenia; 一.肝素的结构 肝素是硫酸化的糖胺聚糖，由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物[2]。含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量12000.整个结构变得异常复杂因其与硫酸和羧酸共价结合，故为强酸带有很强负电荷,每个糖单位之间可产生排斥力,使肝素分子链不易卷曲和交叉连接，因此呈线形结构,称为线形阴离子聚电解质体[3]。 [4] 只有部分肝素分子（约三分之一）含核心五糖[5]。
特殊 肝素与鱼精蛋白VS比伐
Comparison of Bivalirudin and Unfractionated Heparin Plus Protamine in Patients With Coronary Heart Disease Undergoing Percutaneous Coronary Intervention(from the Antithrombotic Regimens aNd Outcome[ARNO]Trial) Guido Parodi,MD,PhD,Angela Migliorini,MD,Renato Valenti,MD,Benedetta Bellandi,MD, Umberto Signorini,MD,Guia Moschi,MD,Piergiovanni Buonamici,MD,Giampaolo Cerisano,MD, and David Antoniucci,MD* Previous studies have compared bivalirudin and unfractionated heparin(UFH)plus the routine use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors.They have demonstrated that bivalirudin can decrease bleeding complications without a signi?cant increase in ischemic complications, resulting in a better net clinical outcome,as de?ned by the ef?cacy(ischemic complications) or safety(bleeding complications)end point.The aim of the present study was to compare bivalirudin and UFH plus protamine in patients undergoing elective percutaneous coro- nary intervention and pretreated with clopidogrel and aspirin.We randomly assigned850 patients with stable or unstable coronary artery disease to bivalirudin or UFH followed by protamine at the end of the percutaneous coronary intervention.The primary end point was in-hospital major bleeding.The main secondary end points were the1-month com- posite of death,myocardial infarction,unplanned target vessel revascularization;and the 1-month net clinical outcome.The rate of major bleeding(primary end point)was0.5%in patients randomized to bivalirudin and2.1%in patients randomized to UFH(p?0.033). At30days,the rate of major bleeding was0.9%in the bivalirudin arm and2.8%in the UFH arm(p?0.043).The composite of death,myocardial infarction,and target vessel revas- cularization rate and the net clinical outcome rate was2.8%and6.4%(p?0.014)and3.3% and7.8%(p?0.004),respectively,in the bivalirudin and UFH arms.In conclusion,in percutaneous coronary intervention patients pretreated with clopidogrel and aspirin,biva- lirudin was associated with less major bleeding and fewer ischemic complications and a better net clinical outcome than UFH.?2010Elsevier Inc.All rights reserved.(Am J Cardiol2010;105:1053–1059) Compared to unfractionated heparin(UFH),bivalirudin has2major advantages in terms of bleeding risk,a highly predictable anticoagulant effect at a standardized dose and a short duration of the anticoagulant effect(drug plasma half-life25minutes).The latter can be canceled by the neutral-ization of heparin by protamine at the end of the proce-dure.1,2The aim of the present randomized study was to determine whether bivalirudin remains superior to UFH plus protamine in patients undergoing percutaneous coro-nary intervention(PCI)who have been pretreated with as-pirin and clopidogrel.Methods All patients undergoing PCI and pretreated with aspirin (325mg)and a600-mg loading dose of clopidogrel?6 hours before PCI were considered eligible for enrollment. The exclusion criteria were acute ST-segment elevation myocardial infarction;PCI for chronic total occlusion;renal insuf?ciency(creatinine clearance rate?30ml/min or se- rum creatinine?3mg/dl)or dependence on renal dialysis; co-morbid conditions with a life expectancy of?1year; active bleeding,bleeding diathesis,or recent major surgery (?15days);gastrointestinal or genitourinary bleeding within the previous6weeks;pretreatment with UFH or low-molecular-weight heparin or bivalirudin before PCI; uncontrolled hypertension?180/110mm Hg unresponsive to therapy;relevant hematologic abnormalities(hemoglobin ?10g/dl or platelet count?100?109/L);allergy to the study medications;a history of heparin-induced thrombo- cytopenia;and age?18years.The institutional ethics com- mittee approved the study,and all patients provided written informed consent.Allocation to treatment was done using a computer-generated sequence.The patients were assigned equally in an open-label fashion to UFH or bivalirudin, which were started immediately before PCI.UFH was ad- Division of Cardiology,Careggi Hospital,Florence,Italy.Manuscript received September30,2009;revised manuscript received and accepted December1,2009. This study was supported by the investigators,and no company pro- vided any?nancial support or drugs free of charge;we have no con?icts of interest to declare. *Corresponding author:Tel:(39)055-794-7966;fax:(39)055-794- 9303. E-mail address:david.antoniucci@virgilio.it(D.Antoniucci). 0002-9149/10/$–see front matter?2010Elsevier Inc.All rights https://www.wendangku.net/doc/3c18656757.html, doi:10.1016/j.amjcard.2009.12.001
鱼精蛋白
鱼精蛋白 【鱼精蛋白特性】 鱼精蛋白是一种碱性蛋白，主要在鱼类（如蛙鱼、蹲鱼、鲱鱼等）成熟精子细胞核中作为和DNA结合的核精蛋白存在。本品是低分子量阳离子蛋白。商品制剂来自鲑鱼精液，含精氨酸、脯氨酸、丝氨酸和缬氨酸。硫酸鱼精蛋白是一种强碱，能与强酸性肝素钠或肝素钙形成稳定的盐而使肝素失去抗凝作用。本品作用迅速、静脉给药5分钟内即发生中和肝素的作用。但部分肝素可从复合物中再次解离。中和1u不同来源的肝素所需鱼精蛋白量略有不同，1mg本品可中和90u自牛肺制备的肝素钠或115u自猪肠粘膜制备的肝素钠，或100u 自猪肠制备的肝素钙。鱼精蛋白-肝素复合物在体内代谢转化过程尚未被阐明。鱼精蛋白也是一种弱抗凝剂，过量可引起凝血时间指标短暂轻度延长。鱼精蛋白发现于1870年，到1940～1960年间，正式用作抗菌剂的研究才盛行起来。鱼精蛋白在中性和碱性介质中显示出很强的抑菌能力，并有较高的热稳定性，在210oC条件下加热1．sh仍具有活性，同时抑菌范围和食品防腐范围均较广，它对枯草杆菌、芽泡杆菌、干酪乳杆菌、胚芽乳杆菌、乳酸菌、霉菌、芽抱耐热菌和革兰氏阳性菌等均有较强的抑制作用，但对革兰氏阴性菌抑制效果不明显。 【主要成分】本品为从适宜的鱼类新鲜成熟精子中提取的一种低分子量碱性蛋白质的硫酸盐。 【用途】 用于肝素注射过量而引起的出血，及自发性出血如咯血等。 用作防腐剂时，因其无味无臭，对人体无害，因而使用量不受任何限制，根据需要可添加到满意的抑菌效果，但其添加量大，成本较高，只能作为高附加值的食品或功能食品的防腐剂。 【注意事项】 1）注射速度宜慢，本品仅供静注，应缓慢给药。给药后即需作凝血功能检查。 2）本品易破坏，口服无效。禁于碱性物质接触。 3）对鱼过敏者慎用本品。 4）妊娠及哺乳妇女应用本药必须有明确指征。 5）本品宜单独给药，与某些抗生素（如青霉素、头孢菌素等）理化性质不相容。 6）注射用本品液剂2-8℃，粉剂15-30℃贮存，不需冻存。以灭菌注射用水重建或稀释后应立即应用。 【药理作用】硫酸鱼精蛋白是一种强碱，能与强酸性肝素钠或肝素钙形成稳定的盐而使肝素失去抗凝作用。本品作用迅速，静脉给药5分钟内即发生中和肝素的作用。但部分肝素可从复合物中再次解离。中和1单位不同来源的肝素所需鱼精蛋白量略有不同，1mg 本品可中和90单位自牛肺制备的肝素钠或115单位自猪肠黏膜制备的肝素钠，或100单位自猪肠制备的肝素钙。鱼精蛋白—肝素复合物在体内代谢转化过程尚未被阐明。鱼精蛋白也是一种弱抗凝剂，过量可引起凝血时间指标短暂轻度延长。 【不良反应】本品快速静脉注射可引起低血压、心动过缓、肺动脉高压、呼吸困难、短暂面潮红及温热感。缓慢静脉注入，10分钟内不超过50mg，可避免上述反应。2．对鱼过敏，过去曾接受过本品或含鱼精蛋白的胰岛素（如中性鱼精蛋白胰岛素isophane)