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慢性应激抑郁模型大鼠脑内5HT__省略_A_和5_HT_2A_受体的变化_刘效巍

收稿日期:2002-04-22 修回日期:2003-11-18基金项目:辽宁省科委自然科学基金(002063)

文章编号:1001-6325(2004)02-0174-05

慢性应激抑郁模型大鼠脑内5-HT 1A 和5-HT 2A 受体的变化

刘效巍1

,许　晶1

,李晓秋1

,张　慧1

,王俊平1

,左萍萍2

,杨　楠

(1.大连医科大学附属第一医院神经内科,大连116011;2.中国医学科学院中国协和医科大学

基础医学研究所药理学教研室,北京100005)

摘要:

为了在5-羟色胺受体水平研究抑郁症的机制和三环类抗抑郁药物(TCAs )阿米替林的药理学机理,将24只SD 雄性大鼠随机均分为三组,即对照组、抑郁组、阿米替林治疗组。应用[3H ]8-OH -DPAT 、[3H ]Ketanserin 作为标记配基,采用放射性配体受体结合法,分别测定大鼠海马5-HT 1A 受体、大脑皮层5-HT 2A 受体结合。结果显示:抑郁大鼠海马[3H ]8-OH -DPAT 特异性结合(18.78±5.62fmol mg prot ),较正常对照组(26.12±5.52fmol mg prot )明显下降(P <0.05)。抑郁大鼠大脑皮层[3H ]Ketanserin 特异性结合(112.58±4.21fmol mg prot ),较正常对照组(86.28±4.24fmol mg prot )明显增加(P <0.05)。阿米替林治疗3周后,可使抑郁大鼠海马5-HT 1A 受体与大脑皮层5-HT 2A 受体结合恢复正常。提示:海马5-HT 1A 受体结合下降、大脑皮层5-HT 2A 受体结合增加可能与抑郁症病因有关;海马5-HT 1A 受体、大脑皮层5-HT 2A 受体是阿米替林发挥抗抑郁作用的环节。关键词:

抑郁症;应激;5-HT 1A 受体;5-HT 2A 受体;阿米替林中图分类号:R749.4 文献标识码:A

抑郁症是临床最常见的精神疾患之一,国际卫生组织预测2020年抑郁症将成为全球第二位威胁人类健康、增加经济负担的疾患[1]

,但抑郁症的发病

机制迄今尚不清楚。目前,普遍认为5-HT 1A 受体和5-HT 2A 受体与抑郁症及抗抑郁药物疗效密切相关,但是抑郁症时5-HT 1A 受体和5-HT 2A 受体的变化趋势及其机制尚未明了,抗抑郁剂对其影响尚处于探讨阶段。本实验在建立慢性不可预见性应激抑郁大鼠模型的基础上,采用3

H 放射性配体受体结合分析法,测定大鼠海马5-HT 1A 受体、大脑皮层5-HT 2A 受体结合。在5-羟色胺受体水平上研究抑郁症的发病机制,探讨经典抗抑郁剂阿米替林的药理学机理。

1　材料和方法

1.1　动物及分组

24只SD 雄性大鼠,体重180～220g ,由大连医

科大学实验动物中心提供。饲养1周后,除对照组外均单笼饲养,自然光照,通风良好,自由进食饮水。把动物随机均分为3组:正常对照组8只,抑郁模型

组8只,阿米替林治疗组8只。

1.2　慢性不可预见性轻度应激(chronic unpredict -ed mild stress ,C UMS )抑郁模型制作方案:

按照文献[2]制作,将2h 行为限制、4℃冰水中游泳5min 、停水24h 、停食24h 、夹尾1min 、明暗颠倒24h 、电击足底5s ,30V 、摇晃5min ,160H Z 、40℃环境5min 等9种刺激随机安排到18日内,每日1种,使动物不能预料刺激的发生。1.3　观察指标

应激前及应激18天末,对各组大鼠进行敞箱实验,将大鼠置于中心方格内,观察大鼠5min 内跳跃方格数(每格计1分,为水平运动得分)、后腿直立次数(每次计1分,为垂直运动得分)。应激前及应激18天末,对各组大鼠进行液体消耗实验,计算糖水消耗百分比(糖水消耗百分比=糖水消耗总液体消耗×100%)。第19天起阿米替林组每天腹腔注射阿米替林[(10mg (kg ·d ))]1次,模型组及对照组每天腹腔注射等体积生理盐水1次,均持续21d 。

各组动物于末次腹腔注射24h后,再次进行敞箱实验和液体消耗实验,评分后断头处死,分离海马、大脑皮层,-70℃储存待测。

1.4　试剂与仪器

[3H]8-OH-DPAT(放射性比活度4995GBq mmol)、[3H]Ketanserin(放射性比活度3256GBq mmol)由Ne w England Nuclear生产,Mianserin、Ser oto-nin、Pargyline、Prazosin由Sigma生产,PPO为Amer-sham进口分装,POPOP为England进口分装;FJ-2100型液闪仪由西安二六二厂制造,SZX恒温水浴振荡器由哈尔滨东方电控开关厂制造。

1.5　受体结合实验

1.5.1　匀浆粗膜成分的制备:根据文献[3],并加以改进。将分离的海马组织、大脑皮层复融,加入2mL Tris-HCl缓冲液(pH7.7,50mmol L)制成匀浆后, 37℃孵育10min,去除内源性5-HT。在4℃条件下, 12000g离心20min。弃上清后,再加入缓冲液,离心两次。将沉淀-20℃过夜。取海马离心后沉淀浮于1∶4(标本湿重体积)缓冲液中匀浆,制成海马匀浆粗膜悬浮液。取大脑皮层离心后沉淀悬浮于1∶12 (标本湿重体积)缓冲液中匀浆,制成大脑皮层匀浆粗膜悬浮液。用考马斯亮兰法对膜悬液进行蛋白定量。

1.5.2　大鼠海马5-HT1A受体结合的测定:根据文献方法[4],并加以改进。反应系统采用双管,每管加入7.8nmol L[3H]8-OH-DPAT10μL,定量的膜蛋白悬浮液100μL。平行的非特异性结合管再加入100μmol L 非标记的sertotine100μL。用缓冲液补充总体积至300μL。37℃孵育10min。上述孵育液加入5mL冰冷缓冲液终止反应,玻璃纤维滤膜抽滤并淋洗。滤膜放入液闪计数瓶内,加6mL闪烁液(含质量分数分别为0.4%PPO和0.01%POPOP的二甲苯),摇匀后液闪计数器测量。

1.5.3　大鼠大脑皮层5-HT2A受体的测定:根据文献方法[5],并加以改进。反应系统采用双管,每管加11.2nmol L[3H]Ketanserin10μL,定量的膜蛋白悬浮液100μL,孵育缓冲液(50mmol L Tris-HCl,pH7.7,含1μmol L prazosin)100μL。平行的非特异结合管再加入100μL Mianserine(10-4mol L)。用Tris-HCl缓冲液(50mmol L,pH7.7)补充反应总体积至300μL。37℃孵育15min。终止反应。抽滤、计数。

受体特异性结合计算公式:

特异性

结　合

=(样品总结合counts min-非特异性结合counts min)

总计数counts min样

每管放射性配基(fmol)

样品蛋白(mg)

1.6　统计学方法

应用SPSS10.0统计软件。采用单因素方差分析,组间两两比较采用Post Hot的LSD法。所有数据均采用均数±标准差(x—±s)表示。

2　结果

2.1　各组大鼠应激前后运动评分及糖水消耗百分比的比较

慢性应激18d后,抑郁模型组和阿米替林组水平运动得分、垂直运动得分以及糖水消耗百分比显著低于对照组(P<0.01)(表1)。

2.2　各组大鼠腹腔注射前后运动评分及糖水消耗百分比的比较

注射阿米替林21d后,抑郁大鼠糖水消耗百分比显著高于治疗前(P<0.05)。抑郁大鼠水平运动得分、垂直运动得分高于治疗前,但差异无显著性(表2)。

表1　各组大鼠应激前后运动评分(分)、糖水消耗百分比(%)的比较

Table1　Compariso n of motion scores(point)and preference for sucrose(%)before and after stress amo ng three groups(x—±s,n=8)

groups

before s tress

level motion

scores

vertical motion

s cores

sucrose over

water

after stres s

Level moti on

scores

Vertical motion

s cores

sucrose over

water

control　64.1±0.3　23.3±9.5　76.9±3.6　61.2±18.5　18.9±6.27 8.3±4.0 model　71.8±24.4　25.6±13.4　80.0±5.6　21.9±16.3＊ 7.1±7.0＊　53.4±12.4＊Amitript yline-treated　70.5±22.8　24.1±10.9　80.0±5.4　24.3±14.8＊ 8.0±6.6＊　53.6±13.7＊＊P<0.01vs control group

表2　各组大鼠应激前后运动评分(分)、糖水消耗百分比(%)的比较

Table 2　Compariso n of motion scores (point )and preference for sucrose (%)before and after

treatment among three groups (x —

±s ,n =8)

groups

level motion scores

before treatment

after treat ment vertical moti on scores before treatment after treatment sucros e over water before treat ment after treat ment control 61.9±0.0　50.3±5.6　18.8±3.3　18.8±3.2　78.3±2.9　82.7±3.6model

　15.1±5.2　17.1±8.2 8.4±4.2 4.2±1.9　52.2±4.0　55.8±3.5Amitript yline -treated

　19.0±10.4

　38.2±12.1

8.0±3.3

　12.3±4.0

　53.5±3.3

　76.7±2.5＊

＊

P <0.05after treatment vs before treat ment

2.3　海马5-HT 1A

受体结合的变化

图1　大鼠海马5-HT 1A R 的[3H ]8-OH -DPAT 特异性结合

Fig 1　[3H ]8-OH -DPAT special binding of 5-HT 1A R in rat hippocampus

＊

P <0.05vs control group ;＊＊

P <0.05vs depression

group

与对照组比较,抑郁大鼠海马匀浆粗膜的[3

H ]8-OH -DPA T 特异性结合下降28.10%(P <0.05)。阿米替林治疗21d 后,抑郁大鼠海马[3

H ]8-OH -DPA T 特异性结合提高至正常水平。2.4　大脑皮层5-HT 2A 受体的变化

与对照组比较,抑郁大鼠大脑皮层匀浆粗膜的[3

H ]Ketanser in 特异性结合增加23.36%(P <0.05)。阿米替林治疗21d 后,抑郁大鼠大脑皮层[3

H ]Ketanserin 特异性结合下降至正常水平(图2)。

3　讨论

近年来研究发现,生理和心理应激是抑郁症的明显促发因素,应激生活事件对抑郁症的发作起着“扳机”作用。本实验中的慢性轻度不可预见性应激

抑郁模型,其理论依据更接近人类抑郁症中慢性、低

图2　大鼠大脑皮层5-HT 2A R 的[3H ]Ketanserin

特异性结合

Fig 2　[3H ]Ketanserin special binding of 5-HT 2A R in rat cerebral cortex

＊

P <0.05vs control group ;＊＊

P <0.05vs depression

group

水平的应激源所致抑郁症的发生并加速抑郁症发展

的机理。

目前,国外大多数学者采用液体消耗实验中糖水偏爱百分比作为测量快感缺乏的有效客观依据。采用敞箱实验中水平运动反映动物的活动度,垂直运动反映动物对新鲜环境的好奇程度。本实验中模型组动物在应激18d 后,水平运动和垂直运动得分以及糖水消耗百分比显著减少,抗抑郁药物治疗后,可以逆转上述行为学的改变。由此可见,抑郁动物所表现的兴趣丧失、活动能力下降、快感缺乏与抑郁症临床表现中的运动阻抑症状相似,模拟了人类抑郁症的核心症状,并且可以被抗抑郁剂所逆转,符合国际上公认的有效情感障碍动物模型的特征[6]

,是抑郁症病因学和药理学研究中更为理想可靠的抑郁动物模型。

本实验采用慢性应激抑郁大鼠模型研究海马5-

HT1A受体,发现应激抑郁大鼠海马5-HT1A受体特异性结合较正常组下降28.10%。与近期国外大多数学者的报道一致[7]。电生理研究表明海马CA1区锥体细胞存在糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR)和5-HT1A受体,而糖皮质激素对中枢5-HT1A 受体起抑制作用。Lopez(1998)等[8]认为海马5-HT1A 受体水平和MR GR平衡的改变可能与应激所致抑郁的机制相关。Wissink(2000)等[9]研究大鼠5-HT1A 受体基因启动子发现有两个NF-κB成分,有助于大鼠5-HT1A受体基因转录。糖皮质激素能抑制NF-κB 调节的转录,糖皮质激素受体可以调节糖皮质激素的抑制作用,而盐皮质激素受体无此作用,故认为GR和NF-κB之间的负反馈是实现血浆糖皮质激素对5-HT1A受体负反馈的基础,提示应激抑郁大鼠海马5-HT1A受体结合下降主要是血浆糖皮质激素增高所致。

5-HT1A受体功能下降的结果是使海马颗粒细胞神经元产生减少。因为动物实验表明5-HT主要是通过5-HT1A受体刺激海马颗粒细胞神经元的产生。MRI研究也发现抑郁症患者海马容积缩小,这种缩小与抑郁症状持续时间正相关[10]。在临床上也存在这样一类患者:血浆糖皮质激素水平升高、海马5-HT1A受体密度下降、海马容积缩小。综合上述现象及实验结果不难看出海马5-HT1A受体功能下降与抑郁症的发生发展密切相关。

大脑皮层是主管情感和认知功能的高级中枢,亦是5-HT2A受体分布的高密度区。本实验发现慢性应激抑郁大鼠大脑皮层5-HT2A受体结合明显增加。与多数学者研究一致。过去认为抑郁症5-HT2A受体结合增高与抑郁症5-HT神经递质减少,突触后膜5-HT2A受体的一种代偿性适应反应有关,而目前更倾向于抑郁症5-HT2A受体结合增高是一种原发性病理功能亢进的观点。

抑郁症5-羟色胺能新假说认为:5-HT1A受体与5-HT2A受体功能平衡心境才能正常。5-HT1A受体激动腺苷酸环化酶系统,导致细胞浆Ca2+浓度降低,5-HT2A受体激动磷脂酶C系统,导致Ca2+浓度升高。这两个系统平行的结果使细胞浆Ca2+浓度维持在正常范围[9]。本实验发现突触后膜5-HT1A受体功能减退,5-HT2A受体功能亢进,可能引起细胞浆Ca2+浓度过度升高,从而导致抑郁症。

阿米替林是三环类抗抑郁剂(TCAs),疗效肯定。本研究发现阿米替林治疗21d后,抑郁大鼠海马5-HT1A受体结合明显提高至正常水平,大脑皮层5-HT2A受体结合明显降低至正常水平,提示经典抗抑郁剂阿米替林在5-羟色胺受体水平上,通过增强突触后膜5-HT1A受体功能、抑制5-HT2A受体功能发挥抗抑郁作用。阿米替林提高5-HT神经递质浓度,纠正5-HT受体功能失衡,最终增强了5-HT系统功能而发挥抗抑郁作用。

因此,海马5-HT1A受体和大脑皮层5-HT2A受体与抑郁症病因、阿米替林抗抑郁疗效密切相关。

参考文献:

[1]Kupfer DJ.Research in affective disorders comes of age[J].

Am J Psychiatry,1999,156:165-167.

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国行为医学科学,2003,12(1),14-17.

[3]小川纪雄著,冯剑波译.脑受体[M].北京:北京医科大学

中国协和医科大学联合出版社,1997.16.

[4]Gozlan H,Mestikawy SEI,Pichat L,et al.Identification of pres-

ynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand:3H-PAT[J].

Nature,1983,305:140-142.

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regulation of5-hydroxytrptamine2A receptors in rat brain[J].

Can J Pharmacol,1995,73:1686-1691.[6]Kubera M,Basta-kaim A,Holan V,et al.Effect of mild

chronic stress,as a model of depression,on the immunoreactiv-ity of C57BL6mice[J].Int J Immunopharmacol,1998,20

(2):781-789.

[7]Sargent PA,kjaer KH,Bench CJ,et al.Brain serotonin1A

receptor binding measured b y positron emission tomography with [11C]WAY-100635:Effects of depression and antidepressant treatment[J].Arch Gen Psychiaery,2000,57:174-180. [8]Lopez JF,Chalmers DT,Litter KY,et al:Regulation of seroto-

nin1A,glucocorticoid,and mineralocoryicoid receptor in rat and hu man hippocampus:implication for the neurobiology of depres-sion[J].Biol Psychiatry,1998,43:547-573.

[9]Wissink S,Meijer O,Pearce D,et al.Regulation of the rat sero-

tonin-1A receptor gene by corticosteroids[J].J Biol Cham, 2000,275(2):1321-1326.

[10]Sheline YI,Sanghavi M,Mintun MA,et al.Depression dura-tion but not age predicts hippocampal volume loss in medicall y healthy women with recurrent major depression[J].J Neuros-ci,1999,19:5034-5043.

Changes of5-HT1A receptor and5-HT2A receptors in the brain of

rat with stress-induced depression

XU Jing,LI U Xiao-wei,ZUO Ping-ping

(Depart ment of Neurology,First Affil iated Hos pital of Dalian Medical Universit y,Dalian116011,China)

A bstract:To investigate the pharmacological mechanism of Amitriptyline on the ser otonin receptor level in depression in-duced by unpredicted mild stress,24male Sprague-Da wley rats were randomly divided into three groups:c ontr ol,depres-sion and depression treated with Amitriptyline.[3H]8-OH-DPAT and[3H]Ketanserin as radioactive ligands were respec-tively used in testing special binding of5-HT1A receptor in the hippocampus or5-HT2A receptor in cerebral cortex.The re-sults showed that the special binding of5-HT1A R in experimental gr oup[(18.78±5.62)fmol mg protein]decreased as compared to that in control group[(26.12±5.52)fmol mg protein,P<0.05].The special binding of5-HT2A R in ex-perimental group[(112.58±4.21)fmol mg protein]increased vs control group[(86.28±4.24)fmol mg protein, P<0.05].After amitriptyline treatment for three weeks,the special binding of5-HT1A receptor and5-HT2A receptor in experimental group obviously recovered to the nor mal level(P<0.05).These results suggested that the changes of5-HT1A R in hippoca mpus and5-HT2A R in cerebral cortex may play a r ole in the pathogenesis of depressive disorder.The incr eased5-HT1A R in hippocampus and decreased5-HT2A R may also be related to the therapeutic effect of the Amitripty-line in depressive disorder.

key words:depression;str ess;receptor,5-HT1A;r eceptor,5-HT2A;Amitriptyline

(上接第168页)

胰岛素能降低心脏病发作时的炎症反应

据美国生物科技网https://www.wendangku.net/doc/4a667679.html,(20040225)报道,布法罗大学(University at Buffalo)的研究人员发现,心脏病患者在服用溶解凝血和抗凝血药物时,配合胰岛素,能显著降低心脏病发作后血管中的炎症反应,此效果将能增加患者存活几率。

1型糖尿病治疗的进展

据美国生物科技网https://www.wendangku.net/doc/4a667679.html,(20040226)报道,明尼苏达大学糖尿病胰腺移植和免疫研究所(DIIT)与加利福尼亚大学旧金山(UCSF)糖尿病中心的研究人员,已经使6位1型糖尿病长期患者中的4人可以不需注射胰岛素,他们将一位胰脏捐赠者的胰岛细胞注射至患者体内而使患者可以自行生产胰岛素。

这项技术的贡献在于经过研究人员改进的胰岛细胞植入技术,并给患者免疫抑制剂,抑制排斥反应。至今,这4个人一直维持不需要注射胰岛素的状态达一年多。这项研究发表于3月号的《美国移植期刊》(American Journal of Transplantation)中。

(下转第191页)

3D模型管理系统技术设计书V

3D模型管理系统技术设计书 2014年9月21日

目录 1.项目背景 (1) 2.建设目标 (1) 3.建设内容 (1) 3.1.模型库建设 (1) 3.2.三维模型管理系统建设 (2) 4.总体设计 (2) 5.数据库设计 (4) 5.1.数据库逻辑结构 (4) 5.2.FTP服务 (8) 6.功能设计 (9) 6.1.模型上传 (9) 6.2.模型文件下载 (9) 6.3.查询 (10) 6.4.统计 (10) 6.5.模型文件浏览 (10) 6.6.删除 (11)

1.项目背景三维GIS形象真实的描述了城市三维地理空间内容，三维城市模型是三维GIS中非常重要的内容。三维模型不仅给人一种直观的感受，而且广泛应用于城市规划的方方面面。与二维GIS数据相比，三维模型的生产过程、数据内容和数据规模有很大不同，生产过程复杂很多，数据内容更加丰富，数据量成倍增加。在城市规划中三维模型以文件形式存放，包含Max格式导出的X格式文件、skyline入库打包文件、Jpg格式效果图（含总平图）、CAD格式的总平图。随着现代城市的高速发展，城市建筑更新不断加快，规划管理中的三维模型成倍增加，若仍旧采用文件方式进行管理，将面临如下困难：数据的安全性和共享性得不到保障，历史数据难以有效管理，缺乏对数据的高效查询与检索，缺乏对数据的更新维护机制。建立城市三维模型管理系统，建立三维模型文件的目录索引，对三维模型进行有效的组织和管理，对城乡规划信息化和城乡规划管理具有实际意义。 2.建设目标基于FTP服务建立三维模型文件库，同时建立与之匹配的关系库，存储模型文件的索引、类别信息，在此基础上建立支持三维模型上传、下载、查询、浏览、统计、历史数据管理的城市三维模型管理系统。 3.建设内容 3.1.模型库建设（1）基于FTP服务建立三维模型文件库，按照模型的类型和名称对模型中包含的各个部分进行组织存储。每一个模型以唯一的文件标识作为文件夹名称进

醛固酮

醛固酮简介是人体内调节血容量的激素，通过调节肾脏对钠的重吸收，维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，醛固酮的分泌，是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。原理醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强，对水的重吸收增加，K+的排出量增加。醛固酮的分泌与血压的关系醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节，即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时，醛固酮的分泌量会增加，使钠和水的重吸收增强，以此维持水盐代谢的平衡。醛固酮aldosterone C21H28O5。11β，21-二羟-3．20-二氧-4-孕烯-18-醛（11→18）乳醛（Ⅰ）。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留，同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成，并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶，即血管紧张肽（renin即angiotensin）的调节。另也有11β-羟-18-醛型（Ⅱ）。螺内酯其受体拮抗剂是螺内酯，又称安体舒通，与醛固酮竞争结合人体内相应的受体，为保钾利尿剂，螺内酯的降压作用也是源于此。螺内酯一、药品简介通用名:螺内酯片别名：安体舒通商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:

血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

血管加压素受体拮抗剂（VRAs）传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白（AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。

内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一

内皮素及内皮素受体拮抗剂慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌

白三烯抑制剂治疗COPD研究进展

白三烯抑制剂治疗COPD研究进展慢性阻塞性肺病(COPD)是以进行性的，不完全可逆的气流阻塞为特征的疾病。这种气流阻塞是由非特异性慢性炎症导致的气道和肺实质的破坏引起的[1]。临床上，我们常使用糖皮质激素(静脉滴注，口服或吸入)治疗COPD患者，希望减少气道炎症反应，但效果差强人意。因此，人们正在研究新的药物．致力于减轻炎症反应及延缓肺功能减退。目前已取得令人鼓舞的结果。本文综述其中一种白三烯抑制剂的研究进展。一、白三烯与COPD的气道炎症白三烯是花生四烯酸经5一脂氧酶途径代谢的产物，其中最重要的是LTB4，LTC4，LTD4．LTE 4。LTC4，LTD4．LTE 4分子中都有半氨酸，统称为半胱氨酸白三烯(CysLTs)，而LTB4被称为非胱氨酸白三烯。以往的研究表明，白三烯在炎症细胞表面合成，并通过细胞表面的受体诱导炎症反应。现已证实，白三烯的产物存在于核膜，而细胞核的不同部位均存在白三烯受体[2]。白三烯受体分为两种，即CysLT 受体(包括Cys LTl和Cys LT2受体)和BLT受体。LTB4特异作用于BLT受体。人们已经发现LTB 4是炎症进程，免疫应答以及宿主防御系统的关键介质[3-4]，可刺激趋化反应，细胞脱颗粒，溶酶体释放，活化态氧(reactive oxygen 8pecie．q)产生等[5-6]。与哮喘不同，在COPD的炎症反应中，气管壁、肺泡隔，血管平滑肌中的中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T细胞的数量均增多[7-8]。早期的研究集中于痰液中的中性粒细胞增多现象，推测中性粒细胞可能是气道炎症的起源，并引起气道结构的改变。中性粒细胞是LTB 4主要的靶细胞。中性粒细胞在炎症部位聚集即是LTB4诱导炎症反应的重要方式。所以，近年来，人们更多关注LTB4在气道炎症中所起的作用。在COPD急性发作并伴有感染的病人中，急性期痰液中LTB4浓度较正常人显著升高，抗感染治疗后2周可明显下降，如其后2月未再次发作，LTB4浓度可继续下降，但仍高于正常人水平[9]。进一步的研究表明，LTB4可使处于稳定期的COPD或慢支病人支气管分泌物增多[10],进而诱发伴化脓性炎症的急性发作[11]。健康人吸入LTB4雾化剂可导致气道中性粒细胞聚集[12]。在COPD病变中，LTB4使白细胞黏附分子(MAC一1)表达上调[13]，白细胞穿越内皮屏障，在LTB4和MAC一

3D模型管理系统技术设计书

3D模型管理系统技术设计书 9月21日

目录 1.项目背景................................................................. 错误!未定义书签。 2.建设目标................................................................. 错误!未定义书签。 3.建设内容................................................................. 错误!未定义书签。 3.1.模型库建设.............................................................. 错误!未定义书签。 3.2.三维模型管理系统建设 .......................................... 错误!未定义书签。 4.总体设计................................................................. 错误!未定义书签。 5.数据库设计............................................................. 错误!未定义书签。 5.1.数据库逻辑结构 ...................................................... 错误!未定义书签。 5.2.FTP服务................................................................... 错误!未定义书签。 6.功能设计................................................................. 错误!未定义书签。 6.1.模型上传.................................................................. 错误!未定义书签。 6.2.模型文件下载 .......................................................... 错误!未定义书签。 6.3.查询.......................................................................... 错误!未定义书签。 6.4.统计.......................................................................... 错误!未定义书签。 6.5.模型文件浏览 .......................................................... 错误!未定义书签。 6.6.删除.......................................................................... 错误!未定义书签。

醛固酮在心血管疾病的作用

醛固酮在心血管疾病的作用在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯，而到30年后依普利酮才合成并应用临床，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识，本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。醛固酮损伤内皮功能人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小时导致内皮功能障碍，表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。 Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠，结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍，而且雄性表现的较重，其原因不清楚。醛固酮产生心肌损伤

动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导致心肌损伤增加（采用坏死分数评定法），应用醛固酮拮抗剂依普利酮使损伤降到对照水平。 Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型，再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果：在左室重塑的指标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组与对照组相比有显著性差异，表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。在一项中度心衰患者的临床试验中，左室质量指数和左室内舒张末内径在螺内酯组中显著改善，进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果：醛固酮拮抗剂螺内酯提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。醛固酮导致心室纤维化一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善（4-18%）。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关

白三烯及抗白三烯药物与皮肤病相关性的研究进展

皮肤病与性病　2010年6月第32卷第2期　J Dermatology and Venereology,Jun 2010,Vol.32,No.2 四综述四肌内膜浸润CD 8+T 淋巴细胞占绝对优势,这些浸润往往在非变性的纤维周围和有时似乎也入侵纤维内三这表明,有一种免疫反应是针对肌纤维的三相比之下,血管周围浸润以CD 4+T 淋巴细胞为主和一些巨噬细胞,且有时也有B 淋巴细胞三这就提示了有一种免疫反应是以微血管为靶器官的三在PM 和DM(但不包括IBM)可发现肌炎特异及非特异性自身抗体,支持了B 淋巴细胞二CD 4+T 细胞在IIM 的作用[12]三在部分患者尤其是能检测出自身抗体的患者发现与HLA-DRB1*0301,DQA1*0501,DQB1*0201有遗传相关性,进一步支持了CD 4+ T 淋巴细胞在发病机制中的作用三各学科的新的进展,可以帮助进一步了解免疫机制在 IIM 中的重要作用三总之,他们免疫系统在这些疾病表现了复杂性,固有和适应性免疫系统都参与了IIMS,因此有必要不断完善或修改既往的假说”三近来关于最恰当和准确的诊断标准,就包括了组织病理学的重要性和免疫细胞的定位三其他,如自身抗体的分型可能也会成为疾病亚型分类的重要指标,这将有助于提高认识疾病的机制和从而改善治疗和预后三参考文献: [1]Arahata K,Engel AG.Monoclonal antibody analysis of mononuclear cells in myopathies.I:Quantitation of subsets according to diagnosis and sites of accumulation and demonstration and counts of muscle fibers inva?ded by T cells[J].Ann Neurol 1984,16:193-208. [2]Pedrol E,Grau JM,Casademont J,et al.Idiopathic inflammatory my?opathies.Immunohistochemical analysis of the major histocompatibility complex antigen expression,inflammatory infiltrate phenotype and activa?tion cell markers[J].Clin Neuropathol 1995,14:179-184.[3]Engel AG,Arahata K,Emslie-Smith A.Immune effector mechanisms in inflammatory myopathies[J].Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1990,68:141-157. [4]Orimo S,Koga R,Goto K,et al.Immunohistochemical analysis of perforin and granzyme A in inflammatory myopathies [J].Neuromuscul Disord 1994,4:219-226.[5]Dalakas MC,Hohlfeld R.Polymyositis and dermatomyositis[J].Lan?cet 2003,362:971-982. [6]Ikezoe K,Ohshima S,Osoegawa M,et al.Expression of granulysin in polymyositis and inclusion-body myositis[J].J Neurol Neurosurg Psychia?try 2006,77:1187-1190. [7]Benveniste O,Cherin P,Maisonobe T,et al.Severe perturbations of the blood T cell repertoire in polymyositis,but not dermatomyositis patients [J].J Immunol 2001,167:3521-3529.[8]Benveniste O,Herson S,Salomon B,et al.Long-term persistence of clonally expanded T cells in patients with polymyositis [J].Ann Neurol 2004,56:867-872. [9]Fathi M,Dastmalchi M,Rasmussen E,et al.Interstitial lung disease,a common manifestation of newly diagnosed polymyositis and dermatomyosi?tis[J].Ann Rheum Dis 2004,63:297-301.[10]Vencovsky J,Jarosova K,Machacek S,et al.Cyclosporine A versus methotrexate in the treatment of polymyositis and dermatomyositis [J].Scand J Rheumatol 2000,29:95-102.[11]Greenberg SA,Bradshaw EM,Pinkus JL,et al.Plasma cells in mus? cle in inclusion body myositis and polymyositis[J].Neurology 2005,65:1782-1787. [12]Brouwer R,Hengstman GJ,Vree Egberts W,et al.Autoantibody profiles in the sera of European patients with myositis[J].Ann Rheum Dis 2001,60:116-123. [13]Page G,Sattler A,Kersten S,et al.Plasma cell-like morphology of Th1-cytokine-producing cells associated with the loss of CD3expression [J].Am J Pathol 2004,164:409-417. [14]Levine TD.Rituximab in the treatment of dermatomyositis:an open-label pilot study[J].Arthritis Rheum 2005,52:601-607. [15]Jego G,Palucka AK,Blanck JP,et al.Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6[J].Immunity 2003,19:225-234.[16]Greenberg SA,Pinkus GS,Amato AA,et al.Myeloid dendritic cells in inclusion-body myositis and polymyositis[J].Muscle Nerve 2007,35:17-23. [17]Greenberg SA,Pinkus JL,Pinkus GS,et al.Interferon-α/β-medi?ated innate immune mechanisms in dermatomyositis [J ].Ann Neurol 2005,57:664-678. [18]Oppenheim JJ,Yang D,Biragyn A,et al.Chemokine receptors on dendritic cells promote autoimmune reactions[J].Arthritis Res 2002,4(Suppl 3):183-188. [19]Murata KY,Sugie K,Takamure M,et al.Expression of the costimu?latory molecule BB -1and its receptors in patients with scleroderma –polymyositis overlap syndrome[J].J Neurol Sci 2002,205:65-70.[20]Chevrel G.Page G.Miossec P;Novel aspects on the contribution of T cells and dendritic cells in the pathogenesis of myositis[J].Autoimmuni? ty,2006,39(3):171-176. 【收稿日期】2009-08-12 白三烯及抗白三烯药物与皮肤病相关性的研究进展肖　沙,陈德宇,杨西群(泸州医学院附属医院皮肤科,四川　泸州　646000) 摘要:白三烯作为一种重要的炎症介质参与了多种皮肤病的发生发展,抗白三烯药物对皮肤病的治疗也有一定的疗效三本文回顾了白三烯与相关皮肤病的文献,阐述了白三烯在皮肤病发展中的作用以及抗白三烯药物在皮肤病治疗中的应用三关键词:白三烯;皮肤病;发病机制;治疗;综述三中图分类号:Q946.48;R751 文献标识码:A doi :10.3969/j.issn.1002-1310.2010.02.011 Leukotriene ,anti -leukotriene drugs and dermatosis (Review ) XIAO Sha,CHEN De-yu,YANG Xi-qun (Department of Dermatology,the affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Sichuan Luzhou 646000Chi? na) 9 1

库存管理系统数据库设计

库存管理系统 ----系统设计一功能设计总原则：首先要保证系统总目标的实现，其次注意模块的独立性要强。各模块的接口应简单明了。系统结构图：功能模块的划分，数据录入、库存分析、查询系统各功能模块的描述：输入，输出，功能。二数据库设计 1. 数据模型抽象层次 2. E-R 方法的基本思想在设计过程中引入一个中间步骤，即先设计一个企业模式（该模式纯粹是现实世界的反映，与存储结构、存取方式无关），再将企业模式转换为某个DBMS 上可以实现的数据模型。多数是关系数据模型。 3. 库存管理系统采用这种方法，先设计出概念数据模型，即E-R 模型。 3.1库存管理系统局部E-R 视图 (1) 物料与入库单之间 (2) 物料与领料单之间 (3) 物料与退料单之间 (4) 物料与仓库之间 3.2库存管理系统集成E-R 视图（1）（2）（3）（4）

4. ER 模型到关系模式的转换功能要求：入库单登录领料单登录退料单登录物资短缺/超储分析物资积压分析相关数据库表入库台帐领料台帐退料台帐库存总帐 4.1 实体集的转换一个实体型转换为一个关系，实体的属性就是关系的属性，实体的关键字就是关系的关键字。 4.2 联系的转换 (1)M ：N 联系一个联系转换为一个关系，相关实体的关键字与联系的属性组合成关系的属性，相关实体的关键字组合成关系的关键字。 (2)1：N 联系 N 端实体的关键字构成关系的关键字，可以与N 端合并。 (3)1：1联系任一端实体的关键字构成关系的关键字，可以与任一端合并 5.参考数据库结构 (1)入库台帐（入库单编号，仓库号，进货日期，供货单位，入库数量，材料编号，进货单价，检验员，记账员，备注） input 列名数据类型长度可否为空注释 rk_id varchar 10 否入库单编号 ck_id varchar 10 否仓库号 in_date date 否进库日期 cl_from varchar 10 否供货单位物料入库单领料单退货单仓库领料退货存取入库 1 1 1 N N N N M

白三烯受体拮抗剂资料-百度

白三烯受体拮抗剂目录概述主要品种特点药理适应症不良反应编辑本段概述支气管哮喘(哮喘)时气道阻塞的机制与气道平滑肌收缩，血管渗漏所致粘膜水肿、粘液分泌增加及以嗜酸细胞为主导的炎症细胞浸润等引起的支气管痉挛有关，多种炎性介质如组胺、白三烯(LTs)、血栓素、前列腺素、血小板激活因子(PAF)、趋化因子、腺苷及缓激肽等，参与上、下气道的炎症反应。近年来随着LTs在哮喘气道高反应性中的作用逐渐被认识，以及LTs受体部位被确认，白三烯受体拮抗剂(LTRA)与LTs合成抑制剂在防治哮喘中的地位引起关注。自从第一个白三烯D4(LTD4)受体拮抗剂异丁司特(ibudilast, ketas)于1989年在临床应用以来，LTRA的开发研究十分活跃。1996年新一代LTRA zafirlukast(商品名，安可来)作为抗哮喘、抗炎及抗过敏药物在国外上市，并已有一定临床应用经验。有关此类具有拮抗LTs作用的药物，被称为当前哮喘治疗的新发展或可能是一种新趋势。白三烯是花生四烯酸（AA）经5-脂氧合酶（5-LOX）途径代谢产生的一组炎性介质。体外实验表明，它对人体支气管平滑肌的收缩作用较组胺、血小板活化因子（PAF）强约1000倍，它尚可刺激黏液分泌，增加血管通透性，促进黏膜水肿形成。LTs还是中性粒细胞的强趋化剂与激活剂，可吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞向肺内迁移聚集，增加中性粒细胞黏附到血管内皮、脱颗粒和释放溶酶体酶。LTs在哮喘时的气道炎症反应过程中起着重要作用。抗白三烯药物包括LTs受体拮抗剂和5-LOX活性抑制剂。前者与位于支气管平滑肌等部位上的受体选择性结合，竞争性地阻断半胱氨酸LTs（Cys-LTs）的作用，进而阻断器官对LTs的反应，后者则通过花生四烯酸的5-LOX途径而抑制LTs的合成。[1] 编辑本段主要品种扎鲁司特、普鲁司特、孟鲁司特编辑本段特点白三烯受体调节剂是非激素类抗炎药物，其抗炎作用没有激素强，但它的优点是口服药物，使用方便，不含激素，副作用小。参与哮喘发病的介质很多[2]，但研究

学生管理系统CDM模型

第四讲：学生管理系统CDM模型教学目的：要求学生在理解概念数据模型（CDM: Conceptual Data Model）基本概念的基础上，能够根据“学生管理系统”的具体要求，建立符合功能要求的概念数据模型，能够根据相关课程中学习的规范化理论的要求对模型进行合理的简化，并且使得模型能够适用实际开发系统的需求，同时应用好反规范化的思想。模型中实体之间的联系应该科学合理，学生能应用Power Designer软件分析设计工具快速解决设计中的问题。教学重点和难点：实体的抽象、实体的规范化与非规范化、实体间联系的定义教学方式和手段：课堂讲授；课堂演示，师生互动。教学内容：一、学生管理系统分析 1、功能要求学生管理、成绩管理、选课管理、职工管理、活动管理、教材管理、宿舍管理、图书管理、仪器设备使用管理、院系管理 2、可能包含的实体学生、课程、学校、院系、职工、活动、教材、宿舍、图书、仪器设备等。 3、分析后可能产生的实体学生简历、学生家庭情况、学生奖励处分情况等等。二、分析后建立的初步模型 1、标定联系和非标定联系的区别 2、多对多联系的分解 3、字典数据的建立（一般方法） 4、新实体的发现（设备卡片、图书卡片、简历等）

5、规范化实体的建立 6、反规范化的应用（字典名称、代码的问题） 7、递归联系的建立（院系） 8、属性分析（为每个实体添加属性） 9、数据类型定义三、模型设计中的规范化与反规范化问题规范化理论是研究实体中实体属性之间关系的科学。非规范化关系存在的问题： ①插入异常 ②修改异常 ③删除异常例：有如下概念数据模型生成的物理数据模型（MS SQL Server2000），在数据库中存放一些记录，看看这三种异常的情况。

白三烯受体拮抗剂联合抗组胺治疗变应性咽炎的临床观察

·短篇论著· 白三烯受体拮抗剂联合抗组胺治疗变应性咽炎的临床观察王春燕温晓慧刘锦峰【摘要】目的评估白三烯受体拮抗剂联合抗组胺药物对变应性咽炎症状改善的效果。方法对门诊以刺激性干咳、咽痒为主要症状就诊的患者，依据变应性咽炎的诊断标准进行纳入，对纳入患者的临床特点进行总结，同时给予白三烯受体拮抗剂联合抗组胺药物治疗，并辅助使用止咳药物。在初诊、治疗后第1周及第2周复诊时对患者症状进行视觉量表评分，比较两次治疗对患者症状的改善程度。结果刺激性干咳，先咽痒再咳嗽为变应性咽炎的主要特点；变应性咽炎患者中有32%伴有变应性鼻炎，12%伴有哮喘；白三烯受体拮抗剂联合抗组胺药物能消除变应性咽炎的整体症状、咳嗽及咽痒症状，在治疗1周时症状已经显著改善，在治疗第2周时症状仍有进一步缓解。结论变应性咽炎是临床咳嗽患者重要病因之一，在不使用抗过敏药物的情况下疗效差，白三烯受体拮抗剂联合抗组胺药物能消除变应性咽炎的症状。【关键词】白三烯拮抗剂；咳嗽；抗组胺药；变应性咽炎；咽痒临床工作中发现以咽痒、刺激性干咳为主要表现的变应性咽炎（allergic pharyngitis ）已经是一常见疾患，频繁的咳嗽影响患者的工作、生活及社会交流，长期得不到治愈还可能会诱发或加重哮喘[1-3]。由于临床医师对其认识不足及治疗不规范，大部分患者都经历了较长的治疗且疗效不佳，部分患者服用了所能接触到的各种止咳药物，均无明显改善。因此急需明确变应性咽炎的临床特点，为其提供有效的治疗方案。借鉴变应性鼻炎和变应性哮喘的治疗学，本实验通过白三烯受体拮抗剂联合抗组胺治疗变应性咽炎，来改善患者的咽痒及咳嗽症状，为变应性咽炎的治疗提供循证医学证据。纳入标准：（1）符合变应性咽炎的诊断标准；（2）年龄＞18岁；（3）持续咳嗽时间达3周；（4）未行抗白三烯和抗组胺药物联合治疗；（5）能够完一、资料与方法 1. 一般资料：受试者为2013年3月至2014年5月首都医科大学附属北京朝阳医院耳鼻咽喉头颈外科门诊的就诊患者，男女不限，满足以下纳入和排除标准，最后共纳入60例（男24例，女36例）。 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.23.031 基金项目：首都医科大学耳鼻咽喉头颈外科教育部重点实验室开放课题基金（2012EBYH02）；国家自然科学基金（81271090/H1304）；北京市科委计划项目（Z131100004013049）；首都卫生发展科研专项（首发2011-2003-02）作者单位：100020 首都医科大学附属北京朝阳医院耳鼻咽喉头颈外科首都医科大学耳鼻咽喉科学院首都医科大学耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室通讯作者：刘锦峰，Email: sanming_1978@https://www.wendangku.net/doc/4a667679.html, 成随访观察。排除标准：（1）扁桃体Ⅱ度及以上肥大者；（2）伴有睡眠呼吸暂停低通气综合征者；（3）伴有急性耳、鼻、咽喉、头颈部急性炎症者，需服用抗生素者；（4）X 线胸片显示有下呼吸道（支气管、肺）疾患者。（5）中途退出，未能完成全部试验者；（6）对药物反应严重，未能按治疗方案服药者；（7）患有上呼吸道咳嗽综合征、咳嗽变异性哮喘、胃-食管反流者等能找到其他明确病因的咳嗽患者。 2. 药物治疗情况：治疗药物主要有三大类：（1）白三烯受体拮抗剂：孟鲁斯特纳（顺尔宁）10 mg qd ，睡前，共14 d ；（2）抗组胺药：西替利嗪10 mg 或者左西替利嗪5 mg ，或者氯雷他定10 mg ，或咪唑斯汀10 mg qd ，睡前，共14 d ；（3）止咳药物，甘草片3片，tid ×14 d 。观察治疗前后患者的症状改善情况，进行自身对照。 3. 变态反应性咽炎的诊断标准：参照变应性鼻炎的诊断标准以及以往文献报道[2-4]，对变应性咽炎的临床特点做以下归纳：（1）主要症状：咽喉发痒，刺激性干咳；（2）主要体征：咽部黏膜色淡；表面洒水样、湿润；咽后壁淋巴滤泡轻度增生，咽侧索增粗，舌体侧缘牙齿压痕；（3）实验室检查：皮肤点刺试验（skin prick teat ，SPT ）（＋＋）或特异性IgE （＋）。对于满足以上（1）＋（3）或者（1）＋（2）＋（3）者诊断可以确立。如果只有（1）＋（2）者考虑为疑似诊断。 4. 病史采集、随访及临床疗效评价：病史采集

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS) 在心血管疾病发生、发展和治疗中的作用已得到深入研究，其中包括血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂与心力衰竭的作用机制。近10 年，人们对醛固酮( ALD) 及其拮抗剂的生理和病理生理作用展开深入研究，并取得重要发现。现对醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的作用及研究进展综述如下：一、ALD的合成、代谢和生理功能 ALD是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAS系统，另一途径是心血管系统独立存在的A LD形成系统。ALD与心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆的盐皮质激素受体结合后，通过核膜与核中的DNA 醛固酮反应基因( aldo-responsive-genes)结合，调节特异性mRNA 转录，最后合成多种A LD诱导蛋白( aldosterone-induced protein，AIP)：包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵及线粒体ATP酶等，从而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水、电解质和血容量。二、ALD在慢性心衰的病理生理机制充血性心力衰竭( CH F) 时RAAS 激活，ALD合成分泌增加，且与心衰严重程度成正比，短期内可以增加心排量，起到代偿作用。但ALD 的长期效应却引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质纤维化，加重心力衰竭。ALD增加钾、镁排泄，加重低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险。ALD增加可使心肌及血管间质纤维化，导致心室重构，血管壁增厚，大动脉顺应性降低，心脏功能恶化，使组织传导不均一，引发心律失常。ALD 还可以阻断心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增加，加重心肌缺血。醛固酮有独立于AngⅡ和叠加于AngⅡ对心肌重构的不良作用，特别是对心肌细胞外基质。因此，ALD在慢性心力衰竭的发生发展中起到重要作用。三、慢性心衰治疗过程中ALD逃逸现象血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已成为慢性心力衰竭药物治疗的基石，短期使用A CEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平。然而近期发现，长期应用 ACEI 后，循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。这种现象不能用糜酶旁路来解释，研究发现尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗制( ARB )也不能完全长期抑制ALD的产生。因此，如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拈抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，将在心衰治疗中具有重要意义。

3D模型管理系统技术设计方案V2

3D模型管理系统技术设计书 2014年9月21日