unit-4 brain man
Unit 4 Brain Man
Almost 25 years ago, 60 Minutes introduced viewers to George Finn, whose talent was immortalized in the movie "Rain Man." George has a condition known as savant syndrome, a mysterious disorder of the brain where someone has a spectacular skill, even genius, in a mind that is otherwise extremely limited.
Morley Safer met another savant, Daniel Tammet, who is called "Brain Man" in Britain. But unlike most savants, he has no obvious mental disability, and most important to scientists, he can describe his own thought process. He may very well be a scientific Rosetta stone, a key to understanding the brain.
Back in 1983, George Finn, blessed or obsessed with calendar calculation, could give you the day if you gave him the date.
"What day of the week was August 13th, 1911?" Safer quizzed Finn.
"A Sunday," Finn replied.
"What day of the week was May 20th, 1921?" Safer asked.
"Friday," Finn answered.
George Finn is a savant. In more politically incorrect times he would have been called an "idiot savant" - a mentally handicapped or autistic person whose brain somehow possesses an island of brilliance.
Asked if he knew how he does it, Finn told Safer, "I don't know, but it's just that, that's fantastic I can do that."
If this all seems familiar, there?s a reason: five years after the 60 Minutes broadcast, Dustin Hoffman immortalized savants like George in the movie "Rain Man."
Which brings us to that other savant we mentioned: Daniel Tammet. He is an Englishman, who is a 27-year-old math and memory wizard.
"I was born November 8th, 1931," Safer remarks.
"Uh-huh. That's a prime number. 1931. And you were born on a Sunday. And this year, your birthday will be on a Wednesday. And you'll be 75," Tammet tells Safer.
It is estimated there are only 50 true savants living in the world today, and yet none are like Daniel. He is articulate, self-sufficient, blessed with all of the spectacular ability of a savant, but with very little of the disability. Take his math skill, for example.
Asked to multiply 31 by 31 by 31 by 31, Tammet quickly - and accurately - responded with
"923,521."
And it?s not just calculating. His gift of memory is stunning. Briefly show him a long numerical sequence and he?ll recite it right back to you. And he can do it backwards, to boot.
That feat is just a warm-up for Daniel Tammet. He first made headlines at Oxford, when he publicly recited the endless sequence of numbers embodied by the Greek letter "Pi." Pi, the numbers we use to calculate the dimensions of a circle, are usually rounded off to 3.14. But its numbers actually go on to infinity.
Daniel studied the sequence - a thousand numbers to a page.
"And I would sit and I would gorge on them. And I would just absorb hundreds and hundreds at a time," he tells Safer.
It took him several weeks to prepare and then Daniel headed to Oxford, where with number crunchers checking every digit, he opened the floodgates of his extraordinary memory.
Tammet says he was able to recite, in a proper order, 22,514 numbers. It took him over five hours and he did it without a single mistake.
Scientists say a memory feat like this is truly extraordinary. Dr. V.S. Ramachandran and his team at the California Center for Brain Study tested Daniel extensively after his Pi achievement.
What did he make of him?
"I was surprised at how articulate and intelligent he was, and was able to interact socially and introspect on his own-abilities," says Dr. Ramachandran.
And while that introspection is extremely rare among savants, Daniel?s ability to describe how his mind works could be invaluable to scientists studying the brain, our least understood organ.
"Even how you and I do 17 minus nine is a big mystery. You know, how are these little wisps of jelly in your brain doing that computation? We don't know that," Dr. Ramachandran explains.
It may seem to defy logic, but Ramachandran believes that a savant?s genius could actually result from brain injury. "One possibility is that many other parts of the brain are functioning abnormally or sub-normally. And this allows the patient to allocate all his attentional resources to the one remaining part," he explains. "And there's a lot of clinical evidence for this. Some patients have a stroke and suddenly, their artistic skills improve."
That theory fits well with Daniel. At the age of four, he suffered a massive epileptic seizure. He believes that seizure contributed to his condition. Numbers were no longer simply numbers and
he had developed a rare crossing of the senses known as synesthesia.
"I see numbers in my head as colors and shapes and textures. So when I see a long sequence, the sequence forms landscapes in my mind," Tammet explains. "Every number up to 10,000, I can visualize in this way, has it's own color, has it's own shape, has it's own texture."
For example, when Daniel says he sees Pi, he does those instant computations, he is not calculating, but says the answer simply appears to him as a landscape of colorful shapes.
"The shapes aren't static. They're full of color. They're full of texture. In a sense, they're full of life," he says.
Asked if they?re beautiful, Tammet says, "Not all of them. Some of them are ugly. 289 is an ugly number. I don't like it very much. Whereas 333, for example, is beautiful to me. It's round. It's?."
"Chubby," Safer remarks.
'It's-yes. It's chubby,' Tammet agrees.
Yet even with the development of these extraordinary abilities as a child, nobody sensed that Daniel was a prodigy, including his mother, Jennifer. But he was different.
"He was constantly counting things," Jennifer remembers. "I think, what first attracted him to books, was the actual numbers on each page. And he just loved counting."
Asked if she thinks there?s a connection between his epilepsy and his rare talent, she tells Safer, "He was always different from-when he was really a few weeks old, I noticed he was different. So I'm not sure that it's entirely that, but I think it might have escalated it."
Daniel was also diagnosed with Asperger?s Syndrome-a mild form of autism. It made for a painful childhood.
"I would flap my hands sometimes when I was excited, or pull at my fingers, and pull at my lips," Tammet remembers. "And of course, the children saw these things and would repeat them back to me, and tease me about them. And I would put my fingers in my ears and count very quickly in powers of two. Two, four, eight, 16, 32, 64."
"Numbers were my friends. And they never changed. So, they were reliable. I could trust them," he says.
And yet, Daniel did not retreat fully into that mysterious prison of autism, as many savants do. He believes his large family may have actually forced him to adapt.
"Because my parents, having nine children, had so much to do, so much to cope with, I realized I
had to do for myself," he says.
He now runs his own online educational business. He and his partner Neil try to keep a low profile, despite his growing fame.
Yet the limits of his autism are always there. "I find it difficult to walk in the street sometimes if there are lots of people around me. If there's lots of noise, I put my fingers in my ears to block it out,' he says.
That anxiety keeps him close to home. He can?t drive, rarely goes shopping, and finds the beach a difficult place because of his compulsion to count the grains of sand. And it manifests itself in other ways, like making a very precise measurement of his cereal each morning: it must be exactly 45 grams of porridge, no more, no less.
Daniel was recently profiled in a British documentary called ?Brainman.? The producers posed a challenge that he could not pass up: Learn a foreign language in a week - and not just any foreign language, but Icelandic, considered to be one of the most difficult languages to learn.
In Iceland, he studied and practiced with a tutor. When the moment of truth came and he appeared on TV live with a host, the host said, "I was amazed. He was responding to our questions. He did understand them very well and I thought that his grammar was very good. We are very proud of our language and that someone is able to speak it after only one week, that?s just great."
"Do you think that Daniel, in a certain way, represents a real pathway to further understanding the brain?" Safer asks Dr. Ramachandran.
"I think one could say that time and again in science, something that looks like a curiosity initially often leads to a completely new direction of research," Ramachandran replies. "Sometimes, they provide the golden key. Doesn't always happen. Sometimes it's just mumbo-jumbo. But that may well be true with savants."
Daniel continues to volunteer for scientists who want to understand his amazing brain. But he is reluctant to become what he calls ?a performing seal? and has refused most offers to cash in on his remarkable skills.
"People all the time asking me to choose numbers for the lottery. Or to invent a time machine. Or to come up with some great discovery," he explains. "But my abilities are not those that mean that I can do at everything."
But he has written a book about his experiences, entitled "Born on a Blue Day."
He also does motivational speeches for parents of autistic children-yet one more gift of his remarkable brain.
But at the end of the day-genius or not-that brain does work a little differently.
"One hour after we leave today, and I will not remember what you look like. And I will find it difficult to recognize you, if I see you again. I will remember your handkerchief. And I will remember you have four buttons on your sleeve. And I'll remember the type of tie you're wearing. It's the details that I remember," Tammet tells Safer.
And it?s the details that make us all so different. One man may see numbers as a tedious necessity of modern life, another sees them as the essence of life.
"Pi is one of the most beautiful things in all the world and if I can share that joy in numbers, if I can share that in some small measure with the world through my writing and through my speaking, then I feel that I will have done something useful," he says.
肺癌干细胞的研究现状
肺癌干细胞的研究现状 发表时间：2011-06-24T10:37:06.280Z 来源：《中国健康月刊（学术版）》2011年第2期供稿作者：梁冬马秀梅[导读] 肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。 梁冬马秀梅黑龙江省青年科学基金项目编号QC2009C95 【摘要】肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。最近，科学家们提出“肿瘤干细胞”理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，是恶性肿瘤发生、耐药、复发及转移的根源。因此人们希望从肿瘤干细胞的角度找到根治肺癌的途径。 【关键词】肺癌;干细胞;肿瘤干细胞 【中图分类号】R725【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2011)02-0227-02 目前，肺癌已成为世界上发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤，5年生存率低于15%。科学家们通过总结大量肿瘤细胞和干细胞的生物学相似性后，提出“肿瘤干细胞” (TSC)理论。该理论的提出为肺癌的治疗带来曙光。 1干细胞 干细胞(SC)是指具有自我更新和分化潜能的细胞。干细胞的自我更新和分化在其内在机制和周围环境中的信号调控下处于动态平衡状态,维持了干细胞的数量稳定。一旦干细胞发生基因突变或信号传导途径发生错误,将导致这一平衡被打乱,引起高度协调的干细胞分裂增殖过程失调,导致肿瘤发生。 2肿瘤干细胞 2001年，科学家们提出了TSC理论，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成，其中很小部分细胞具有干细胞特性，决定肿瘤的发生、侵袭、转移、播散和对各种治疗是否敏感[1~3]。TSC的最早报道见于白血病。Ai-Hajj等发现乳腺癌干细胞,首次证明了在实体瘤中TSC的存在。目前已成功分离并鉴定的实体TSC包括脑肿瘤、结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等,肺癌TSC的研究也取得很大进展。 3肺癌干细胞 3.1肺癌干细胞的发现 2005年Kim等从大鼠细支气管、肺泡管结合部分离出Sca-1+CD45-Pacam-CD34- 细胞,其有很强的自我更新和分化能力, 称之为支气管肺泡干细胞(BASCs)，并认为BASCs可能是肺腺癌的起源细胞。2006年,黄盛东等发现,A549细胞悬浮培养可形成3种类型的克隆集落,其中Holoelone型克隆体具有干细胞特性。2007年,Summer等从鼠的肺组织中分离出肺内源的间充质干细胞。Ho等发现肺癌SP细胞较非SP细胞具有更强的致瘤性, 表达乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)等多种ABC家族膜转运蛋白。Eramo等在人的肺癌组织中发现一群具有自我更新、多向分化能力的CD133+细胞，其具有肿瘤细胞的恶性特征，被命名为肺癌干细胞。 3.2肺癌干细胞的分选方法:肺癌干细胞的分选主要采用三种方法:A.应用细胞表面特异性标记进行分选;B.根据SP表型进行TSC的分选;C.利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选。 细胞表面标志物是分选肺癌肿瘤干细胞的关键。Kim等应用流式细胞仪分选出Sca+/CD45-/Pecam-/CD34+的支气管肺泡干细胞，肺腺癌肿瘤干细胞亦存在与BASCs相似的表面标志物。另一表面标志物是CD133。Eramo等发现CD133+细胞在肺癌标本中普遍存在，但含量较低。科学家们还发现，CD133+肺癌细胞可无血清悬浮培养，含血清培养出现分化； CD133+细胞比CD133-细胞更易形成与原发瘤表型一致的肿瘤，更具耐药性。上述研究显示CD133+细胞可能包含了肺癌干细胞，且和肺癌化疗耐药密切相关。但Meng等[19]对肺癌细胞株中的CD133+及CD133-细胞进行对比，发现二者均可形成移植瘤，故CD133+细胞是否代表肺癌干细胞，仍存在争议。 人们发现造血干细胞具有将荧光染料泵出细胞外的特性,即SP特性[23]。目前利用这一特性进行纯化已成为一种常用的分离方法。SP 细胞表面表达ABCG2等ABC家族膜转运蛋白,因此,也可应用ABCG2作为标记分选TSC。利用干、祖细胞中ALDH的含量较高进行分选肺癌干细胞。在造血系统、神经系统的干、祖细胞、乳腺癌中ALDH含量很高。在乳腺癌中发现ALDH1+肿瘤细胞具有干细胞特性，且与乳腺癌不良预后相关。美国学者应用流式细胞仪从人类肺癌细胞系中分选出ALDH1阳性细胞，发现其具备诸多干细胞特征，并表达CD133，并与肺癌患者的预后呈负相关。 3.3肺癌干细胞的鉴定方法:目前研究认为TSC鉴定必须通过一些经典的干细胞实验进行鉴定。自我更新是干细胞的三大重要特性之一,如 CD133+肺癌细胞能够在含生长因子的无血清培养基中以细胞球的方式悬浮生长,这是鉴定其具有自我更新的能力,也是鉴定其是为TSC的重要方法。致瘤能力是鉴定TSC的最重要环节,目前多通过裸鼠致瘤实验进行检验。分化潜能是TSC的重要特征之一，可通过单克隆实验进行检验,以此鉴定其干细胞特性。 4肺癌干细胞的展望 进入21世纪以来，肺癌的治疗已经进入分子时代,对肺癌干细胞的研究越来越受到重视。直接靶定肺癌干细胞，通过寻找特异性的表面分子标志识别肺癌干细胞，制备单克隆抗体，携带放射性物质或化疗药物，靶向放化疗，最终促使肺癌干细胞凋亡，使肿瘤失去生成新的肿瘤细胞的能力，争取达到根治的目的。这些方法将为肺癌的治疗带来了新的曙光。参考文献 [1]Reya T.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature 2001;414(6859):105~111 [2]Wicha MS,Liu S,Dontu G.Cancer stem cells:an old idea a paradigm shift Cancer Res 2006;66(4):1883~1890 [3]Al-Hajj M.Cancer stem cells and oncology therapeutics.Current Opinion in Oncology 2007;19(1):61~64作者单位：154002黑龙江省佳木斯市中心医院
肺癌研究概况
肺癌研究概况
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肺癌研究概况 摘要：肺癌现已成为世界上第一大癌症，本文从流行病学、临床表现、病理分类、诊断治疗、预后等方面对肺癌进行介绍，形成一综述。 关键字：肺癌；研究概况 近年来，癌症发病率越来越高，肺癌已成为严重威胁人类健康的肺部常见恶性肿瘤，肺癌(lung cancer)大多数起源于支气管粘膜上皮，因此也称支气管肺癌(broncho-Pulmonary carcinoma)。从我国近年来城乡前10位恶性肿瘤构成来看，肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，且发病率和死亡率仍在继续迅速上升。1.肺癌的流行病学 近50年来，全世界肺癌的发病率明显增高。目前，肺癌已成为各种癌症死亡的首要原因。发病率和死亡率呈上升趋势，2007年美国肺癌新发病例213380人，由肺癌导致的相关死亡人数160390人【1】，分别占美国男性、女性癌症死亡率的31%、26%，2008年美国预计肺癌新发病例215020 人，161840 人死于肺癌相关疾病【2】。估计到2030 年，全球将有830 万人死于吸烟相关的疾病【3】，其中肺癌占3.1%，肺癌死亡居癌症死因的首位。肺癌多见于 60岁以上的人群， 60 岁以下的青年肺癌患者相对较少见【4】。肺癌的发病病因至今不明，但现在已经公认鳞癌与吸烟有关。 2.肺癌的临床表现 肺癌的临床表现与痛肿的部位、大小、是否压迫、侵犯邻近器官以及有无转移等情况有着密切关系。早期肺癌特别是周围型肺癌往
(完整版)肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，1.5 个月的 PFS 完败于化疗组的6.5 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
肺癌分子靶向治疗的研究现状
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.002.016作者单位:050051石家庄, 河北医科大学第三医院呼吸内科通信作者:陈刚,E m a i l :c h e n g a n g .8@h o t m a i l .c o m 肺癌分子靶向治疗的研究现状 孙维忆 陈刚 ?摘要? 肺癌是当今世界上严重威胁人类生命与健康的恶性肿瘤性疾病之一,每年有超过100万人死于肺癌三其发病率和病死率逐年增高,引起了越来越多研究者的关注三其中,非小细胞肺癌占肺癌总数的80%~85%三肺癌的分子靶向治疗成为新近研究的热点,是21世纪肺癌治疗最具希望的方法和策略,让人们看到了曙光三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 分子靶向治疗R e s e a r c h p r o g r e s s o fm o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y f o r l u n g c a n c e r S U N W e i -y i ,C H E N G a n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e T h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :C H E NG a n g ,E m a i l :c h e n g a n g . 8@h o t m a i l .c o m ?A b s t r a c t ? L u n g c a n c e r i so n eo f t h em o s t s e r i o u sm a l i g n a n t d i s e a s e s i nt h ew o r l d .M o r e t h a no n e m i l l i o n p e o p l ed i ef r o m l u n g c a n c e re a c h y e a r .A n dt h e m o r t a l i t y a n d m o r b i d i t y o fl u n g c a n c e ra r e i n c r e a s i n gy e a r b yy e a r ,w h i c ha t t r a c t s t h e g r e a t a t t e n t i o no f an u m b e r o f r e s e a r c h e r s .N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r a c c o u n t s f o r 80%t o85%o f t h e t o t a l n u m b e ro f l u n g c a n c e r .I nr e c e n t y e a r s ,m o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y h a sb e c o m e a f o c u so f s t u d y f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r .T h i s t h e r a p y i s t h em o s t p r o m i s i n g m e t h o da n d s t r a t e g y o f t h e t r e a t m e n t o f l u n g c a n c e r i n t h e 21s t c e n t u r y .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;M o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y 目前, 肺癌的治疗包括手术二化疗二放疗二分子靶向治疗及生物免疫治疗等方法三随着肺癌研究的进展,分子靶向治疗已作为一支生力军登上了非小细胞肺癌综合治疗的舞台三所谓分子靶向治疗,是通过作用于靶分子阻断分子信号转导,从而影响肿瘤细胞的生长,以达到抗肿瘤目的三现就非小细胞肺癌的靶向治疗的研究现状综述如下三 1 以表皮生长因子(E G F )为靶点药物1.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (E G F R -T K I s ) E G F R -T K I s 直接作用在酪氨酸激 酶结构域的三磷酸腺苷(A T P )结合位点,干扰A T P 的结合,并可通过A k t 和MA P K 途径阻断表皮生长因子受体(E G F R )信号转导通路;促进G 1期细胞周期的终止;抑制癌细胞有丝分裂二转移二浸润及新生血管的形成,并可诱导细胞凋亡 [1 ]三吉非替尼 (g e f i t i n i b )是口服的选择性酪氨酸激酶抑制剂,通过与A T P 竞争性结合细胞外的配体结合位点,阻断酪氨酸激酶的活化过程,抑制E G F R 激活,从而抑制细胞增殖二血管生成,并能促进肿瘤细胞凋 亡[ 2] 三体外试验发现吉非替尼可抑制多种肿瘤细胞的生长,包括头颈部二口腔二肺部二膀胱二前列腺二乳腺二卵巢和结肠癌三厄洛替尼(e r l o t i n i b )是新型的低相对分子质量的奎哪唑啉类化合物,可抑制与E G F R 相关的细胞内酪氨酸激酶功能区的自磷酸化,阻断E G F R 酪氨酸激酶的信号传导, 从而抑制肿瘤的生长二转移以及血管生长,并能降低肿瘤细胞 的黏附能力,诱导肿瘤细胞发生凋亡[ 3] 三1.2 酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂通过 与酪氨酸激酶的A T P 结合位点特异性结合,竞争性地阻止酪氨酸激酶与A T P 结合,阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化,彻底切断异常的酪氨酸激酶的信号传导,从而达到抗肿瘤的目的三 伊马替尼(i m a t i n i b )能抑制包括p 210B c r -A b l 二p l 85B c r -A b l 二v -A b l 和c -A b l 酪氨酸激酶在内的各种A b l 酪氨酸激酶,以及干细胞因子受体(c -K i t )和血小板衍生生长因子受体(P D G F R )等酪氨酸激酶的活性[ 4 ]三1.3 E G F R 单克隆抗体 E G F R 是由1186个氨基 酸残基构成的相对分子质量为170000的一种跨膜 糖蛋白三E G F R 家族包括e r b B 1(H E R 1,E G F R ) 二四 441四国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2 013,V o l .33,N o .2
肺癌靶向治疗药物按作用机制划分
肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对． 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 （T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。）
易瑞沙与肺癌治疗研究现状及进展
【关键词】易瑞沙；肺癌；疗效观察 ［关键词］易瑞沙；肺癌；疗效观察 近年来随着临床肿瘤学的迅猛发展，对于各种恶性肿瘤的控制和治疗取得了长足进步，但是肺癌的发病率和死亡率却迅速上升，现已经跃居各恶性肿瘤第一位，且5 a生存率仍低于5%［1］。大多数肺癌患者死于无法控制的远处转移，化疗是目前可以控制远处转移的治疗方法 ,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。继传统的化疗药物之后，各种针对癌症基因靶点的分子靶向治疗药物相继应运而生。gefitinib,zd1839，商品名:易瑞沙(iressa)是一种目前应用最为广泛，研究较为成熟的分子靶点治疗药物。本文现就易瑞沙的分子作用机制、体内外抗肿瘤作用和临床研究进展作一综述。 1 研究背景及作用机制 2 临床治疗试验及疗效 自1997年zd1839试用以来，日本厚生省2002年7月已批准用于治疗晚期nsclc患者，美国fda 2003年5月批准用于含铂方案和tax方案。在人体nsclc细胞株和异体移植物上，zd1839能抑制肿瘤细胞的增殖，增加凋亡，减少血管生成和癌细胞浸润与转移，且可增强有些化疗药，如顺铂(ddp)、卡铂(cbp)、tax、doc、阿霉素(adm)等抗肿瘤活性，同时，也提高放疗的敏感性［5］。本品为细胞抑制剂(cytostatic agent)，而没有细胞毒药物常见的不良反应。体外研究表明，与传统化疗药物合用(包括ddp、cbp、奥沙利铂、紫杉醇、多西他塞、多柔比星、依托泊昔、拓扑替康和雷替曲塞)可以增强这些化疗药抑制癌细胞增殖的效果，提示zd1839在体外具有协同化疗药抗癌的作用。体内研究则发现，zd1839可以抑制无胸腺小鼠小细胞肺癌和外阴癌移植瘤的生长，并且肿瘤的egfr表达愈高，则抑瘤程度也愈大［6］。sirotnak等［7］评价了zd1839分别与细胞毒药物ddp、cbp、紫杉醇和多西他塞合用对移植了人鳞状肺癌和前列腺癌的裸鼠模型的作用，发现zd1839能明显增强这些药物的抗瘤活性，还能使个别肿瘤部分或完全消退。ⅱ期临床试验已证明，zd1839单用具有很好的耐受性，能获得目标靶向反应及稳定性。在两个分别由日本大阪大学的fukuoka和美国cornell大学sloankettering纪念癌症中心胸部肿瘤组的kris主持的大型随机双盲对照临床试验研究(iressa dose evaluationin advanced lung cancer)中，有效评价了250 mg和500 mgzd1839治疗曾接受过化疗的晚期肺癌的疗效及耐受性。结果显示,每日250 mg是合适剂量,疗效与500 mg剂量组相似,但500 mg剂量组副作用多，症状缓解率43%,75%患者症状缓解出现在治疗开始3周之内,有效率12%,中位影像有效维持时间7个月,1 a生存率27%。此两个临床试验证实zd1839有确切的临床抗肿瘤作用,作为已接受过含铂类化疗的晚期肺癌患者的二、三线治疗，可迅速缓解患者临床症状,提高生活质量,延长患者生存期［8，9］。目前zd1839主要用于曾接受过放疗，化疗的晚期肺癌的后续治疗或不能耐受化疗的晚期肺癌的一线治疗。从国内使用zd1839情况的会议交流经验及国外报道来看,zd1839治疗的有效性及症状缓解率与肿瘤表皮生长因子受体是否过度表达无明确关系，而在女性患者,病理类型为腺癌，有双肺弥漫性转移病灶者效果较好［10］。另外zd1839治疗中存在可能影像学缓解不明显，但症状缓解显著,以及疗效不同步现象如肺癌病灶缓解明显，但同期却出现骨、脑转移灶。 3 不良反应及安全性评价 zd1839治疗的主要毒副作用为轻度至中度皮疹和腹泻，少数病例可出现谷丙转氨酶升高、呕吐、食欲下降、口腔炎等临床表现。herbst等［11］报道zd1839的主要毒副作用是中度以下的腹泻，皮疹发生率为46%，间质性肺炎发生率在日本为2%；日本以外为0.33%；全球平均约为1%。在i期临床试验表明，长期口服zd1839耐受性良好。最常见的不良反应是痤疮样皮疹、腹泻、恶心、呕吐及厌食，大多数都很轻微，停药即可逆转［12］。但是，也有日本学者报道了首例因服用zd1839而导致严重间质性肺部疾病(ild)而死亡的病例。患者给药 8 d后即出现呼吸困难，尽管给予大剂量类固醇治疗，但仍然在给药130 h后死亡。尸检发
肺癌诊疗的现状与未来
各位丁香园会员，大家好。熟悉肿瘤流行病学的站友或许都清楚，目前在我国肺癌已经成为发病率最高的癌症种类。在今天的中国肿瘤发展20年主题访谈中，丁香园与绿叶思科药业公司联合邀请到了重庆市大坪医院肿瘤科主任王东教授，请他谈谈目前肺癌诊疗的现状与未来。 丁香园：王教授，您好，感谢您接受丁香园的采访。此次访谈是丁香园与绿叶思科联合主办的中国肿瘤发展二十年主题活动的内容之一。我们注意到，大约20年前，您恰好拿到了博士学位。近20年来，就您个人感受而言，我国的临床肿瘤工作主要取得里程碑式的进步是什么？目前还有哪些亟待改善的方面？ 王东教授：感谢丁香园与绿叶思科药业公司。20年前我拿到了博士学位，20年前肿瘤学科正式成立，近20年也是临床肿瘤工作快速发展的重要阶段。 肿瘤学科的显著特点包括以下三个方面。第一，肿瘤学科从基础医学向临床医学转变取得巨大成果。20年前我做博士时开始接触EGFR基因、p53基因等肿瘤基因，20年后针对这些基因的靶点药物治疗已经运用到临床，并给患者带来了巨大的受益，这是最显著的进步。第二，循证医学的理念逐渐深入人心。过去国内的化疗、放疗大部分是基于教科书或者基于经验，不够注重循证医学，但是近十年来国内进步巨大，包括肿瘤学在内的医学治疗水平和治疗理念完全发生了改变，从过去的教科书和经验式向科学性发展，这是革命性的突破。第三，多学科协作的理念逐渐深入人心。肿瘤的治疗手段涵盖手术、放疗、化疗、中医中药多个方面，多学科的协作能给患者带来真正的益处，能使患者能得到早期的诊断、规范的治疗，这也是非常好的进步。虽然某些药能给患者带来受益，比如使肺癌患者提高三个月乃至六个月的生存时间，但是如果多学科之间能够密切协作，使患者得到正确的诊断、规范的治疗，可能患者生活质量的提高和生存时间的延长要优于单纯的药物治疗，这是我国要进一步深化的。目前还有哪些亟待改善的方面很多，但是我想从不同层面来谈值得要关注的问题。第一，追溯历史20年前就有了多学科协作，但是10年前才真正提出该观念，而逐步被认可大概有5年时间，我们要走的路还很长。我院肿瘤学科在医院的支持和领导下也做了很多工作。我们联合胸外科、影像科、呼吸科于2009年在重庆地区最早成立肺癌诊疗中心，以实行多学科联合门诊、会诊制度。另外，我们还联合妇产科、B超室利用锎中子治疗的优势成立了宫颈癌研究所。这样一来妇科医生就知道了治疗宫颈癌还有放疗和锎中子治疗等手段，同时锎中子治疗技术也能和临床密切结合，在宫颈癌和低位直肠癌的治疗中取得良好的效果。第二，进一步加大基础科学的力度，把基础研究向临床推进，包括肿瘤分子的分型、基因的诊断以及肿瘤基因突变与治疗的相关性等，这方面的工作还有待深入。第三，我国的中医中药应该突显特色，我们的前辈在这方面做了大量优秀的工作，但还有很大的发展空间，特别是结合现代工艺中药的发展以及循证医学大规模临床研究的证据，这样才能使中医中药的发展能走向世界，进一步贡献肿瘤患者，这也是我们急需要做的。 丁香园：EGFR-TKI的付诸应用标志着肺癌尤其是非小细胞肺癌全面进入靶向治疗的阶段，不过很快临床上就出现了耐药的病例，有研究者称，靶向治疗遇到了瓶颈期。对此，您的观点是怎样的？ 王东教授：我国第一个EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）上市至今大概有
肺癌得病病因的研究现状
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/401324705.html, 肺癌得病病因的研究现状 作者：钱方 来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2019年第08期 【摘要】通过查阅大量肺癌相关文献资料以及分析，掌握肺癌患者发病原因以及影响病情的因素并采取相应的防护措施，减少肺癌的发病率。 【关键词】肺癌患者；病因；发病率 【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2019.8..01 随着社会的发展，越来越多的致癌物质从环境中排放出来，居住在污染源附近的居民的肺癌发病率显着增加[1]。大多数患有肺癌的患者患有呼吸系统疾病或有呼吸系统疾病史，主要 是由于肺组织的损伤，其在组织细胞修复过程中易于发生癌症。与此同时，随着社会的发展，人们的生活压力也越来越大，不良的情绪压力是导致癌症的因素。 1 遗传因素 在肺癌得病的病因中家族遗传性现在已经普遍存在，在非吸烟患者中，一级亲属家族成员患肺癌的概率在提升。毛勇通过对我国公开发表的肺癌发病与家族史关系的病例对照研究的文献资料进行定量综合分析中发现，肿瘤家族史仍是肺癌发病的危险因素之一[2]。 2 长期大量吸烟 吸烟已被大量研究证实是引发肺癌的很重要的危险因素，在王冬梅等论著中对肺癌危险因素做了Meta分析，吸烟的人群归因风险度百分比为69.16%[3]。可见吸烟是肺癌高发性的显著病因。此外，被动吸烟也是导致肺癌患病率上升的一个主要因素。刘志强等在对吸烟与肺癌发生危险的1303例病例对照实验中发现被迫吸烟是非吸烟者肺癌的危险缘由，由于工作环境被动吸烟的男性非吸烟者得肺癌的调整OR为2.221[4]。 3 饮食习惯 生活中的不良饮食习惯也是诱发肺癌的关键因素。田陈红等[5]发现农村地区肺癌的主要 危害因素是吸烟和腌制食品是农村地区肺癌的危险因素。更多的蔬菜和水果被用作肺癌的保护因素。 4 环境因素 肺癌有关的致癌因子有砷、石棉、铬（6价）化合物柴油机尾气等[6]。长时间低浓度吸入煤炭燃烧自然产生的SiO2颗粒物→肺部慢性非特异性炎症反应→炎性细胞因子大量释放→炎
非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展
非小细胞肺癌靶向治疗的研究进展 人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）的出现，给表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。本文对2017年现有的EGFR-TKI药物临床研究进展进行概述。 [Abstract] The emergence of human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors（EGFR-TKIs）brings sensitive EGFR gene mutations in clinical benefit for patients.In this review，we summarize the latest research development about existing EGFR-targeted drugs in 2017. [Key words] Non-small-cell；EGFR inhibitors；Targeted therapy 肺癌在众多肿瘤疾病中，不仅发病率高、预后不良，而且其起病隐匿、不易察觉，当发现时绝大多数患者已经处于疾病终末期。2015年流行病学显示，我国肺癌发病例数达73万，死亡例数达61万，可以说是恶性肿瘤之首[1]。其中约占所有肺癌患者80%～85%的病理类型为非小细胞肺癌（NSCLC），绝大多数患者由于初诊时就已处于癌症晚期，失去了手术的指征，内科治疗成为该类患者首选方式[2]。鉴于含铂类等化疗方案研究发展及临床应用结果趋于平台，随着2015年精准化治疗这一新兴概念的出现，驱动基因的发现及越来越多靶向药物在肺癌中的应用，肺癌治疗进入了一个全新的治疗时代。 EGFR（epithelial growth factor receptor）是一个巨大的跨膜糖蛋白，具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性，它属于ErbB受体家族，这个家族主要包括HER2/Neu/ErbB2，HER3/ErbB3和HER4/ErbB4[3]。小分子选择性酪氨酸激酶抑制剂可阻断EGFR的磷酸化，目前TKI（tyrosine kinase inhibitor）是肺癌患者应用最多的小分子EGFR酪氨酸激酶受体拮抗[4]，文献[5-8]研究均表明，对于EGFR基因敏感型的患者TKI的疗效明显优于常规化疗药物。然而随着TKI的广泛应用，不可避免地出现了耐药，现将治疗非小细胞肺癌的基因敏感型的最新靶向药物研究进展综述如下。 1 第一代EGFR拮抗剂 第一代EGFR拮抗剂为可逆性TKIs，这类药物作用原理是苯胺喹唑啉类小分子化合物，以共价键与EGFR激酶区结合，阻碍三磷酸腺苷（ATP）与该酶结合，阻断下游信号通路，导致肿瘤细胞凋亡[9]。其代表药为吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）等。国内文献[10]临床研究显示，自2010年7月-2013年12月共入组了50例接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的晚期非小細胞肺癌的患者，其基因型均为EGFR基因突变敏感型，按着随机原则将患者分为吉非替尼组和厄洛替尼组；应用易瑞沙的患者，其近期疗效的客观缓解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为55.6%和85.2%；厄洛替尼组ORR为60.9%，DCR为87.0%；吉非替尼组和