孤独症谱系障碍的病因学综述

本科生课程论文

（精神卫生学概论）

论文题目：孤独症谱系障碍的病因学综述

院系：生命科学学院

专业：生物科学

学号：12307110332

姓名：曹旖宁

2015年6月24日

孤独症谱系障碍的病因学综述

摘要：孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)是儿童广泛性发育障碍中较为常见的一种疾病，以Kanner三联征——社会交流障碍、语言交流障碍、刻板重复行为为主要临床表现。一般在3岁前婴幼儿时期发病，社会功能损害明显且预后不良。随着对孤独症认识的变化，诊断手段的进步，世界各国报道的孤独症发病率出现了显著的上升，也引发了医学界对该病的强烈关注和广泛的研究。本文主要针对目前研究较清楚的ASD发病机制和病因等稍作总结。

关键词：孤独症谱系障碍，病因学，遗传学

一、孤独症谱系障碍（ASD）概述

1.概念与危害

孤独症，又称自闭症，1943年首先由美国医生Kanner报道，他当时描述这个类群的患者特征如下：严重缺乏与他人的情感接触；怪异的、重复性的仪式性行为；缄默或语言显著异常；高水平的视觉——空间技巧或机械记忆能力与在其他方面学习困难形成对比；聪明、机敏且具有吸引力的外貌表现。最新的孤独症临床诊断依据DSM‐V将孤独症扩展为孤独症谱系障碍，主要表现为：语言障碍，交流障碍，狭隘兴趣和重复刻板行为。其中包括三个亚型：孤独症（AD），Asperger综合症（AS），未分类的广泛性发育障碍（PDD‐NOS）。

该障碍为慢性病程，预后较差，约2/3患儿成年后无法独立生活，需要终生照顾和养护，给家庭和社会带来了沉重的负担。

2.流行病学

从世界范围内看，1975年孤独症的临床诊断比例大约是5000分之一，之后该比例逐年指数级递增，至2009年已高达到110分之一。其中固然包含公众认识提高、诊断能力提高的因素，但也不能否认其中有某些环境以及晚婚晚育的因素影响，因此弄清ASD扑朔迷离的病因显得格外重要。

二、ASD病因及发病机制

该病被报道初期，学者普遍认为是父母养育方式不当造成了孤独症的发生。Kanner将孤独症患儿的父母描述成一群高学历的、事业心很强但又冷漠无情的人，这一观点在当时似乎很少有异议，被形象地概括为“冰箱妈妈”理论。20世纪60～70年代，Rutter的研究指出，孤独症的行为如果被认为是从出生到童年早期的发育障碍所致则更为合情合理。由此，逐渐把孤独症看作为是一种躯体性的、与父母抚育方式无任何关联的发育障碍。

孤独症是一类由多因素导致的综合征，而非单一的疾病，十分复杂，因此迄今为止，孤独症的病因和发病机制尚不完全清楚。以下讨论几种证据较明确的相关发病因素。

1.遗传因素

流行病学调查1表明孤独症同胞患病率的概率约为2％~6％，异卵双胞胎同病率约为5％~10％，而同卵双胞胎同病率在60％~91％之间，超过一般群体30~100倍2，存在家族聚集现象。家族聚集性可能是遗传因素的主要原因，也可以是遗传因素和环境的共同作用结果，但不可能是环境因素是主要原因。3可以说ASD是一种多基因高度遗传性疾病。

1.1核型分析

对于含有某种遗传的或染色体的变异的个体，其患ASD的比例会比正常个体高。10%的ASD患者有唐氏综合征，脆性染色体综合征，结节性硬化或其他染色体病。近年来一些流行病学的调查表明，脆性X染色体综合征患者发生孤独症的概率为7％～8％。4

1.2拷贝数变异（CVN）分析

约5%‐17%的儿童发育障碍类疾病是由基因组上亚微观缺失和扩增引起的。相对较小的1kb以上染色体片段的缺失重复或者易位，被认为与一些复杂的遗传病紧密联系。ASD患者中，散发病例中新发的CNV占7%‐10%，而复杂家系中来自患病或者不患病的父母的遗传性CNV更为常见，新发CNV 只占其中的2%左右。5

1Betancur C，Leboyer M and Gillberg C．Increased rate of twins among affected sibling pairs with autism[J].Am J Hum Genet,2002,70(5)：1381-1383．

2Szatmari P,Jones MB，Zwaigenbaum L，et a1．Genetics of autism：overview and new directions[J]．J Autism Dev Disord,1998，28(5)：351-368．

3Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism[J]. Archives of general psychiatry, 2011, 68(11): 1095-1102.

4Williams JG;Higgins JP;Brayne CE Systematic review of prevalence studies of autism spectrum

clisorders

5Chaste P, Leboyer M. Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions[J]. Dialogues in clinical neuroscience, 2012, 14(3): 281.

CNV包括单个基因，导致基因功能丧失或者基因剂量改变，不同的CNVs 有不同的外显度。

孤独症最早被认为是精神分裂症（schizophrenia）的一个亚型，CNV研究则表明两者确实共享若干遗传变异区域，不过ASD多为重复突变而SZ多为缺失突变。ASD可能是由于负调控因子功能丧失而导致的神经发育通路上调导致；SZ则可能由于通路活化功能减弱，大脑发育减缓导致。

1.3候选基因分析

国内外基于家系和病例对照的各种研究已经定位了大量的染色体片段或区域，多集中在突触连接的形成和维持，突触可塑性，神经元连接，相关蛋白泛素化等范畴。发病机制可能在于异常的神经元细胞生长和迁移，细胞连接异常导致突触兴奋或者抑制电流间的不平衡。主要有两条通路涉及其中：1）细胞生长分化相关基因TSC1/TSC2, NF1,或者PTEN，激活mTOR/PI3K途径并且导致ASD综合征并发结节性硬化,神经纤维瘤病或者巨头畸形；2）神经元连接相关基因NLGN3/4,SHANK3,或者NRXN1 的突变改变突触功能影响突触形成和信号传递并可能导致精神发育迟滞，典型ASD，或者Asperger综合征。

1.4全基因组关联分析（GWAS）

全基因组测序的日益便利带来了GWAS时代，能够将在患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较。与候选基因分析方法相比，GWAS 避免了预先假设致病基因，因而能够找出所有的变异等位基因频率，让我们找到了许多从前未曾发现的基因以及染色体区域，为包括孤独症在内的复杂疾病的发病机制提供了更多的线索。

近年来通过比较患儿和其兄弟姐妹的全基因组研究发现13%的de novo缺失突变和43%的de novo LGD（likely gene disrupting）突变分别对患病有12%和9%的贡献。6

2.神经解剖及神经生化异常

神经解剖学和神经影像学研究比较一致的发现是孤独症儿童存在小脑、海马回、基底节、颞叶、大脑皮层以及相关皮层的异常，这提示神经系统发育异常导

6Iossifov I, O’Roak B J, Sanders S J, et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder[J]. Nature, 2014, 515(7526): 216-221.

致神经系统损害可能是导致孤独症的一大原因。

在神经生化方面发现超过30％孤独症儿童全血中5-羟色胺水平增高，给予孤独症患者5-羟色胺酸后发现脱氢表雄酮硫酸盐(DHEA—S)增高，认为其存在5-羟色胺系统平衡失调。7。关于多巴胺系统的研究发现通过使用中枢兴奋剂增加脑多巴胺水平可引起部分孤独症儿童刻板行为增加，而使用抗精神病药物阻断多巴胺受体则可减少孤独症患者的刻板和多动行为，因而推测孤独症症状可能与多巴胺有关。8

3.围产期危险因素

同卵双胞胎共患ASD的可能性并非100％，这说明非遗传因素在孤独症发病中也起到一定作用。有研究认为母亲怀孕期间的酒精或镇静药物服用史，及风疹病毒感染史与儿童孤独症发病有关9，此后对围产期危险因素与孤独症关联的讨论日益增多。文献结果中发现的与孤独症发病有关的围产期危险因素主要集中在大龄孕妇，母孕期有病毒感染史，先兆流产，早产，急产（(分娩时间少于一小时），胎位异常，胎儿出生时窒息或缺氧(Apgar评分低)等方面。其他阳性发现还包括母亲孕期吸烟、多次妊娠，新生儿高胆红素血症等。10

4.其他相关因素

还有研究认为自体免疫可能诱发倒退型孤独症，但仍是假说尚没有相关机制的证明。11

以及关于环境因素，比如血铅含量与孤独症的发生成正相关12等研究结果也提示了遗传因素之外的发病原因。

7Croonenberghs J, Spaas K,Wauters A, et al. Faulty serotonin-DHEA interaction in autism: Results of the

5-hydroxytryptophan challenge test[J]. Neuro Endocrinol Lett,2008,29(3):385-390.

8李雪荣，陈劲梅.孤独症诊疗学[M].长沙：中南大学出版社，2004:25-28.

9Stmmland K，Nordin V Miller M．et a1．Autism in thalidomide embryopathy：a population study[J]．Dev Med Child Nemol.1994 36：35l一356．

10郝晓楠,张岱.孤独症与其他精神障碍患者围产期危险因素的研究[J].中国民康医学（上半

月）,2008,20(13):1468-1469,1494.DOI:10.3969/j.issn.1672-0369.2008.13.049.

11Tuchraan R．CSWS-related autistic regression versus autistic regression without CSWS川．

Epilepsia,2009，50(7)：1 8-20，

12Cohen DJ，Paul R，Anderson GM，et aL Blood lead in autistic children [J]．Lancet，1982，2(8289)：94—95．

小结：孤独症病因的逐步深入探究和分子水平上的精细化诊断有利于孤独症的及早确诊以及孤独症谱系障碍的区别化诊疗，有希望针对患儿量身定制治疗策略，最大限度地改善患儿的预后。

【参考文献】

[1]Betancur C，Leboyer M and Gillberg C．Increased rate of twins among affected sibling pairs with autism[J].Am J Hum Genet,2002,70(5)：1381-1383．

[2]Szatmari P,Jones MB，Zwaigenbaum L，et a1．Genetics of autism：overview and new directions[J]．J Autism Dev Disord,1998，28(5)：351-368．

[3]Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism[J]. Archives of general psychiatry, 2011, 68(11): 1095-1102.

[4]Chaste P, Leboyer M. Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions[J]. Dialogues in clinical neuroscience, 2012, 14(3): 281.

[5]Weiss L A, Shen Y, Korn J M, et al. Association between microdeletion and microduplication at 16p11. 2 and autism[J]. New England Journal of Medicine, 2008, 358(7): 667-675.

[6]Port R G, Anwar A R, Ku M, et al. Prospective MEG Biomarkers in ASD: Pre-Clinical Evidence and Clinical Promise of Electrophysiological Signatures[J]. The Yale journal of biology and medicine, 2015, 88(1): 25.

[7]Cohen DJ，Paul R，Anderson GM，et aL Blood lead in autistic children [J]．Lancet，1982，2(8289)：94—95．

[8]Iossifov I, O’Roak B J, Sanders S J, et al. The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder[J]. Nature, 2014, 515(7526): 216-221.

[9]De Rubeis S, He X, Goldberg A P, et al. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism[J]. Nature, 2014, 515(7526): 209-215.

[10]郝晓楠,张岱.孤独症与其他精神障碍患者围产期危险因素的研究[J].中国民康医学（上半

月）,2008,20(13):1468-1469,1494.DOI:10.3969/j.issn.1672-0369.2008.13.049.

[11] 刘可智,梁雪梅,郭兰婷等.儿童孤独症的遗传学研究进展[J].实用儿科临床杂志,2010,25(23):1768-1770.

[12] 刘丽.倒退型与非倒退型孤独症危险因素的比较研究[D].中国医科大学,2011.DOI:10.7666/d.y1893190.

[13] 魏春艳,周艳,李月华等.儿童孤独症临床高危因素相关研究与进展[J].中国妇幼保健,2012,27(7):1110-1112.

[14] 苏林雁.儿童孤独症的病因及发病机制[J].实用儿科临床杂志,2010,25(23):1765-1767.