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阿司匹林抵抗(1)

综 述

阿司匹林抵抗

阮淑萍

(温岭市卫生进修学校,浙江温岭317500)

阿司匹林在预防和治疗血栓栓塞性疾病方面,已经作为常规药物广泛应用。然而患者服用阿司匹林后并不能获得均一的抗血小板效果,存在明显的个体差异,有部分患者对阿司匹林的心血管保护作用存在抵抗现象(Aspirin Resistance,AR),仍会发生心血管血栓事件[1]。近年来阿司匹林抵抗问题越来越受到重视。以下从阿司匹林的发展历史,阿司匹林抵抗的定义、分类、发生机制以及对策等方面作一综述。

1 阿司匹林应用主要进展

阿司匹林用于临床已有100余年的历史。1897年问世时,最初主要用于镇痛、解热和消炎。上世纪70年代人们发现阿司匹林有抑制血小板聚集的作用,开始作为抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的二级预防及某些选择性患者的一级预防。1994年抗血小板试验联合报告(Antiplatele t Trialists,Colla boration)[2,3]认为阿司匹林应用于心脑血管疾病高危患者可以降低25%心脑血管病事件如死亡、心肌梗死、卒中,降低48%的血管搭桥及动脉栓塞事件,减少肺栓塞事件67%,减少深静脉血栓事件67%。临床试验证明,阿司匹林是一种有效的抗血小板聚集药。阿司匹林的抗血小板聚集治疗在预防心血管急性血栓栓塞性疾病方面起着重要的作用,是心血管疾病高危患者一级预防有效的抗血小板药物,对心肌梗死和缺血性血管事件的二级预防也有效。但也有许多试验和临床研究发现服用阿司匹林过程中总有一些血小板聚集能力不被抑制或仅被轻度抑制[4,5]。2002年,Eikelboom等[6]报道了对HOPE 试验一部分研究结果。检测976例服用阿司匹林的心血管患者尿中的11-脱氢-血栓素B2,随访5年后发现:阿司匹林抵抗者发生心肌梗死、卒中和死亡的总风险增高。高尿11-脱氢-血栓素B2组心肌梗死和死亡的总风险是低值者的2至3 5倍。阿司匹林抵抗问题逐渐成为临床上不容忽视的情况。

2 阿司匹林抵抗的定义与分类

2 1 定义 目前尚无关于阿司匹林抵抗的公认定义和诊断标准,阿司匹林抵抗通常是指阿司匹林治疗未能达到预期的生物学效应(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长)或未能预防动脉硬化血栓事件的现象[7]。通常描述如下两种现象:一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生,被称作临床阿司匹林抵抗!;二被描述为针对一种或多种血小板功能试验,阿司匹林无法产生预期效应,如抑制血栓素的生物合成等,被称作生化阿司匹林抵抗!。

2 2 分类 国外Weber等学者应用简单的生物化学方法和体外试验,将阿司匹林抵抗分为3种类型[8]并认为这样分类有利于明确机制,了解实际发生率和临床后果。?型抵抗(药代动力学型):口服阿司匹林抗血小板无效,但是体外加入100mmol/L 浓度的阿司匹林能完全抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素的合成;#型抵抗(药效学型):无论是口服还是体外试验加入阿司匹林均不能抑制胶原介导的血小板聚集和血栓素合成。?型抵抗(假性抵抗):指尽管口服阿司匹林能完全抑制血栓的合成,但低浓度的胶原(1mg/ml)便可引发血小板聚集。

3 发生时机与发生率

有试验表明固定剂量的阿司匹林随着时间的推移在有些个体可以出现阿司匹林抵抗现象。虽然不同个体所需抑制血小板的阿司匹林的剂量不同,但即使达到1300mg/ml,仍有阿司匹林抵抗存在。早期研究估计阿司匹林抵抗在人群中的发生概率为8%~45%。临床观察发现阿司匹林抵抗者多见于年龄偏大患者,或女性患者。种族、糖尿病、肝脏疾病、终末期肾病与阿司匹林抵抗或敏感的相

74Zhejiang Practical Medicine February,2007,Vol.12,No.1

关性不大[9]。根据不同的研究人群和所采用的血小板功能测定方法,其发生率估计在5%~45%之间。由于缺乏标准化的诊断指标或简单有效的识别方法,导致不同报道的人群阿司匹林抵抗发生率差异较大。

4 发生机制

阿司匹林通过不可逆地将脂肪酸环氧化酶-1活性部位附近的529位丝氨酸乙酰化,以抑制血栓烷的形成,从而发挥抗血小板聚集作用。有学者认为,患者服药依从性差是阿司匹林抵抗(阿司匹林抑制血栓烷合成失败)的发生机制,这在某些人群中可能是重要的,但不能解释所有的阿司匹林抵抗事件。发现阿司匹林抵抗后,人们虽然对其机制进行了不少研究,但仍不十分清楚。根据目前的研究结果将阿司匹林抵抗的产生原因,大致总结为以下几方面:(1)剂量不足或患者依从性差:目前认为是主要原因。阿司匹林通过对血小板环氧合酶-1 (C OX-1)不可逆地乙酰化,抑制血栓素A2的形成,从而发挥抗血小板聚集作用。其剂量在100mg/d 就足以产生对血栓素A2完全的抑制。ATC的汇总分析显示,阿司匹林的抗栓效应每天75~150mg与更高剂量等效,而小于75mg则效果不确定。此外,由于担心阿司匹林的不良反应而自行减小剂量或不能坚持长期服用,也是影响阿司匹林临床效果的重要因素;(2)其它非类固醇类抗炎药物的影响:如布洛芬等可能通过阻止阿司匹林与COX-1结合,影响其抗血小板效应;(3)血小板对胶原或其它激动剂呈高反应性:胶原是血小板的强激动剂,某些个体的血小板会对胶原或其它激动剂产生高反应性,抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应;(4)环氧合酶-2(COX-2)的作用:存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的C OX-2对阿司匹林不敏感,可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的来源之一;其次,巨噬细胞等有核细胞可再生C OX-2,故某些个体需服用大剂量阿司匹林才能达到理想的抗血小板效果;此外,对于血小板COX-2高水平表达的患者,阿司匹林的抗血小板聚集作用可能受影响;(5)基因多态性:包括血小板a糖蛋白的多态性、C OX-1、COX-2、血栓素A2合酶或其他花生四烯酸代谢酶的多态性等,目前仍处于研究阶段;(6)其它:吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放,导致血小板聚集力增加,出现阿司匹林效应欠佳。老年、女性、糖尿病、肥胖、高血压等患者对阿司匹林敏感性下降。5 检测方法及对策

5 1 检测方法 目前比较敏感的检测阿司匹林抵抗的方法有三种:血小板功能分析系统检测法(用来评价血小板黏附和聚集功能的全血试验)比光镜下血小板聚集试验更敏感;通过测定出血时间能识别阿司匹林抵抗者;高水平的尿11-脱氢TXB2能识别对常规剂量阿司匹林发生抵抗的患者。这些方法各有其局限性,用于诊断的标准值及临床事件相关性有待进一步确定。

5 2 对策 (1)明确适应证:阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已经非常明确。然而对于部分非动脉粥样硬化性血栓因素引起心血管事件,如由于瓣膜赘生物等引起的栓塞,并非阿司匹林的适应证[10];(2)规范阿司匹林用量:阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005)建议长期使用阿司匹林的有效剂量为100mg/d(75~150mg/d),符合疗效最大,毒性最小!的原则[7];(3)提高长期治疗的依从性:担心不良反应而中断阿司匹林的治疗,是造成患者依从性差的主要原因。肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应,提高治疗依从性。其中,拜阿司匹林具有百余年历史,先进的制作工艺保证了精确肠溶,极大程度地减少了胃肠道不良反应的发生。有临床研究显示,因其他阿司匹林不能耐受转而接受拜阿司匹林治疗的患者,2年后的顺应性达到84 4%;(4)尽量避免和其它非类固醇类抗炎药物合用:在我国,相当一部分患者存在非类固醇类抗炎药物滥用情况,应当引起医生和患者的重视;(5)联用其它抗血小板药物:通过其他的途径抑制血小板聚集功能,减少血小板的聚集。如氯吡格雷是第二代血小板抑制剂,能抑制ADP诱导的血小板聚集,可能会增加抗栓效果,从而减少缺血事件发生[11]。

总之,人们关注阿司匹林抵抗!现象,是为了采取措施进一步减少心血管事件的发生。而动脉粥样硬化导致血栓事件的发生还取决于许多因素,如斑块的稳定性以及高血压、精神应激等,要想真正防止血栓形成,除了正确规范使用阿司匹林外,还需积极控制引起动脉粥样硬化的多重危险因素,如血压、血脂、血糖的升高等。

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时行肢端保暖。对高热40%以上,冷敏神经元兴奋冲动,肢体出现发凉时,不能靠皮肤温热感觉判断体温的高低,必须测肛温获得准确度数,以防判断错误,延误病情。

2 4 糖皮质激素类药物应用 本病发病机制主要是全身炎症反应,糖皮质激素的应用可减轻炎症反应,有利于控制高热,缓解病情[6],减轻组织细胞的损伤。本组予甲基强的松龙15~30mg/kg冲击1次,以后予DXM0 5~1mg/(kg d)维持2天。使用时应监测血糖、电解质、血压及应激性溃疡等指标,发现变化,及时处理。本组6例患儿使用甲基强的松龙后胃内抽出咖啡色液予凝血酶200u加入生理盐水10ml胃内保留,同时静脉滴注洛赛克,第2天即无咖啡色液排出。由于糖皮质激素属于免疫抑制剂,易致机体免疫力下降,因此在治疗期间要加强对患儿全身情况的观察,做好口腔、肺部、皮肤、泌尿道等护理,防止并发症发生。

2 5 肠黏膜保护剂的使用 用思密达、蒙托石类药口服或灌肠,在肠道内均具有极高的定位能力和强大的吸附作用,能吸附肠道内病原体,固定毒素[7],并能加强胃肠黏膜屏障功能,促进肠黏膜的修复,减轻病原体对机体的破坏作用,减少毒素吸收,减轻炎症反应。由于肠道炎症,黏膜破损,在灌肠过程中易发生出血、穿孔等情况,因此灌肠时动作要轻柔,插管遇有阻力,应转动导管缓慢插入,灌注速度不宜过快,一旦患儿突然出现尖叫哭吵,面色苍白应立即停止灌肠,报告医生,迅速处理。本组无此现象发生。

3 体 会

肠道感染相关性脑病是由肠道病毒感染引起的。小儿感染性腹泻传染性强,医护人员一定要有标准预防的概念,每次检查及护理患儿后要常规洗手。还应加强卫生管理,对患儿及家属做好卫生宣教,有利于防止交叉感染。对肠炎患儿护理过程中只注重腹泻次数、脱水程度、电解质和酸碱紊乱等情况是远远不够的,还应有预见性的观察和干预肠道外症状,发现问题及时处理,对避免或减轻肠道外脏器的损害有重要的意义。肠道感染相关性脑病是一种新的临床疾病,值得临床医护人员进一步提高认识。

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