中药有效成分拮抗化疗药物心脏毒性的分子机制研究进展_陈莉莉_张晗_姜小庆_王小莹

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收稿日期：2013－05－20

基金项目：国家自然科学基金青年基金（81102840）；教育部高等学校博士学科点专项科研基金（20101210120012）；教育部科学技术

研究重点项目（211013）；天津市应用基础与前沿技术研究计

划项目（12JCQNJC08200）

作者简介：陈莉莉（1988－），女，河南安阳人，硕士，研究方向：中药药理学。

通讯作者：王小莹（1980－），女，天津人，副教授，研究方向：中药药理学。［37］林涛，李旭良，魏光辉，等．未成熟大鼠睾丸单侧扭转后对健侧血流和组织学的影响［J］．中华男科学杂志，2008，14（9）：814－

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中药有效成分拮抗化疗药物心脏毒性的分子机制研究进展

陈莉莉，张晗，姜小庆，王小莹

（天津中医药大学，天津300193）

摘要：化学治疗是治疗肿瘤的主要手段之一，但很多化疗药物具有显著心脏毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。近年来的多项研究表明中药有效成分有拮抗化疗药物心脏毒性的作用，其机制涉及抗氧化，抑制钙离子，抗凋亡等多个方面。文章对近十年来中药拮抗化疗药物心脏毒性的分子机制研究进展做一综述，以期对临床合理用药及抗癌辅助新药开发提供思路。

关键词：化疗药物；心脏毒性；中药；减毒；阿霉素

中图分类号：Ｒ730．53文献标志码：A文章编号：1000－1719（2013）11－2387－05

Ｒesearch Progress on Molecular Mechanisms of Traditional Chinese Medicine

Active Ingredients on Antagonizing Cardiotoxicity of Chemotherapeutics

CHEN Lili，ZHANG Han，JIANG Xiaoqing，WANG Xiaoying

（Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin300193，China）

Abstract：Chemotherapy is one of the main methods in treatment of tumor．But the notable cardiotoxicity of chemotherapeu-tics limit the clinical application．In the recent years，many researches have indicated that active components of traditional Chinese medicine could antagonize cardiotoxicity of chemotherapeutics．The mechanisms mainly involve anti-oxidant，inhibiting calcium and anti-apoptosis．The aim of the article is to overview the molecular mechanisms research progress of traditional Chinese medi-cine in antagonizing the cardiotoxicity of chemotherapeutics in the last ten years and to provide ideas for the clinical use of drugs and anti-cancer auxiliary drug discovery．

Key words：chemotherapeutic；cardiotoxicity；traditional Chinese medicine；toxicity reducing；adriamycin

肿瘤是当代社会严重危害人类生命和健康的疾病，化学治疗能够延长患者存活时间，是治疗肿瘤的主要手段之一［1］。然而化疗会导致多种副作用［2］，如骨髓抑制、胃肠道毒性、肺毒性、肝脏毒性、肾和心脏毒性等，其中心脏毒性为最严重副作用之一。长期应用化疗药物可引起心肌退行性病变和心肌间质水肿，出现心律失常、剂量依赖的不可逆转的心肌病、充血性心力衰竭等众多副作用，由于心肌细胞缺乏自我修复能力，化疗药物对心脏的损伤往往是不可逆的，成为其临床应用最重要的限制因素。现代研究显示［8］，多种化疗药物（如阿霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星）均能引起心脏毒性［3］。

现代研究结果显示化疗药物心脏毒性的机制十分复杂，为多种因素共同作用的结果，目前已明确的机制包括自由基爆发［4］、钙超载、细胞凋亡［5－6］、继发性代谢物产生、肾上腺功能异常等［7］，这些因素共同推动了化疗药物心脏毒性的发生和发展。

联合用药是降低化疗药物心脏毒性的主要手段之

一，但右雷佐生是目前唯一被FDA批准上市的抗蒽环类化疗药物阿霉素的心脏毒性保护剂［9］，且该药起效剂量较大，并具有一定的骨髓抑制和肾脏损伤发生风险，难以满足临床需要。最新研究表明一些中药有效成分及复方（如生脉注射液、参附注射液、四逆汤等）也具有拮抗化疗药物心脏毒性的作用［10］。因此，从常用中药中寻找具心脏保护作用的活性成分以拮抗化疗药物心脏毒性已成为当前研究的热点问题。希望通过与相关中药联合应用，保证化疗方案的顺利进行，达到最大限度地提高对患者的治疗效果，降低病死率并提高患者生存质量［11］。本文针对中药有效成分及复方拮抗化疗药物心脏毒性作用机制研究进展做一综述，以期对临床合理用药及抗癌辅助药物开发提供理论依据。

1拮抗氧化应激

氧化应激是化疗药物产生心脏毒性的最主要原因之一［12－13］。正常情况下，细胞中存在着完整的抗自由基酶系统，如谷胱甘肽过氧化物酶（glutathion peroxi-dase，GSH－px），超氧化物歧化酶（superoxide dis-mutase，SOD），过氧化氢酶（catalase，CAT）及过氧化物酶（peroxidase，POD），它们通过各自的反应清除自由基，使细胞免受其损伤，但是化疗药物能使心肌细胞的抗自由基的酶活性降低［10－11］，使谷胱甘肽（GSH）的利用受到抑制而不能有效地保护心肌细胞免受自由基的损伤。研究认为多柔比星、阿霉素等均可通过产生氧化应激损伤影响心脏的收缩性，从而引起心脏功能障碍［14－16］。多柔比星进入心肌细胞后，经微粒体NAD-PH－细胞色素P450还原酶的作用，转变为半醌自由基，经过系列电子传递，形成超氧阴离子和超氧自由基［17］，破坏细胞膜结构及功能，导致心肌损伤；而阿霉素则导致心肌细胞SOD、GSH－Px活性下降［14］。目前阿霉素及多柔比星诱导心肌损伤是当前研究中药拮抗化疗药物心脏毒性作用的常用模型［4］。

现代研究显示，中药及其有效成分能够通过拮抗氧化应激消除化疗药物心脏毒性。中药成分复杂，明确其有效成分对于临床应用、新药开发等具有重要意义。研究显示，川芎、黄芪、人参、刺五加、五味子等中药的活性成分川芎嗪［18］、黄芪甲苷［19］、刺五加叶皂苷［20］、西红花酸［21］、白藜芦醇［22］、葡萄种子原花青素［23］、γ－五味子素［24］、人参皂苷Ｒh2［25］等均可通过抗氧化途径拮抗阿霉素及多柔比星诱导的心肌损伤。

一些研究利用临床常用中药复方，从抗氧化机制方面考察对化疗药物心脏毒性的拮抗作用。研究发现生脉胶囊［5］、生脉注射液［26］、黄芪注射液［27］、华蟾素注射液［28］、芪附汤［29］、参麦注射液［30］、姜附汤［31］等中药复方能够通过降低丙二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）表达等途径降低阿霉素造成的心肌损伤。而且参麦注射液、黄芪注射液等中药复方的作用在临床上也得到了验证［27，32］（见表1）。

表1中药有效成分及复方对化疗药物过氧化损伤的拮抗作用

项目药物名称化疗药物模型研究层次考察指标参考文献有效成分川芎嗪阿霉素in vivo LDH、SOD、MDA、NO、线粒体酶活性［18］

黄芪甲苷阿霉素in vivo 生存率、BNP、GSH－Px、CAT、SOD、Cu－Zn－SOD蛋白及

mＲNA水平

［19］

刺五加叶皂苷阿霉素in vivo LPO、SOD、GSH－Px［20］西红花酸多柔比星in vivo ECG、LDH、CK、SOD、GSH－Px、MDA、心肌病理改变［21］

白藜芦醇多柔比星in vivo 胸超声心动描记术、血流、心率、LDH、CK、胆固醇、甘油三

酯、GOT、8－OHdG、SOD、CAT、Na+－K+－ATP酶、GSH

［22］

原花青素多柔比星in vivo ECG、CK、LDH、MDA、GSH、SOD［23］

γ－五味子素多柔比星in vivo MDA、SOD、GSH－Px、CAT、谷胱甘肽转移酶［24］

人参皂苷Ｒh－2多柔比星in vitro、in vivo细胞活力、心脏酶素、心肌病理改变、MDA、ECG［25］

中药提取物红景天表柔比星in clinic cTnI、IBS、LVEF、心肌损害症状［59］复方生脉注射液阿霉素in clinic LVIDD、LVISD、A/E、FS、EF［26］黄芪注射液阿霉素in vivo、in clinic CK、MDA、SOD、AST［26－27，32］

华蟾素注射液阿霉素in vivo SOD、MDA、LDH、GOT、CK、心肌病变［28］芪附汤阿霉素in vivo心率、QＲS波群电压、Q－T间期、SOD、GSH－Px、MDA［29］

生脉胶囊阿霉素in vivo MDA、SOD［5］

参麦注射液阿霉素in vitro CK、MDA、SOD、NO、SDH［30］

姜附汤阿霉素in vitro SOD、GSH－Px、MDA［31］

注：LDH（乳酸脱氢酶）、SOD（超氧化物歧化酶）、MDA（丙二醛）、GSH－Px（谷胱甘肽过氧化物酶）、NO（一氧化氮）、CAT（过氧化氢酶）、LPO（脂质过氧化物）、CK（肌酸激酶）、8－OHdG（8－羟基脱氧鸟苷）、ECG（心电图）、AST（谷草转氨酶）、LVIDD（左心室舒张末期内径）、LVISD（左心室收缩末期内径）、A/E（舒张早期与晚期充盈速度比值）、FS（短轴缩短率）、EF（射血分数）、SDH（硬膜下出血）、GOT（天冬氨酸氨基转移酶）、GSH（谷胱甘肽）、BNP（血浆脑钠肽浓度）、cTnI（血清肌钙蛋白I）、IBS（心肌背向散射积分）、LVEF（左室射血分数）。

2钙拮抗作用

大量研究表明胞内钙超载也是引发化疗药物心脏毒性的重要成因之一［33］。化疗药物会通过多途径共同作用引起胞内钙超载，膜脂质过氧化使细胞膜通透性增大，胞外Ca2+内流增加；抑制Na+－K+－ATP酶的活性［34］，影响Ca2+－ATP酶的生物合成，肌浆网摄取Ca2+的能力下降，增加Na+－Ca2+交换，进一步加速胞外Ca2+内流；刺激线粒体和肌浆网释放Ca2+，激活肌浆网上的Ca2+通道，使肌浆网释放到胞浆的Ca2+增加，加剧胞浆内钙超载［35］。另外，Ca2+进入线粒体使MnSOD、过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降［36］，从而导致氧自由基清除减少。

近年来，钙拮抗剂的副作用逐渐显现，因此，许多中药有效成分或中药复方可以代替钙拮抗剂通过钙拮抗的作用来降低化疗药物的心脏毒性。中药蛇床果实的有效成分蛇床子素［34］，牛胆汁的主要有效成分牛磺酸［37］都能通过降低细胞内钙离子浓度来降低阿霉素引起的心脏损伤，一些中药复方如参附注射液［38］、生脉注射液［39］也能发挥钙拮抗作用从而抑制阿霉素引起的心脏毒性（见表2）。

表2中药有效成分及复方对化疗药物致心脏钙超载的拮抗作用

项目药物名称化疗药物模型研究层次考察指标参考文献有效成分蛇床子素阿霉素in vivo心肌细胞超微结构、Ca2+、Na+－K+－ATP酶活性［34］牛磺酸阿霉素in vivo Ca2+浓度［37］复方参附注射液阿霉素in vitro、in vivo游离钙离子水平变化、L型钙通道的动力学变化［38］生脉注射液阿霉素in clinic Ca2+－ATP酶活性［39］

3抑制细胞凋亡

化疗药物进入细胞后可诱导心肌细胞和内皮细胞发生细胞凋亡［40］，该机制在化疗药物心脏毒性致病过程中，发挥了及其重要的作用。细胞凋亡途径主要通路是死亡受体介导的凋亡途径［41］（或外在途径）和线粒体凋亡途径［42］（或内在途径）。外在途径典型的死亡受体是Fas［43］（又称为CD95或Apo－1）和肿瘤坏死因子受体。死亡受体与其配体结合后启动致死性信号转导，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞凋亡。内在途径是由线粒体细胞色素C（cyt－c）的释放介导的［44］，这个过程通过Bcl－2蛋白家族调节。两条凋亡通路最终都要激活共同的凋亡效应物Caspase［45］，引发Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。

许多中药提取物人参、黄芪、附子、干姜等［14］，以及有效成分异甘草苷和甘草苷［46］、蒺藜皂苷［47］、银杏黄酮［49］、原花青素［49］、6－姜辣醇［50］、小檗碱［48］、白藜芦醇［51］等都可通过抑制线粒体途径的细胞凋亡保护心肌，抑制阿霉素心脏毒性损伤。一些中药复方如姜附汤［52］、参附汤［53］、芪附汤［54］也有类似的研究，其作用机制与抑制Bax、cytc、Caspase－9、Caspase－3的mＲ-NA高表达和上调Bcl－2mＲNA表达水平有关（见表3）。

表3中药有效成分及复方对化疗药物致心脏细胞凋亡的抑制作用

项目药物名称化疗药物模型研究层次考察指标参考文献

有效成分异甘草苷和甘草苷阿霉素in vivo、in vitro 心肌细胞凋亡率、Bcl－xl和Bax的表达、Caspase－8和

Caspase－3的活力、细胞内活性氧水平

［46］

蒺藜皂苷阿霉素in vivo心肌细胞凋亡数、Bax、Bcl－2［47］

小檗碱阿霉素in vivo、in vitro Bcl－2、cyt－c、Caspase－9、Caspase－3、AMPKα、p53磷酸

化

［48］

银杏黄酮多柔比星in vivo TNF－α、Caspase－3［49］

原花青素多柔比星in vivo TNF－α、Caspase－3［49］

6－姜辣醇多柔比星in vivo Caspase－3［50］

白藜芦醇多柔比星in vitro annexin V－FITC－PI［51］

中药提取物人参阿霉素in vivo Bcl－2、Bax、cyt－c、Caspase－9、Caspase－3［14］黄芪阿霉素in vivo Bcl－2、Bax、cyt－c、Caspase－9、Caspase－3［14］

附子阿霉素in vivo Bcl－2、Bax、cyt－c、Caspase－9、Caspase－3［14］

干姜阿霉素in vivo Bcl－2、Bax、cyt－c、Caspase－9、Caspase－3［14］复方姜附汤阿霉素in vivo Bcl－2、Bax、cyt－c、Caspase－9、Caspase－3［52］参附汤阿霉素in vivo Bcl－2、Bax、cyt－c、Caspase－9、Caspase－3［52－53］

芪附汤阿霉素in vivo心肌细胞凋亡率、Bax、Bcl－2、p53、Caspaes－3mＲNA表达［52，54］注：cyt－c（细胞色素c）、TNF－α（肿瘤坏死因子）、AMPKα（AMP激活性蛋白激酶）、Caspase（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）、Bcl－2（B细胞淋巴瘤/白血病－2）。

4抑制铁离子代谢紊乱

铁调节蛋白－铁效应元件（IＲPI－IＲE）结合的改变，也可能是蒽环类药物心脏毒性的重要机制，大量的实验证据说明铁涉及了蒽环类抗生素诱导的氧化应激和心脏毒性［55］。正常生理条件下，心肌细胞内只有极少量的具有生物活性的游离铁，而铁蛋白作为心肌细

胞内铁的主要储存形式，可以防止铁离子逸出，避免对组织和细胞的损伤。在病理条件下，铁促进蒽环类抗生素处理的细胞的ＲOS的生成可能有两个通路：一是通过Fenton和Haber－Weiss反应，一是ANT－Fe复合物的形成。有研究表明三七总皂苷可抑制脑出血大鼠脑内铁离子［56］，迷迭香酸也有明显的铁离子螯合作用［57］。但对中药调节化疗药物导致的铁离子代谢紊乱尚未有相关研究。

5其他机制

研究表明，化疗药物导致的心脏毒性机制还涉及其他一些因素。有人认为蒽环类药物致心脏毒性的诱导机制还涉及氧化应激后的免疫原性反应；或者对生物酶有直接或间接作用而引起心脏毒性，一方面，自由基可与生物酶上的疏基或色氨酸残基作用导致酶的直接损害，另一方面，蒽环药物的平面芳香环可嵌入DNA碱基对中，使DNA模板损害、变性［58］，抑制ＲNA、DNA合成，最终使包括酶在内的蛋白质表达异常。对该机制尚未有中药进行针对抗化疗药物心脏毒性的相关研究。蒽环药物造成的靶组织的基因变化也是重要机制之一。Xu等［55］发现由于ADM作用于心肌基因，新生小鼠心肌细胞膜上的β肾上腺素受体数表达减少，心肌纤维和肌浆网亚结构也发生改变。洪东升［60］研究显示姜黄素、杭白菊总黄酮可以调节大鼠心脏相关基因表达的改变，从而对心肌细胞氧化损伤发挥保护作用。

总之，化疗药物心脏毒性的机制十分复杂，是由多因素共同作用的结果，自由基损伤、钙超载、线粒体损伤、细胞凋亡、铁离子代谢紊乱等机制共同推动了心脏毒性的发生和发展。化疗药物在心肌细胞中产生氧自由基，作用于细胞膜及各种细胞器膜上的磷脂中的多价不饱和脂肪酸，形成脂质自由基，引发脂质过氧化反应增强，导致心肌组织中的丙二醛（MDA）含量升高，超氧化物歧化酶（SOD）等酶系统活性降低，从而导致细胞损伤。同时，膜脂质过氧化也能使细胞膜通透性增大，从而使胞外Ca2+内流增加，加剧胞浆内钙超载。反之，细胞内钙超载使钙敏感蛋白水解酶活性增高，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，可促进自由基生成增加，加之Ca2+进入线粒体可使MnSOD、过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降，导致氧自由基清除减少，加重过氧化损伤。自由基还能损伤线粒体膜，使膜通透性增高，刺激细胞色素从线粒体内释放，引发Caspase级联反应，诱导心肌细胞和内皮细胞的凋亡。同时，自由基也参与了铁离子代谢紊乱的过程，也是造成化疗药物心脏毒性的重要机制。多因素的共同参与构成了复杂的化疗药物心脏毒性机制。

目前对中药拮抗化疗药物心脏毒性的机制研究，无论中药的有效成分，或中药复方均有相关研究，体现了中药多成分多靶点的作用特点，其整合调节作用能够通过不同机制抑制复杂的化疗药物心脏毒性。然而目前的研究多集中在中药抗氧化应激、钙拮抗及抗凋亡作用方面，针对拮抗化疗药物心脏毒性其他机制的研究较少。从抑制铁离子代谢紊乱及调节生物酶作用入手，也应可以发现具有较高活性的中药及有效成分。此外，寻求具有拮抗靶器官损伤、直接心肌保护作用的药物，也是具有临床应用前景的研究方向之一。

随着化疗药物的广泛应用，其严重的心脏毒性限制了化疗药物的连续应用和疗效的发挥，所以心脏毒性的早期发现与防治日益受到重视，开发能减轻或拮抗化疗药物心脏毒性的药物具有重要的意义。中医药在防治化疗药物心脏毒性方面显示出了优势，随着科学研究的深入，应该寻找有效防治化疗药物心脏毒性、高效保护心脏的中药制剂，以保证化疗的顺利进行，造福于广大肿瘤患者。

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常用化疗药分类

1、细胞周期非特异性药物（CCNSC）与细胞周期特异性药物（CCSC ）得区别 CCSC就是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相得肿瘤细胞，需等肿瘤细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2.化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 体表面积（m2）=0、0061×身高（cm）+0、128×体重（kg）-0、1529 工作中计算体表面积：以身高1、6m，体重60公斤，体表面积为1、6m2，做调整 3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥5年，算治愈 4.联合化疗方案药物成原则 a、两种以上作用机制不同得药物组成 b、周期非特异性药物与不同时相得周期特异性药物配合 c、各药得毒性不相重复 d、一般3～4个药物最好,临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发得肿瘤患者或者难治性得血液病患者， 5、化疗药物得器官毒性 ADR（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM（博来霉素）：肺纤维化 DDP（顺铂）：肾毒性 L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、PTX（紫杉醇）：神经毒性 BCNU（卡莫司汀）：肝毒性 6.化疗分为 a、诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做得全身化疗，目得就是使肿块缩小、及早杀灭瞧不见得转移细胞，以利于后续得手术、放疗等治疗。对于早期与晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗得方法。 b、辅助化疗:手术治疗与放疗得后，杀灭手术无法清除得微小病灶，减少复发，提高生存率。

c 、姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除得肿瘤病人，目得并不就是彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤得进展，缓解患者得痛苦，延长其生命。这时得化疗称作“姑息化疗”。 7、常用细胞周期特异性药物 S 期特异性药物： 抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX ，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM ，胸腺 嘧啶、嘌呤，）、雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺（嘧啶） 抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU ）、卡培她滨（CAPE ，希罗达，5-FU 前体药）、 替加氟（FT207，5-FU 衍生物）、替吉奥（替加氟+吉美嘧啶 +奥替拉西钾）、优福定（替加氟+尿嘧啶）、卡莫氟（HCFU ， 5-FU 衍生物）、 阿糖胞苷（Ara-c ）、吉西她滨(GEM ，作用机制同Ara-c)、 安西她滨（Ara-c 衍生物） 抗嘌呤类：6-巯嘌呤（6-MP ）、硫唑嘌呤（体内转化6-巯嘌呤起作用）、 氟达拉滨（Ara-A ，阿糖腺苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤 （6-TG ）、喷她司丁（DCF ，新得抗代谢药，本品就是从链霉 素菌中分离得得抗生素） 干扰嘌呤与嘧啶合成 ：羟基脲(HU) 拓扑异构酶I ：喜树碱类，羟喜树碱（HCPT ），伊立替康（CPT-11）、拓扑替康 拓扑异构酶II ：依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26） M 期特异性药物：长春碱类：长春碱（VLB ）、长春新碱（VCR ）、长春瑞滨（NVB ）、 长春地辛（VDS ） 紫杉类：紫杉醇（PTX ）、多西她赛（DOC ） G 1期特异性药物：L-ASP （L-门冬酰胺酶），肾上腺皮质类固醇 G 2期特异性药物：博来霉素（BLM ，国外）、平阳霉素 （PYM ，国内，与BLM 成 分相近） 影响蛋白质功能与合成得药 门冬酰胺酶、培门冬酶、高三尖杉酯碱 抗代谢类 拓扑异构酶抑制剂

化疗药物常见的不良反应

化疗常见的不良反应（一） （一）局部不良反应 部分抗肿瘤药物对血管刺激性较大，作静脉注射时易刺激静脉内壁造成静脉炎，表现为从注射部位沿静脉走向出现发红、疼痛、色素沉着、血管变硬等。如静脉注射时药物不慎漏于皮下，即可引起疼痛、肿胀或局部组织坏死。 护理措施 1、选择好输液部位，避开手腕和肘窝以及施行过广泛切除性外科手术的肢体的末端，乳腺癌根治术后避免患肢注射，避免下肢静脉。合适的部位为前臂，应该避免在同一部位多次穿刺，有计划地调换静脉，选择静脉从小到大，由下到上，由远端到近端。 2、在可能的情况下，应考虑采用中心静脉留置针 3、静脉注射药物时，药液的浓度不宜过高，给药速度不宜过快，减少对静脉的刺激。 4、注射化疗药物前，必须先用0.9%的生理盐水诱导，确保针头在静脉内再注入化疗药。输液过程中加强观察，并询问患者注射部位是否疼痛、肿胀等不适。 5、输入化疗药物后，应该用0.9%的生理盐水充分冲洗管道后再抜针（除奥沙利铂外，奥沙利铂输入前后必须要用5%葡萄糖冲洗静脉管道），使化疗药物完全进入人体内，并减少药液对血管壁的刺激。 6、在用药前详细向患者讲解药物渗出的临床表现，如果出现局部隆起、疼痛或输液不畅时，及时呼叫护士。 7、一旦疑有外漏，应马上停止注射，保留针头，接空针，从原静脉抽吸抽出残留在针头、输液管中的药物，并用硫酸镁冷敷（奥沙利铂外漏一周内禁止冷敷），抬高患肢。 （二）消化系统不良反应 许多药物对胃肠道黏膜有损害作用而引起不同程度的消化道反应，如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。 护理措施 1、化疗前做好解释工作，化疗时有意识地与患者谈心。 2、保持病房环境清洁、无异味，减少不良刺激。 3、在化疗前及时准确的给予止吐药物，如甲氧氯普胺、阿扎司琼等，必要时可以使用镇静药物辅助治疗。 4、给予清淡易消化的饮食。对已发生呕吐的患者，可在呕吐的间歇期进食，少量多餐，多饮水，并保持口腔的清洁。 （三）骨髓抑制 护理措施 1、给予高蛋白质、高热量、丰富维生素的饮食。 2、按时查血常规，了解血象下降情况遵医嘱给予升血药物，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）并观察疗效。必要时输注全血或成分输血。 3、白细胞特别是粒细胞下降时，感染的机会将会增加，当白细胞计数<4.0*109/L,应用紫外线消毒病房,减少探视,严密监测患者的体温.当白细胞计数<1*109/L,容易发生严重感染,需进行保护性隔离。 4、当血小板计数<50*109/L会有出血的危险,当血小板<50*109/L,易发生中枢神经系统、肠道、呼吸道的出血,应严密观察病情变化，防止脑、肺的出血。协助做好生活护理，避免碰撞，拔针后增加按压时间，静脉注射时止血带不宜过紧，时间不宜过长。一旦患者出现头痛等症状应考虑颅内出血，及时通知医生。

抗肿瘤药物心脏毒性

抗肿瘤药物心脏毒性

抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。 靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。虽然相对于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。美国学者Swain在题为“治疗肿瘤-保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐单抗为3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为3%。因此，Swain强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF）相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至已成为一些多靶点药物最常

见的不良反应。靶向药物心血管不良反应主要包括：高血压，心肌缺血/梗死（MI）、左室射血分数（LVEF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QT间期延长等。 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是靶向作用于人 表皮生长因子受体2（HER2）的 单克隆抗体，也是最早获美国 FDA 批准用于HER2过表达乳 腺癌的靶向药物。心脏毒性是曲 妥珠单抗最主要的不良反应。有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。临床研究报告，单用曲妥珠单抗时，心脏毒性的发生率为4%~7%；而与化疗药物联合应用时，HF发生率显著升高。如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HF发生率达到27%，NYHA心功能分级3~4级发生率为16%。近来多项研究显示，曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测，并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。 贝伐单抗 贝伐单抗作为一种人源化VEGF单克隆抗体，用于治疗

常用化疗药物及副作用

常用化疗药物主要副作用 各种化疗药物均对生长活跃的组织有毒性作用，都有不同程度的骨髓抑制及消化道反应，下表仅指其需要特别注意的副作用 1、丝裂霉素MMC；?骨髓抑制：4－6周最明显 2、博莱霉素BLM；?毒副作用：肺毒性：肺炎样症状、肺纤维化， 皮肤反应：指趾关节皮肤肥厚，色素沉着。 发热：38度左右，可自行消退。 3、新一代铂类，包括：奥沙利铂、络铂、奈达铂 高发生率不良反应有：周围神经毒性、骨髓抑制、腹泻 经对症处理、减量、停药，基本可控制

4、长春瑞宾NVB：从外周静脉给药时，刺激大，静脉炎发生率高，切勿外渗。 周围神经毒性：腱反射消失、指、趾麻木、四肢疼痛、肌肉震颤。 骨髓抑制：主要为中性粒细胞减少，但无剂量累积毒性。 5、依立替康： 1）急性反应： 乙酰胆碱综合征，表现为多汗、多泪、唾液分泌增多、视物模糊、痉挛性腹痛、“早期”腹泻； 在用药24小时内出现，多可自行缓解，严重者给阿托品治疗； 恶心呕吐常见。 2）亚急性反应： 延迟性腹泻，剂量限制毒性，用药24小时后出现，水样便，可带血，发生率80%~90%，严重者占39%； 大剂量易蒙停有效； 骨髓抑制明显，亦为剂量限制毒性。 6、托泊替康：骨髓抑制明显；4度血小板降低发生率达26%，中位持续时间为5天，血小板降低至最低中位发生时间为15天。 7、草酸铂L－OHP： 外周神经毒性：感觉迟钝、异常，遇冷加重，偶见可逆性急性咽喉感觉异常。 与依立替康合用可发生胆碱能综合征（腹痛、唾液分泌过多等）危险，阿托品可以预防。 护理措施：------四禁 ?禁止用N.S稀释 ?禁止用冰水漱口和冷食 ?禁止与碱性药物或溶液配伍输注 ?制备药液及输注时避免接触铝制品、避开离子 8、掌握化疗药物的正确溶酶，保证药物有效性 用N.S稀释的药物：氮芥、CTX、VDS、BLM、喜树碱、VP－16、DDP 用G.S稀释的药物：MTX、CBP、草酸铂、秋水酰碱、THP、光辉霉素、抗癌锑等。 需要避光的常用药物：DTIC MMC 放线菌素D、光辉霉素、秋水仙碱、喜树碱、长春碱类 需冷藏的常用药物：在2－8度以下冰箱内保存：CCNU、ME－CCNU、长春花碱（VLB）、VDS、NVB、紫杉醇、泰索帝、DTIC 低温保存：去甲氧柔红霉素、门冬酰胺酶

常见化疗药物的不良反应有

常见化疗药物的不良反应有： (1)骨髓抑制：骨髓抑制通常先出现白细胞减少，然后出现血小板减少，前者多比后者严重；少数可出现严重贫血。 处理：减量或停药；预防和治疗感染；口服各种升白药物；白细胞严重减少时可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞一单核细胞集落刺激因子；成分输血或输新鲜血；白蛋白、血浆输入；短期血小板显著降低，可用小剂量皮质激素治疗，如泼尼松5～10mg，每天2次，并给予止血药以防出血，可注射血小板生成素尽快使血小板恢复。 (2)胃肠道不良反应：常用的止吐药物目前以5-HT3受体拮抗剂止吐疗效最好。用法为：格拉司琼3mg，化疗前O．5～l小时静注；昂丹司琼8mg于化疗前O．5~1小时静注或口服；或用甲氧氯普胺、苯海拉明及地塞米松三联镇吐，对轻到中等强度呕吐也有较好疗效。其他：化疗还可引起食欲减退、腹胀、腹泻和便秘等，可对症处理治疗。 (3)心脏不良反应：蒽环类是最常引起心脏毒性的药物之一，其他药物有抗癌锑、喜树碱、三尖杉生物碱。临床所见轻者可无症状，仅心电图表现为心动过速，非特异性sT改变等；重则出现心肌损伤、心包炎，甚至心力衰竭、心肌梗死等，表现为心悸、气短、心前区疼痛、呼吸困难。心脏毒性与药物积蓄量有密切关系，如阿霉素积蓄量>600mg／m【2】时心肌病发生率可达15％以上。因此，目前推荐阿霉素的累积总剂量不超过550mg/m【2】。 处理措施：限制蒽环类药物总剂量，原有心脏病、纵隔曾经放疗，其用药累积量应降低；应用可降低蒽环类心脏毒性的药物，如维生素E、辅酶Q10、 ATP、乙酰半胱氨酸等；出现心脏毒性时，化疗药物就减量或停用。 (4)肺脏不良反应：包括间质性肺炎、过敏性肺炎、肺水肿、肺纤维化。表现为咳嗽、气短，甚至呼吸困难、胸痛等。 防治措施：限制有关药物总量；肺功能不良，有慢性肺疾患，曾接受过胸部放疗的患者慎用或禁用有关药物；用药期间密切观察肺部症状及x线改变，定期做血气及肺功能测定，一旦出现肺毒性应及时停药，给予皮质类固醇、抗生素、维生素类等药物治疗。 (5)肝脏不良反应：包括血清转氨酶、胆红质升高、肝脂肪变和肝纤维化等，表现为乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐，甚至出现黄疸。 处理措施：化疗前后检测肝功能；出现肝损害时应减量或停药；给予保肝药物及能量合剂治疗。 (6)泌尿系统不良反应：包括化疗药物易引起肾毒性和化学性膀胱炎。肾毒性：易引起肾毒性的药物有铂类化合物、普卡霉素、丝裂霉素、链佐星、异环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤等，其中以顺铂最易引起肾毒性。临床上可表现为无症状性血清肌酐升高或轻度蛋白尿，甚至少尿、无尿、急性肾衰竭。

常用化疗药分类

细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。（文生氏公式）化疗药物给药剂量按体表面积计算2.21529 -0、128×体重（kg）cm=0、0061×身高（）+0m体表面积（、）2，做m1、660工作中计算体表面积：以身高1、6m，体重公斤，体表面积为调整5年，算治愈3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥联合化疗方案药物成原则4. 得药物组成a、两种以上作用机制不同药物配合非特异性药物与不同时相得周期特异性b、周期毒性不相重复c、各药得个药合用一般用于复发42-3个药合用，个药物最好,临床上一般4d、一般3～得肿瘤患者或者难治性得血液病患者，5、化疗药物得器官毒性（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性ADR （博来霉素）：肺纤维化BLM 肾毒性DDP（顺铂）： 神经毒性PTX（紫杉醇）：L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、 （卡莫司汀）：肝毒性BCNU 化疗分为6.又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做得:a、诱导化疗以利于后续得手目得就是使肿块缩小、及早杀灭瞧不见得转移细胞，全身化疗，术、放疗等治疗。对于早期与晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗得方法。减少复发，杀灭手术无法清除得微小病灶，手术治疗与放疗得后，辅助化疗b、:提高生存率。． c、姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除得肿瘤病人，目得并不就是彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤得进展，缓解患者得痛苦，延长其生命。这时得化疗称作“姑息化疗”。 7、常用细胞周期特异性药物 S期特异性药物：

抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM，胸腺 （嘧啶）雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺嘧啶、嘌呤，）、、前体药）希罗达，5-FU、卡培她滨（CAPE，5-FU抗嘧啶类：氟尿嘧啶（）吉美嘧啶+替吉奥（替加氟（FT207，5-FU衍生物）、替加氟抗代谢类，HCFU+尿嘧啶）、卡莫氟（+奥替拉西钾）、优福定（替加氟衍生物）、5-FU Ara-c)、）、吉西她滨(GEM，作用机制同阿糖胞苷（Ara-c Ara-c衍生物）安西她滨（巯嘌呤起作用）、（体内转化6-6-MP）、硫唑嘌呤6-抗嘌呤类：巯嘌呤（苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤，阿糖腺氟达拉滨（Ara-A，新得抗代谢药，本品就是从链霉DCF）、6-TG 喷她司丁（（素菌中分离得得抗生素）(HU) ：羟基脲干扰嘌呤与嘧啶合成 、）（CPT-11（HCPT），伊立替康羟喜树碱拓扑异构酶I：喜树碱类，拓扑异构酶抑制剂拓扑替康 VM-26）依托泊苷（VP-16）、替尼泊苷（：拓扑异构酶II、）长春瑞滨（NVB长春新碱）、（VCR）、（M期特异性药物：长春碱类：长春碱VLB ）长春地辛（VDS DOC））、紫杉类：紫杉醇（PTX多西她赛（门冬酰胺酶），肾上腺皮质类固醇L-ASP（L-期特异性药物：G1成BLM（PYM，国内，与 BLM期特异性药物：G博来霉素（，国外）、平阳霉素2分相近）影响蛋白质功能与合成得药门冬酰胺酶、培门冬酶、高三尖杉酯碱． 8、细胞周期非特异性 DNA结构与功能）烷化剂（DNA交联剂，

常见化疗药物的毒性

常见化疗药毒副反应及护理 课堂目标：学习常见化疗药不良反应、掌握化疗药观察重点、护理要点。做好化疗药 宣教。 紫杉醇：{特素}{PTX}{3h}30mg 毒性：过敏反应 护理措施：1 在挂瓶中加强巡视，患者主诉有无全身发痒，喉头发痒，有无胸闷等症状，如有以上情况立刻告知护士，期间使用心电监护，观察血压情况，过敏反应多发生 在给药后15分钟内，要严格观察。 2 嘱病人加强营养，如多吃点鱼汤等，多喝水，注意保暖，预防感冒。 {DDP} 2h 100mg 顺铂. 卡铂类： 毒性：1胃肠道反应2 肾脏毒性 护理措施：1 告知患者有恶心. 呕吐时，吃饭前后要漱口，减少刺激，增强食欲，少量多餐，清淡饮食，如鱼汤. 蘑菇汤，如果是骨头汤可去掉上面一层油脂，多吃蔬菜。 2 让患者多喝水，大概每天一暖壶左右，每天2000—3000ML。 奥沙利铂：{L-OHP}{2h} 50mg 毒性：神经毒性，表现为四肢麻木. 头痛等 护理措施：嘱患者化疗近期，不要接触凉的东西，不吃凉的食物，包括不能凉水洗手洗脚等，注意休息，多喝水。 泽菲：{国产} 0.2 毒性：骨髓抑制. 发热 护理措施：1 嘱患者化疗后几天不要到人群密集的地方，注意保暖，预防感冒，不要喝凉水，注意口腔卫生。 2化疗后近期如有血小板下降，注意安全，不要碰伤. 摔伤，用软毛刷刷牙，不要抠鼻子 3多吃补血食物，如动物内脏. 当归. 黄氏用来炖汤，多吃红枣。 健泽：{进口}{Gem}{吉西他滨} 0.2 毒性：骨髓抑制 护理措施：骨髓抑制 5—FU：是胃癌的一线用药{氟尿嘧啶}0.25 毒性：胃肠道粘膜损伤：口腔炎 护理措施：保持口腔清洁，多漱口，用软毛刷刷牙，清淡饮食，多休息。 艾力：伊利替康{CPT-1}100mg 40mg

化疗药物相关不良反应的处理策略知识讲解

化疗药物相关不良反应的处理策略

化疗药物相关不良反应的处理策略抗癌药物常见毒副反应分级标准（WHO）

N=正常值上限

骨髓抑制 骨髓抑制是化疗最常见的限制性毒副反应。粒细胞半衰期6-8小时，因此最先表现为粒细胞下降。血小板半衰期5-7天，降低出现较晚。红细胞半衰期为120天，通常下降不明显。 骨髓抑制明显的化疗药 ◆紫杉类：紫杉醇、多西紫杉醇； ◆长春碱类：长春地辛、长春瑞滨； ◆蒽环类：阿霉素、表阿霉素。

处理策略 ◆白细胞、粒细胞降低到Ⅱ度时，应给予G-CSF或GM-CSF治疗，一旦达到Ⅳ度可适当应用抗菌药物预防感染，一旦发热应立即做血培养和药敏，并给予广谱抗生素治疗，同时应给予G-CSF或GM-CSF治疗。特别指出，升白细胞治疗只能在一个周期的化疗药物用药完全结束的48小时以后才能应用。

◆血小板达Ⅱ度时可皮下注射白介素-11（IL-11）或血小板生成素（TPO），当达Ⅳ度时属于血小板减少出血危象，应输注血小板。 ◆血红蛋白<100g/L，可皮下注射促红细胞生成素（EPO），同时补充铁剂。 临床经验 骨髓抑制最常见的是白细胞减少。化疗结束48小时后复查血常规，根据血象及患者症状（比如发热、乏力等）来决定是否应该升白细胞。 如果患者白细胞骨髓抑制轻中度，予以瑞白（重组人粒细胞刺激因子注射液）150ug 皮下注射 bid，第二天复查血常规，如果白细胞未能达 10.0×109/L，继续升白细胞，直到到达为止。 如骨髓抑制达Ⅳ度或有发热症状，予以抗生素抗感染治疗，同时对房间紫外线消毒，每天2次、每次30分钟。 消化道反应

常用化疗药毒性对比

氮芥：1.该药胃肠道反应和骨髓抑制症状较明显，眩晕、耳聋、皮疹、脱发等症状少见。2.注意注射时避免外溢出静脉，不可静脉滴注。3.孕妇、肝肾功能不良及血象低下者慎用。 环磷酰胺（环磷氮芥、癌得星、CTX）：1.较常见的不良反应为骨髓抑制、脱发、口腔炎、及胃肠道反应，少数患者可出现过敏性皮炎、视力模糊、可逆性精子低下等；剂量过大时可引起心肌病变和肾毒型；肝肾功能不良可加重该药毒性。 2.巴比妥类、皮质激素、别嘌醇等药物对该药代谢、活性和毒性均有影响。 3.肝肾功能不良者慎用；明显恶液质者、孕妇忌用。 4.注意用药期间严密观察血象。一般不用于腹腔内注射。 5.该药应避免高热及日光照射。 氮甲：注意用药期间严密观察血象。 苯丙氨酸氮芥（马法兰、美法仑）：1.不良反应主要有消化道反应和骨髓抑制；动脉灌注会引起水肿、神经毒性、皮肤起疱等。2.注意用药期间严密观察血象，根据血象调整剂量。 硝卡芥（消瘤芥）：注意用药期间严密观察血象。 塞替派（三胺硫磷、TSPA、TESPA）：1.不良反应为骨髓抑制、消化道反应、男性无精子、女性无月经、发热、皮疹等。2.与琥珀胆碱合用可引起呼吸困难；与尿激酶合用可提高该药治疗膀胱癌的作用；该药可增加血尿酸水平。3.有痛风病史、肝肾功能损害、泌尿系结石患者慎用。孕妇禁用。4.注意用药期间严密观察血象，稀释后如发现混浊不得使用。 白消安（马利兰、二甲磺酸丁酯、白血福恩、米埃罗生）：1.不良反应为消化道反应、骨髓抑制；偶有肺纤维化、头昏、面红、男性乳房发育、女性闭经、皮肤色素沉着、甚至出现畸形胎儿，大剂量可引起再生障碍性贫血。2.注意用药期间严密观察血象。急性白血病和再生障碍性贫血或出血性疾病患者忌用，孕妇禁用，肾上腺皮质功能不全患者慎用。 司莫司汀（甲环亚硝脲、甲基-CCNU）：1.不良反应为消化道反应、迟发性骨髓抑制、肝肾毒性（长期大剂量使用可致肾脏萎缩）。2.用药期间严格检查血象，药物应在8oC以下保存。 卡莫司汀（BCNU、卡氮芥、氮乙亚硝脲、亚硝脲氮芥）：1.不良反应为消化道反应、迟发性骨髓抑制及肝肾毒性反应。2.与苯巴比妥合用可降低该药的抗瘤作用；与西咪替丁或氯霉素合用可加重骨髓抑制作用。3.注意不可与皮肤接触以免引起炎症及色素沉着。4.用药期间严格检查血象，药物应在5oC以下保存。 雌莫司汀（雌二醇氮芥、雌芥）：1.不良反应为暂时性消化道反应、肝功能异常、女性化反应等。2.对雌二醇或氮芥过敏者、严重肝病或心脏病、活动性栓塞性静脉炎、血栓性栓塞等患者禁用，脑血管疾病、冠心病溃疡病患者慎用。3.该药不可与奶制品和含钙药物同时服用。

6 种铂类化疗药的对比

6 种铂类化疗药的对比 一代顺铂，二代卡铂、奈达铂、环铂，三代奥沙利铂、洛铂，6 种铂类药物用法和注意事项对比，看这篇。 顺铂（DDP） 有人说：「顺铂是化疗药物中高效高毒的典范，地位位居化疗药物第一位。」 顺铂是多种实体瘤的一线用药，可作为放疗增敏剂。疗效可观，抗癌谱广。 EP 方案为治疗SCLC 或NSCLC 一线方案，IMP 方案或NVB 等方案为目前NSCLC 常用方案，以DDP 为主的联合化疗为晚期卵巢癌、骨肉瘤、神经母细胞瘤，DDP 与ADM、CTX 等联用对头颈部、宫颈、食管及泌尿系肿瘤等有效。 1. 用法和用量 （1）静脉用药 20～30 mg/m2，溶于200～500 mL NS，1 天1 次，3～5 天一个周期，可重复3～4 周期或30 mg/m2，每日1 次，连用3 天，重复3～4 周期，需适量水化利尿。 关于大剂量顺铂的施予可以看这篇：大剂量顺铂化疗的水化和注意事项。 （2）胸腹腔注射 1 次30～60 mg，7～10 天重复1 次。治疗过程中注意血钾、血镁变化，必要时需纠正低钾、低镁。 2. 不良反应 （1）最严重是肾毒性，表现为用药后1～2 周出现肾小管损伤、血尿、血肌酐升高。每日＞90 mg/m2需警惕，除了水化暂无与其他预防手段。 （2）严重的消化道反应：用药后1～2 小时可发生急性呕吐，持续1 周，需用强效止吐剂，如何止吐可以看这篇：手把手教你化疗药引起的呕吐如何止。 （3）耳毒性：与用药总量有关，表现为耳鸣、耳聋、不可逆的高频听力丧失。中耳炎患者禁用顺铂。与氨基糖甙类抗生素（链霉素、庆大霉素等）合用，可产生致命性肾衰，并致耳聋。 （4）骨髓抑制较轻：剂量≥120 mg/m2发生率可达40％，亦与联合化疗中其它抗癌药骨髓毒性重叠，白细胞＜3.5x109/L、血小板＜75x109/L 需谨慎。 卡铂（CBP） 第二代铂类抗肿瘤药。广谱，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等，也可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌等。 与顺铂有不完全交叉耐药，既往用顺铂无效的患者，改用卡铂仍有可能取得疗效。 卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度，治疗前肾小球滤过率（GFR）低下者血小板减少较普遍，因此研究者曾推荐按照GFR 调整卡铂剂量，争取最大疗效、避免不可耐受的毒性。 1. 按AUC 给药的计算方法 确定以下条件：性别、年龄（岁）、体重（Kg）、肌酐清除率（mL/min）、AUC。 AUC（mg/mL/min）取值：常取5～7，5 更常用。 肌酐清除率检测复杂，不常进行，可通过血清肌酐（μmol/L）来计算肌酐清除率，男女计算方法不同 男性肌酐清除率= 【（140 - 年龄）×体重× 1.23 】÷血清肌酐 女性肌酐清除率= 男性肌酐清除率× 0.85 将以上值代入下面的Calvert 公式 卡铂剂量（mg）= 所设定的AUC（mg/mL/min）×【肌酐清除率（mL/min）+25】

化疗药物毒副反应与处理规范标准

化疗药物毒副反应及处理规范 1. 化疗药物的特点: 选择性不高，在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也具杀伤力。对增殖旺盛的骨髓、胃肠道粘膜细胞、生殖细胞、毛发和肝肾等脏器均有不同程度的损伤。 1.1 按毒副反应出现时间划分 1.1.1 立即反应：用药后一天内出现的反应，如恶心、呕吐等； 1.1.2 早期反应：用药后几天至几周内发生，如口腔炎、白细胞减少 等； 1.1.3 迟发反应：用药后几周至几月内发生，如心、肺毒性； 1.1.4 晚期反应：用药数月至几年后才发生，如第二个肿瘤、不育症 等。 1.2 根据化疗药物外渗后对组织的损伤程度，将化疗药物分为三类：1. 2.1 刺激性化疗药物外渗后可以引起灼伤或轻度炎症而无坏死的 药物。如氮烯咪胺、足叶乙苷等。 1.2.2 发疱性化疗药物外渗后可以引起局部组织坏死的药物。如阿 霉素、表阿霉素、丝裂霉素、长春新碱、长春花碱等。 1.2.3 非发疱性化疗药物无明显发疱或刺激作用的药物。如环磷 酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、顺铂、米托蒽醌等 2. 局部毒性反应 2.1 静脉炎

静脉炎分级 药物PH 值和渗透压对静脉的影响 PH 值的影响：正常7.35-7.45 低于 4.5 或高于9.0 引起静脉内膜损伤渗透压：正常270-320mOsm/L 文献表明﹥450mOSM/L 会引起中度静脉炎 ﹥600mOSM/L 则必定引起静脉炎 部分常用药物的渗透压 2.1.1 2.1.1.1 药物的刺激性 2.1.1.2 注射针头对血管内皮的损伤 2.1.1.3 血管的粗细及血流速度 2.1.1.4 药物的PH 值

2.1.2 静脉炎防治措施 2.1.2.1 调整药物浓度 2.1.2.2 对血管的选择 2.1.2.3 温度调整 2.1.2.4 避免同时应用其他血管刺激性药物 2.1.2.5 局部应用喜疗妥、护脉膏等 2.1.2.6 血管未遭破坏前选择PICC 、锁穿、静脉留置针等2.2 药物外渗 2.2.1 与药物渗漏发生的有关因素 2.2.1.1 注射血管：细、弹性差 2.2.1.2 注射部位：避免手背、关节处 2.2.1.3 注射技术 2.2.1.4 外界因素 2.2.1.5 病理性因素：上腔静脉综合征、乳腺癌患侧肢体2.2.1.6 放射线影响 2.2.2 药物渗漏后的处理 2.2.2.1 间断冰敷或冷敷： 2.2.2.1.1 血管收缩，降低药物吸收； 2.2.2.1.2 减弱药物对组织细胞破坏能力，限制损伤范围2.2.2.2 局部封闭 2.2.2.3 护脉膏、喜疗妥、地米等 3. 消化道毒性

化疗药物常见的不良反应

化疗常见得不良反应(一) (一)局部不良反应 部分抗肿瘤药物对血管刺激性较大,作静脉注射时易刺激静脉内壁造成静脉炎,表现为从注射部位沿静脉走向出现发红、疼痛、色素沉着、血管变硬等。如静脉注射时药物不慎漏于皮下,即可引起疼痛、肿胀或局部组织坏死。 护理措施 1、选择好输液部位,避开手腕与肘窝以及施行过广泛切除性外科手术得肢体得末端,乳腺癌根治术后避免患肢注射,避免下肢静脉。合适得部位为前臂,应该避免在同一部位多次穿刺,有计划地调换静脉,选择静脉从小到大,由下到上,由远端到近端。 2、在可能得情况下,应考虑采用中心静脉留置针 3、静脉注射药物时,药液得浓度不宜过高,给药速度不宜过快,减少对静脉得刺激。 4、注射化疗药物前,必须先用0、9%得生理盐水诱导,确保针头在静脉内再注入化疗药。输液过程中加强观察,并询问患者注射部位就是否疼痛、肿胀等不适。 5、输入化疗药物后,应该用0、9%得生理盐水充分冲洗管道后再抜针(除奥沙利铂外,奥沙利铂输入前后必须要用5%葡萄糖冲洗静脉管道),使化疗药物完全进入人体内,并减少药液对血管壁得刺激。 6、在用药前详细向患者讲解药物渗出得临床表现,如果出现局部隆起、疼痛或输液不畅时,及时呼叫护士。 7、一旦疑有外漏,应马上停止注射,保留针头,接空针,从原静脉抽吸抽出残留在针头、输液管中得药物,并用硫酸镁冷敷(奥沙利铂外漏一周内禁止冷敷),抬高患肢。 (二)消化系统不良反应 许多药物对胃肠道黏膜有损害作用而引起不同程度得消化道反应,如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。 护理措施 1、化疗前做好解释工作,化疗时有意识地与患者谈心。 2、保持病房环境清洁、无异味,减少不良刺激。 3、在化疗前及时准确得给予止吐药物,如甲氧氯普胺、阿扎司琼等,必要时可以使用镇静药物辅助治疗。 4、给予清淡易消化得饮食。对已发生呕吐得患者,可在呕吐得间歇期进食,少量多餐,多饮水,并保持口腔得清洁。 (三)骨髓抑制 护理措施 1、给予高蛋白质、高热量、丰富维生素得饮食。 2、按时查血常规,了解血象下降情况遵医嘱给予升血药物,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)并观察疗效。必要时输注全血或成分输血。 3、白细胞特别就是粒细胞下降时,感染得机会将会增加,当白细胞计数< 4、0*109/L,应用紫外线消毒病房,减少探视,严密监测患者得体温、当白细胞计数<1*109/L,容易发生严重感染,需进行保护性隔离。 4、当血小板计数<50*109/L会有出血得危险,当血小板<50*109/L,易发生中枢神经系统、肠道、呼吸道得出血,应严密观察病情变化,防止脑、肺得出血。协助做好生活护理,避免碰撞,拔针后增加按压时间,静脉注射时止血带不宜过紧,时间不宜过长。一旦患者出现头痛等症状应考虑颅内出血,及时通知医生。 (四)泌尿系统毒性反应 护理措施 1、嘱患者在化疗前与化疗过程中多饮水,使尿量维持在每天2000-3000ml以上。

化疗药物对其他脏器的毒性

肺脏的毒性出现缓慢和延迟，表现为干咳和呼吸急促。多数出现在化疗药物应用后数月的时间。引起肺脏毒性作用的常见药物包括：博来霉素、白消安、丝裂霉素等。对于肺脏的毒性作用目前没有有效的治疗方法。 化疗药物对于心脏的毒性作用是非特异性的，这些毒性作用包括心肌病、心电图改变、心律失常、心肌的缺血性改变甚至心肌梗死。最常见的引起心脏毒性作用的药物是阿霉素一类的药物。因此阿霉素在进行癌症的化疗时有严格的剂量限制。现在已经有很多阿霉素的改进药物，这些药物对于心脏的毒性作用明显降低。心脏毒性的预防措施包括应用心肌保护剂、慎重选择适应证、密切观察患者的反应等。在化疗前必须进行心电图检查和了解患者既往的心脏病史。 化疗药物对于肝脏的毒性作用最常见的是肝功能损害，由药物本身或者药物的体内代谢产物引起，因为绝大多数化疗药物都要经过肝脏进行代谢或者经过血液循环通过肝脏。因此这种损害在临床是非常常见的。肝功能损害是一个急性过程，表现为转氨酶的升高和血清胆红素的升高。在应用大剂量药物的情况下可以出现肝脏的纤维化。预防和治疗方面包括在化疗时应用保肝药。 化疗的肾脏毒性作用：所有的化疗药物需要经过肾脏排出体外，所以肾脏是化疗药物的一个非常重要的毒性作用器官。肾脏的损害在实验室检查方面表现为血清肌酐、尿素氮的升高、蛋白尿等。严重病例可以出现肾功能衰竭。出现肾脏毒性作用频率最高的药物是顺铂，在应用时需要进行水化。 化疗药物对膀胱的毒性作用：化疗药物经过肾脏从输尿管进入膀胱：在膀胱中的存留可以损伤膀胱黏膜引起化学性膀胱炎。最常见的药物是环磷酰胺和异环磷酰胺。病人可以出现尿频、尿急和排尿困难等不适症状。偶尔有血尿的情况。预防和治疗方面包括应用保护剂巯已黄酸钠，并且进行水化和利尿。 化疗对性机能的影响：许多化疗药物可以影响生殖细胞的产生和内分泌功能，可以对生殖细胞产生致突变作用以及对胎儿有致畸作用。化疗药物对于男性而言可以引起精子减少或缺乏导致不育，这些药物包括：瘤可宁、环磷酰胺、氮芥、白消安和甲基苄肼。化疗药物对于女性可以引起卵巢功能衰竭和闭经。这些药物包括：环磷酰胺、马法兰、氮芥、白消安。对于儿童化疗药物的影响则要小得多。 针对化疗副作用研发的Asteady艾舒坦化疗伴侣，能迅速改善恶心呕吐厌食症状，保护肝肾及免疫器官功能，能帮助平稳安全度过化疗疗程，并增幅化疗效果。艾舒坦化疗伴侣具有增强免疫功能的作用，在与放疗、化疗结合应用的同时,能有效改善机体的免疫抑制状态。对造血干细胞有调控作用,可通过促进造血因子的产生与作用，进而升高血细胞,有效的治疗放疗、化疗带来的贫血、白细胞降低等,对患者的恢复有不可低估的作用。

化疗药物常见的毒副作用有

化疗药物常见的毒副作用有： （1）局部反应。一些刺激性较强的化疗药物当静脉注射时可引起严重的如下局部反应：A静脉炎。表现为打针静脉栓塞和沿静脉皮肤色素沉着等。B局部组织坏死。当刺激性强的药物漏入皮下时可造成局部组织化学性炎症，红、肿、疼痛甚至组织坏死或溃疡，经久不愈。 （2）骨髓抑制。大多数化疗药物均有不同程度的骨髓抑制；而骨髓抑制又常为抗肿瘤药物的剂量限制性毒性。骨髓移植在早期可表现为白细胞尤其是粒细胞减少，严重时血小板、红细胞、血红蛋白均可降低。不同的药物对骨髓作用的强弱、快慢和长短不同；所以反应程度也不同；同时患者还可有疲乏无力、抵抗力下降、易感染、发热、出血等表现。 （3）胃肠毒性。大多数化疗药物可引起胃肠道反应，翳学教育网整理表现为口干、食欲不振、恶心、呕吐；有时可出现口腔黏膜炎或溃疡或便秘、麻痹性肠梗阻、腹泻、胃肠出血及腹痛等。 （4）免疫抑制。化疗药物一般多是免疫抑制药，对机体的免疫功能有不同程度的抑制作用，机体免疫系统在消灭体内残存肿瘤细胞上起着很重要的作用，当免疫功能低下时，有的肿瘤不易被控制，反而加快复发或者转移进程。 （5）肾毒性。部分化疗药物可引起肾脏损伤，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张，严重时出现肾功能衰竭，患者可出现腰痛、血尿、水肿等。 （6）肝损伤。化疗药物引起的肝脏损害可以是急性而短暂，包括坏死、炎症；也会由于长期用药，引起肝慢性损伤，如纤维化、脂肪性变、肉芽肿形成、嗜酸性粒细胞浸润等，临床上表现为肝功能检查异常、肝区疼痛、肝肿大、黄疸等。 （7）心脏毒性。临床上表现为心律失常、心力衰竭、心肌病综合征（病人表现为无力、活动性呼吸困难，发作性夜间呼吸困难，心力衰竭时可有脉快、呼吸快、肝大、心脏扩大、肺水肿、浮肿和胸水等），心电图出现异常。 （8）肺毒性。少数化疗药物可引起肺毒性，翳学教育网整理表现为肺间质性炎症和肺纤维化。临床上表现为发热、干咳、气急，多急性起病，伴有粒细胞增多。 （9）神经毒性，部分化疗药物可引起周围神经炎，表现为指（趾）麻木、腱反射消失，感觉异常；有时还会发生便秘或麻痹性肠梗阻。有些药物还会产生中枢神经毒性，主要表现为感觉异常、振动感减弱、肢体麻木、刺痛、步态失调、共济失调、嗜睡、精神异常等。 （10）脱发。有些化疗药物可引起不同程度的脱发，一般只是脱头发，有时其他毛发也可受影响，这是化疗药物损伤毛囊的结果。脱发的程度通常与药物的

常用化疗药分类

CCSC是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相的肿瘤细胞，需等肿瘤细 胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2.化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 2）=0.0061×身高（cm）+0.128m×体重（kg）-0.1529体表面积（2，做调整60公斤，体表面积为1.6m工作中计算体表面积：以身高1.6m，体重3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥5年，算治愈 4.联合化疗方案药物成原则 a.两种以上作用机制不同的药物组成 b.周期非特异性药物和不同时相的周期特异性药物配合 c.各药的毒性不相重复 d.一般3～4个药物最好,临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发的肿瘤患者或者难治性的血液病患者， 5.化疗药物的器官毒性 ADR（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM（博来霉素）：肺纤维化 DDP（顺铂）：肾毒性 L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、PTX（紫杉醇）：神经毒性 BCNU（卡莫司汀）：肝毒性 word 编辑版． 6.化疗分为

a.诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身 化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。对于早期和晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗的方法。 b.辅助化疗:手术治疗和放疗的后，杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。 c.姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，目的并不是彻 底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤的进展，缓解患者的痛苦，延长其生命。这时的化疗称作“姑息化疗”。 7.常用细胞周期特异性药物 S期特异性药物： ，胸PEM，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX（嘧六甲蜜胺雷替曲塞（胸腺嘧啶）、腺嘧啶、嘌呤，）、啶）前体5-FUCAPE，希罗达，抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨（+替吉奥（替加氟FT207，5-FU衍生物）、药）、替加氟（抗代谢类尿嘧啶）、卡莫奥替拉西钾）、优福定（替加氟+

抗肿瘤药物心脏毒性

抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。 靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。虽然相对于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。美国学者Swain在题为“治疗肿瘤-保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐单抗为3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为3%。因此，Swain强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF）相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至已成为一些多靶点药

物最常见的不良反应。靶向药物心血管不良反应主要包括：高血压，心肌缺血/梗死（MI）、左室射血分数（LVEF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QT间期延长等。 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是靶向作用于人 表皮生长因子受体2（HER2）的 单克隆抗体，也是最早获美国 FDA 批准用于HER2过表达乳 腺癌的靶向药物。心脏毒性是曲 妥珠单抗最主要的不良反应。有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。临床研究报告，单用曲妥珠单抗时，心脏毒性的发生率为4%~7%；而与化疗药物联合应用时，HF发生率显著升高。如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HF发生率达到27%，NYHA心功能分级3~4级发生率为16%。近来多项研究显示，曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测，并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。 贝伐单抗 贝伐单抗作为一种人源化VEGF单克隆抗体，用于治疗转

常用化疗药分类

1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC ）的区别 CCSC是周期特异性药物，特异性地杀伤处于特定时相的肿瘤细胞，需等肿瘤细胞处于对应时相才有效，故应慢滴。 2.化疗药物给药剂量按体表面积计算（文生氏公式） 体表面积（m2）=0.0061×身高（cm）+0.128×体重（kg）-0.1529 工作中计算体表面积：以身高1.6m，体重60公斤，体表面积为1.6m2，做调整 3.肿瘤病人治疗后，无复发，生存率≥5年，算治愈 4.联合化疗方案药物成原则 a.两种以上作用机制不同的药物组成 b.周期非特异性药物和不同时相的周期特异性药物配合 c.各药的毒性不相重复 d.一般3～4个药物最好,临床上一般2-3个药合用，4个药合用一般用于复发的肿瘤患者或者难治性的血液病患者， 5.化疗药物的器官毒性 ADR（多柔比星，阿霉素）：心脏毒性 BLM（博来霉素）：肺纤维化 DDP（顺铂）：肾毒性 L-OHP（奥沙利铂）、VCR（长春新碱）、PTX（紫杉醇）：神经毒性BCNU（卡莫司汀）：肝毒性

6.化疗分为 a.诱导化疗:又称新辅助化疗，实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全 身化疗，目的是使肿块缩小、及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。对于早期和晚期肿瘤患者不采用新辅助化疗的方法。 b.辅助化疗:手术治疗和放疗的后，杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发， 提高生存率。 c.姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，目的并不是 彻底地消灭肿瘤，而在于能够平稳地控制肿瘤的进展，缓解患者的痛苦，延长其生命。这时的化疗称作“姑息化疗”。 7.常用细胞周期特异性药物 S期特异性药物： 抗叶酸类：甲氨蝶呤（MTX，胸腺嘧啶、嘌呤）、培美曲塞（PEM，胸 腺嘧啶、嘌呤，）、雷替曲塞（胸腺嘧啶）、六甲蜜胺（嘧 啶） 抗嘧啶类：氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨（CAPE，希罗达，5-FU前体 药）、替加氟（FT207，5-FU衍生物）、替吉奥（替加氟+抗代谢类 吉美嘧啶+奥替拉西钾）、优福定（替加氟+尿嘧啶）、卡莫 氟（HCFU，5-FU衍生物）、 阿糖胞苷（Ara-c）、吉西他滨(GEM，作用机制同Ara-c)、 安西他滨（Ara-c衍生物） 抗嘌呤类：6-巯嘌呤（6-MP）、硫唑嘌呤（体内转化6-巯嘌呤起作用）、 氟达拉滨（Ara-A，阿糖腺苷类似物，抗病毒类）、硫鸟嘌呤