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(收稿日期:2005-10-27;修回日期:2006-02-23)
(本文编辑梁爱君)
文章编号:1008-9926(2006)03-0212-03中图分类号:R944.4文献标识码:A
口腔崩解片的概况与制备工艺
邓英贤1,张晓东o
(1中国人民解放军空军总医院药学部北京100036;o中国人民解放军总后勤部卫生部药品器材局北京100842)
摘要:口腔崩解片是近几年出现的一种服用方便、吸收迅速、新的制剂剂型,越来越受到医药学研究者的关注,也是今后药物研究,特别是特殊环境下用药的研究方向。本文对目前口腔崩解片的研究作了简要综述,旨在对军队特需药品的剂型改造和研发方面作以引导,从而提高未来军队特需药品的适用性和实战性。
关键词:口腔崩解片;制备工艺;药物;研究;应用
口腔崩解片是一种新型的口服给药剂型,服用时不需要饮水,只需将药片放入口中,即能够在15~30s内迅速在口腔溶解或崩解形成无砂砾感的细小颗粒,随即药物将通过唾液到达吸收组织器官。该剂型与普通片剂相比,具有吸收快,生物利用度高,服用方便等特点,是军队特殊环境及战时口服药品比较适宜的剂型。
口腔崩解片的出现,为患者提供了一种新型药物服用方式,不仅方便了老人、婴幼儿的用药,而且对于一些特殊环境和特殊人群的用药也显示出了极大的优越性。如外出旅行或野外无水环境下、术后不可直立患者、吞咽困难患者、精神疾病类患者、部分残疾病人的药物服用等,或战时、抢险救灾等特殊环境水源受到污染时的药物服用,甚至嫌麻烦的人也
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#解放军药学学报第22卷第3期口腔崩解片的概况与制备工艺邓英贤1作者简介:邓英贤(1965-),女,河北石家庄人,主管药师。研究方向:药剂学。Tel:66928506;E-mail:xdyxh6988@https://www.wendangku.net/doc/436761650.html,
可以轻松接受口腔崩解片。因此,它可以极大提高患者服药的依从性,在解决患者用药不配合、吞咽、服药有困难的问题上,可以发挥重要作用,大大提高实际治疗效果。
由于口腔崩解片的上述优点,及其工业化生产的可行性和成本较低,因此具有良好的开发前景。据报道,口腔崩解片将会产生近30亿美元的国际市场效益,各国的科研机构和制药公司都在积极进行各种药物的口腔崩解片研究和开发工作,目前已有数十个品种在各国上市。我国国家食品药品监督管理局(SFDA)也已经将口腔崩解片列为一种新剂型,并已有多种药物的口腔崩解新制剂获得药品注册申请,如:对乙酰氨基酚、布洛芬、利巴韦林、氯雷他定、盐酸恩丹西酮、硫酸沙丁胺醇、消旋卡多曲、盐酸氨溴索、马来酸依那普利、头孢羟氨苄、阿奇霉素、盐酸氟西汀、法莫替丁、利扎曲普坦、盐酸曲马多、潘立酮等口腔崩解片。本文将就口腔崩解片的制备工艺和技术难点问题作简要综述。
1口腔崩解片的制备工艺[1]
理想的口腔崩解片应具备如下性质:(1)服用时无需饮水即可在口腔中用几十秒的时间迅速崩解溶出。(2)具有足够的载药量。(3)口感好,没有药物苦味。(4)在口中崩解后,没有不溶颗粒的沙砾感。(5)药物在口腔中的残留量少。
(6)剂型对湿热不敏感。(7)制备、包装过程简单,造价低廉。针对以上要求,目前研究主要有以下制备工艺。
1.1冷冻干燥法[2]冷冻干燥法是最早用于制备口腔崩解片的方法。这种工艺在国外发展得较为成熟。主要是将主药和辅料定量分装在模具中,冻干去水,制得高孔隙率的片剂。这种片剂接触体液后,水分可快速渗透至片芯,崩解过程在几秒钟内完成。本法对活性药物进行冷冻干燥,成品以干燥形态贮存,尤适用于热不稳定药物的制备。但是冷冻干燥法可选择的模型药不多,生产产量较低,成本较高,并且由于成品疏松,普通包装难以满足其要求。
1.2模制法[1]模制法是新近发展的制备技术。是在低压力下压制湿颗粒使之成片,再通过干燥手段去除水分。该方法采用水溶性的糖醇类化合物为主要辅料,它们在干燥时重结晶形成固体桥,在增加片子硬度的前提下,不会破坏原有的大孔隙结构。但是,这种制备工艺无法进行大规模生产。现在多采用热溶法:将药物、糖醇类化合物、琼脂、果胶等凝胶类化合物,热溶成为混悬液,灌注于一种能直接形成泡罩包装的模具中,等待混悬液固化后,采用微波干燥或真空干燥形成具备一定硬度和高孔隙结构的产品。模制法制成的口腔崩解片能快速崩解且味道有所改善。缺点是机械强度低,在制备过程中可增加片剂硬度,但通常导致其溶出速率下降。
1.3直接压片法[3、4]直接压片法是指将药物和辅料混合均匀后,直接压制成片的方法。通常要求药物和辅料的流动性和可压性要好,常用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等。直接压片法制备口腔崩解片的关键是崩解剂的选择,对仪器设备无特殊要求。直接压片工艺是制备口腔崩解片比较理想的方法,目前应用较多,但受药物和辅料的影响比较大。由于可选择的大部分辅料水溶性较差,药片崩解后,会有不溶性的粉末残留于口腔,口感问题是限制该方法发展的主要因素。
1.4湿法制粒压片法采用常规的软材制粒、干燥、混合压片的湿法制粒工艺,也能制得口腔崩解片。对于那些流动性不好的药物可采用此法。湿颗粒法制得的片剂可在一定程度上提高片剂的崩解速度。
2口腔崩解片的辅料选择
2.1崩解剂崩解剂是口腔崩解片的关键性辅料。目前常用的有低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(MCC)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CC MSNa)以及处理琼脂等[5~7]。
L-HPC具有很强的吸水性和溶胀性,其表面结构毛糙,可增强药粉和颗粒之间的镶嵌作用,使片剂黏性强度和硬度增大,具有崩解和黏结的双重作用。它可使片剂容易成型且又能加速其崩解和增大崩解后颗粒分散度。
MCC是目前应用最广的一种辅料。MCC流动性好、可压性好,用MCC压制的片剂硬度高,且极易崩解。MCC在压片过程中,其多孔结构由杂乱无章变成线性排列,成型性好。MCC接触水后,由于较强的毛细管作用,水分极易渗入,破坏微晶之间的结合力,促使片剂崩解。MCC常用于直接压片工艺。但是MCC的溶胀性较差,通常不能单独作为崩解剂使用,常常与溶胀性强的L-HPC联合使用。
CC MC-Na是一种高效崩解剂,溶胀性强,不溶于水。试验结果表明,当CC MC-Na的用量为5%~10%,压片压力在250~280MPa时,崩解时间最短,仅为十几秒。CC MC-Na具有良好的吸水膨胀性能,其吸水膨胀后体积可增大到原来的200~300倍。CC MC-Na可压性好,它可以改善片剂的成型性,增加片剂的硬度而不影响崩解性。
PVPP也是一种高效崩解剂,它不溶于水,吸湿性强,流动性好。其导致片剂快速崩解的机理主要是由于它具有很高的毛细管活性,能迅速地将水吸收到药片中。又由于PVPP交联之间有着折叠分子链,所以当水或水溶液渗入时,便被突如其来的冲击而伸长和膨胀,由于内部压力(溶胀压力)超过了药片的强度,使片剂立即崩解。并且在溶胀过程中,不会出现高黏度的凝胶层,因而其崩解性能十分优越。
处理琼脂也是一种很好的崩解剂。通常在常温下使琼脂吸水膨胀,再干燥处理,在干燥时,水分从琼脂中蒸发,使形成一种多孔颗粒,遇水后水分能快速渗透,加快崩解,但是当片剂的压力较大时孔径减小,会造成水渗透性减小,崩解减慢。
2.2其他辅料在评价口腔崩解片的质量及其实用性时,口感是一项重要指标。常用乳糖、甘露醇等改善口感,选择具有良好流动性和可压性的乳糖和甘露醇颗粒。乳糖和甘露醇水中溶解度大,在口中完全溶解,口感很好,可改善沙砾感,同时对崩解影响很小。
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解放军药学学报2006年6月第22卷第3期Pharm J Chin PLA Vol22No3Jun2006
3口腔崩解片的掩味技术[8~10]
由于口腔崩解片在口腔中崩解和溶出,而药物经常带有一定的味道,使得人们服用时难以接受,因此如果口腔崩解片的口味不能进行改进,将大大影响到产品的应用。目前解决口腔崩解片味觉问题主要有如下方法。
3.1添加甜味剂或矫味剂蔗糖、各种单糖浆是常用的矫味剂。甘油、山梨醇、甘露醇等也可作为矫味剂。合成的甜味剂有糖精钠和阿司巴坦,前者常与单糖浆、蔗糖合用,常作为成味的矫味剂;后者也称为蛋白糖,化学名为天门冬酰氯苯丙氨酸甲酯,为二肽类甜味剂,其甜度比蔗糖高150~200倍,而且无后苦味,不致龋齿,可以有效地降低热量,适用于糖尿病、肥胖症病人。
为了改善制剂的气味和香味,还可以添加一些芳香剂。通常为香料或香精,具有挥发性,分为天然香料和人工香料两种。天然香料包括植物性香料和动物性香料。前者为植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等,以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水、枸橼酸酊、复方橙皮醑等。动物性香料主要是麝香。合成香料是由人工香料添加一定量的溶剂调合而成的混合香料,如苹果香精、桂皮香精、香蕉香精等。
胶浆也是一种有效的矫味方法,常用海藻酸钠、淀粉、阿拉伯胶、西黄耆胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素等的胶浆。主要是依赖其黏稠缓和的性质,干扰味蕾的味觉而达到矫味的目的。
泡腾剂遇水后会产生大量二氧化碳,由于二氧化碳溶于水后呈酸性,能麻痹味蕾而起到矫味的作用,对于盐类药物的苦味、涩味、咸味有所改善,使病人乐于服用。泡腾剂不仅可以矫味,而且可以明显加速片剂的崩解,是口腔崩解片常用的添加剂。通常是将有机酸如柠檬酸或酒石酸与碳酸氢钠混合制成的。
3.2喷雾干燥技术有报道将味道苦或水溶性差的活性成分同黏合剂、无机物或混合物于适当溶剂中溶解,使用常规喷雾干燥方法,得到含有活性成分的喷雾干燥颗粒。这些颗粒中的活性成分变得更易溶解同时药物的味道可以被掩蔽。
3.3颗粒包衣技术选用各种包衣材料,对药物颗粒进行包衣,可较好的解决口味问题。如有人用流化床将药物以两种聚合物的混合物进行包衣,一种聚合物选自醋酸纤维素或醋酸纤维素丁酸盐,另一种选自PVP或HPC。两者比例为90 B l0到50B50。所得掩味包衣颗粒与可压性糖类和黏合剂混合,直接压制得到口腔崩解片。口服后糖类物质30s内崩解,进而包衣颗粒被吞咽。还有人以Eudragit胃溶型醇包衣液通过流化床包衣掩蔽乙酰氨基酚的味道,相应口崩片含赋形剂和活性药物包衣颗粒,口中40s内崩解。赋形剂包括崩解剂和水溶性稀释剂。
4展望
目前,在口腔崩解片开发中还存在一些难点问题。比如:崩解时间的重现性、分辨率、体内外相关性问题;药物苦味的味道遮掩使病人易接受问题;大剂量药物的如何提高载药量问题;湿热条件下剂型稳定性与崩解的矛盾问题等等。研究人员也正在努力克服和解决这些困难,但绝不会由于这写问题而影响口腔崩解片的临床应用和发展,我们有理由相信,随着研究的深入,口腔崩解片的应用会有更加完善的发展,也会越来越被患者所接受。
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(本文编辑狄亚敏)
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