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人体首剂最大安全起始剂量的估算

人体首剂最大安全起始剂量的估算
人体首剂最大安全起始剂量的估算

人体首剂最大安全起始剂量的估算

2005年7月 美国FDA发布

2009年6月 药审中心组织翻译

罗氏制药有限公司翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

目录

I.前言 (1)

II.背景 (1)

III. 算法概述 (2)

IV. 第1步:未见不良反应剂量水平(NOAEL)的确定 (4)

V.第2步:人体等效剂量的计算 (5)

A.根据体表面积换算 (5)

B.使用mg/kg换算的依据 (7)

C.不同动物种属间不按mg/m2换算的其他例外 (8)

VI. 第3步:最适合动物种属的选择 (8)

VII.第4步:安全系数的使用 (8)

A.增大安全系数 (9)

B.降低安全系数 (10)

VIII. 第5步:药理学活性剂量的考虑 (11)

IX.总结 (11)

人体首剂最大安全起始剂量的估算

I.前言

本指南介绍了估算新化合物在健康成年志愿者中开展首次人体临床试验的最大推荐起始剂量(MRSD)的程序(算法)和词汇,并推荐一个选择MRSD 的标准化程序。该程序旨在确保志愿者的安全性。

本指南的目标是:(1)制定讨论起始剂量的统一术语;(2)提供推算人体等效剂量(HED)的统一换算系数;(3)在不考虑临床应用目的前提下,详述为成年健康志愿者选择MRSD的策略,并以流程图的方式描述了从动物数据得出MRSD的选择和计算方法的过程(见附录E)。

FDA的指南文件(包括本指南)不具有法律强制性。相反,指南描述FDA 对当前有关某个专题的想法,应当作为一个建议来看待,除非引用的是具体的法规或法令要求。FDA指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐的,但不是必须的。

II.背景

本指南中确认的程序是关于如何在一种新药或生物制品完成动物研究后开始临床研究时,确定成年健康志愿者中的MRSD。本指南不涉及在生理浓度下使用的内源性激素和蛋白(例如重组凝血因子)或预防性疫苗。本指南中列出的程序主要适用于拟全身暴露的药品;不涉及临床试验中剂量递增或最大允许剂量。

在临床起始剂量下应当避免毒性反应。但应选择能够快速达到I期临床试验的目标(例如:对药物耐受性、药效学或药代动力学特点的评估)的剂量。在确定MRSD时,应当考虑所有相关的临床前数据,包括化合物的药理活性剂量、完整的毒理学特点以及药物的药代动力学(吸收、分布、代谢和排泄)方面的信息。以低于MRSD的剂量开始临床试验也是一个选择,尤其适用于达到某些临床试验的目标。

本指南的其余部分着重讨论根据给药剂量从动物中外推得到人体起始剂量的推荐算法的过程,因为这种方法对于大多数在健康志愿者中研究各种新药的IND都是有用的。但是,某些类别的药物(例如许多细胞毒类药物或生物制剂)常常在患者而不是健康志愿者的首次临床试验中使用,特别是当一种药物被怀疑

或已知有不可避免的毒性时,其临床试验通常是使用患者而不是健康志愿者。本指南不讨论患者中起始剂量的问题。但本文推荐的许多原理和某些方法可能适用于设计在患者中进行的这类试验。

III. 运算法则概述

附录E中列出了选择MRSD时推荐使用的程序,本节对这一程序进行介绍。在后面的章节将对主要内容(即在受试动物中确定未见不良反应的剂量水平[NOAEL]、NOAEL换算为HED、最适合动物种属的选择、安全性系数的应用)做了详细的讨论。此外,对算法需要修改的情况也进行了详细的讨论。这一算法拟用于全身给药的药物。局部应用、鼻腔内、组织内和腔室内给药途径以及植入的储库型剂型可能有其他考虑,但可采用类似的原理。

计算MRSD应当在分析毒性反应数据之后开始。虽然只有NOAEL直接用于计算MRSD的算法,但其它数据(暴露量/毒性反应关系、药理学数据或相关药物以往的临床经验)可影响最合适的动物种属、换算系数和安全性系数的选择。

如果在多个时间点测定了血浆原形药物的浓度,并且在2种或2种以上动物的毒性暴露量范围内,则有可能在没有人体数据时建立预测人体剂量和浓度的药代动力学模型,推测安全的人体血浆浓度。虽然使用定量模拟可能是比较容易理解,但以下几点提示这种方法在估计安全起始剂量时有许多困难。一般而言,在IND启动时,有关动物毒性反应、人体和动物体内药代动力学以及代谢的相似性尚不明确:(1)人体与动物的生物利用度和代谢可能有很大的差异,(2)毒性反应的机制可能不清楚(例如外周室中的毒性蓄积),和/或(3)毒性反应可能是由于未鉴定的代谢产物而不是原形药物引起。因此依赖于药代动力学模型(根据血浆中原形药物)来估计起始剂量需要多个未经检验的假设。在需要很少基本假设的特殊情况下,数据模拟可以最有效地用来估计人体起始剂量。大分子量蛋白质(例如人源化单克隆抗体)就是这样一个实例,它通过静脉给药,经吞噬而不是代谢从循环系统中清除,它对血细胞有直接的和可测的作用,它的分布容积仅限于血浆体积。在这些情况下,比例生长学、药代动力学和药效学模型有助于确定人体mg/kg剂量,而这一剂量预期与非人灵长类安全血药浓度相关。即使是在这些情况下,某些不确定性(如人和动物在受体敏感性或密度方面的差异)也会影响人体药理学或毒理学结果,因此仍然需要使用本指南中描述的安全性系数。

应当确认每种受试动物的NOAEL,然后采用相应的换算系数换算为HED。对于多数全身给药的药物,这一换算应基于按体表面积标准化后的剂量。虽然在没有其他资料的情况下体表面积换算是得出近似暴露量的标准方法,但某些情况下根据其他参数外推的剂量可能更为恰当。应根据具体情况下已有的数据作出决定。体表面积标准化和动物剂量外推到人应当采用一步法,以所研究的每种动物中NOAEL除以相应的体表面积换算系数(BSA-CF)。这个换算系数是一个没有单位的数值,它将每种动物的mg/kg剂量换算为人体mg/kg剂量,后者相当于按mg/m2计算的动物的NOAEL。得到的数值称为人体等效剂量(HED)。得出最低HED的动物被称为最敏感的动物。

当资料提示某种动物对于评价人的风险相关性更大(以及被认为最合适的动物),不论这种动物是否最敏感,这种动物的HED将被用于随后的计算。这种情况更适用于生物药物,其中许多药物与人体靶蛋白有很高的选择性,而在毒性试验常用的动物中反应性有限。在这种情况下,应当在设计毒理研究之前开展体外结合和功能研究以选择合适的、相关的动物(详见ICH行业指南S6-生物技术药品的临床前安全性评价3)。(但如果在被认为相关性不大的动物中观察到严重的毒性反应,那么在确定选择那种动物来计算HED时,应当将这些毒性反应考虑在内。例如在一个特殊情况下,即使根据药理学活性数据大鼠被认为是最相关的动物,但仍选择犬作为计算HED的动物,因为犬中有无可监测的心脏病变。)此外,如果根据某种动物与人体在某一治疗类别上的毒性反应的历史比较,得出的结论是该动物中剂量限制性毒性反应对于人类风险评价的价值有限(即剂量限制性毒性反应是动物特异性的),那么这种动物被认为对于某种药物而言作为毒性反应模型是不合适的。在这种情况下,这种动物中获得的数据不应当用于推导HED。如果没有其他信息指导选择用于评价人类风险的最适合的动物,则指定最敏感的动物为最适合的动物,使用最小HED会得到最保守的起始剂量。

应当将一个安全系数用于HED,以保证人体初始剂量不会导致不良反应。使用安全系数应当根据人体对药物的毒性作用的敏感性可能大于动物模型中所预测的、不同动物中生物利用度可能有差异、所测试的动物模型不能评价人体所有可能的毒性反应这些可能性。例如,人的视觉障碍或疼痛(例如严重头痛)可以是显著的剂量限制性毒性反应,而在动物研究中可能检测不出来。

一般而言,考虑使用的安全系数应至少为10。MRSD是通过HED除以安全系数而得出的。动物研究中观察到安全性问题或试验设计有缺陷时应该增大安全性系数,因此进一步降低MRSD。另外,药理学类别(有广泛深入的人体临床经验和临床前经验且性质非常明确的药物类别)方面的信息可以降低安全性担忧并作为降低默认安全系数的级别和增加MRSD的基础。虽然低于MRSD的剂量可以用作实际的起始剂量,但本指南中描述的程序将推算出推荐的最大起始剂量。这种算法得出的MRSD以mg/kg为单位,这是I期试验中常用的给药方法,但如果需要时,本指南中提供的方程式和换算系数(表1第2栏)将最终的剂量单位换算为mg/m2。

如前所述,就成年健康志愿者中首次临床试验为目的,HED通常应当根据动物NOAEL计算出来。如果HED是根据其他效应指数,如药理学活性剂量(PAD),那这一例外情况应当在计算起始剂量的描述中明确规定。

本指南的其他部分具体描述了推荐的程序的每一步以及每一步的推理。IV. 第1步:未见不良反应剂量水平(NOAEL)的确定

确定MRSD的第1步是分析和评价现有的动物研究数据,以确定每项研究中的NOAEL。NOAEL有几种定义,但选择起始剂量时,使用以下定义:与对照组相比未使不良反应显著增加的最高剂量水平。在这种情况下,确定NOAEL 时应当考虑有生物学意义的不良反应(即使没有统计学意义)。当NOAEL是从适合的动物研究中推导出来时,则它是一个被普遍接受的安全性的基准,并可作为在健康(或无症状)志愿者中确定合理的安全的新药起始剂量的起始点。

NOAEL不等同于未观察到效应的水平(NOEL),后者指任何效应,而不只是不良反应,尽管在有些情况下两者相同。与NOEL不同,NOAEL是指在动物中观察到的某些反应可能是可以接受的药效学作用,并不会产生安全性担忧。NOAEL也不应当与观察到不良反应的最低水平(LOAEL)或最大耐受剂量(MTD)混淆。后面两个概念都是基于不良反应的发现,一般不会用作在成年健康志愿者中确定安全的起始剂量的基准(术语“水平”指剂量,一般以mg/kg 或mg/kg/day)表示。

首次人体研究的IND缺少人体体内数据或对药代动力学的规范的比较的数据。全身水平或暴露量(即AUC或C max)的测定不能用于设定人体安全的起始剂量,必须依赖于从充分控制和严格实施的毒理研究所得到的剂量和观察到的毒

性反应数据来设定人体安全的起始剂量。但在有些情况下,与毒性反应相关的生物利用度、代谢产物特点和血浆药物浓度等非临床数据可以影响NOAEL的选择。例如,药物吸收在不产生毒性反应的剂量就达到饱和,在这种情况下,应当使用最低饱和剂量而不是最大(无毒性)剂量来计算HED。

在非临床毒理研究中基本上有3种发现可用于确定NOAEL:(1)明显的毒性反应(例如临床征象、大体病变和显微镜下病变);(2)毒性反应的替代标志物(例如血清肝酶水平);(3)过度的药效作用。虽然不同药物的不良反应的性质和程度可以有很大的差异,并且在许多情况下专家对一种反应的特征是否能判为不良持不同意见,但是,使用NOAEL作为健康志愿者中剂量设定的基准必须被所有负责的研究者接受。作为一个通用的原则,在以确定NOAEL为目的的非临床的毒性研究中发现的毒性反应,如果在进行临床Ⅰ期试验的健康志愿者中出现是不能接受的。

V.第2步:人体等效剂量的计算

A.根据体表面积换算

相关动物中的NOAEL被确定之后,应当将NOAEL换算成HED。应确定将动物剂量外推到人体等效剂量最适合的方法。如果将剂量标准化为体表面积(即mg/m2),在动物中全身给药的药物的毒性终点,如MTD,通常被认为在不同动物之间有很好的换算关系(EPA 1992; Lowe and Davis 1998)。这一假设主要是根据Freireich et al (1966)和Schein et al (1970)的研究结果作出的。上述研究者报告,对于抗肿瘤药物,如果剂量标准化为相同的给药方案并以mg/m2表示,则致使10%啮齿类动物死亡的剂量(LD10)和非啮齿类动物的MTD均与人MTD有很好的相关性。尽管随后的分析显示当剂量标准化为W0.75而不是W0.67(固有的体表面积标准化系数)时,不同动物之间该类药物MTD的换算(Travis and White 1988; Watanabe et al. 1992)是最好的,但体表面积标准化仍然是根据动物剂量估计HED的普遍接受的做法。

一项研究分析了类比指数对动物剂量换算为HED的影响(见附录A)。根据此分析结果,又考虑到校正体表面积可导致更保守的起始剂量估计值从而提高临床安全性这一事实,可以得出如下结论,即:在成年健康志愿者首次临床研究中,应将基于体表面积换算系数(即W0.67)把NOAEL剂量换算为HED这一方

法始终用于起始剂量的选择。尽管如此,在某些情况下,使用不同的剂量标准化

方法可能是恰当的,例如:直接将人体剂量等同于以mg/kg 表示的NOAEL 。当

把动物剂量换算为HED 时不使用体表面积换算的方法时,应当提供充分的理由

说明所用方法的合理性。 以下一节介绍了直接以mg/kg 剂量换算的依据,以及

其它标准化方法也适用的实例。

虽然按体表面积标准化是不同动物间外推剂量的一种恰当的方法,但并不总

是使用相同的系数将mg/kg 剂量换算成mg/m 2剂量。假设体表面积标准化是估

计HED 的一种合理的方法,那么对于每个动物种属而言用于换算剂量的系数应

当标准化。由于体表面积随W 0.67而变化,因此换算系数取决于所研究的动物的

体重。然而,为说明体重对实际BSA-CF 影响而进行的分析显示,一个标准系数

可以在人和动物很广的体重范围内提供一个合理的HED 估计值(见附录B )。

因此表1中显示的换算系数和除数被推荐为不同动物间NOAEL 剂量换算的标准

值。(当没有其它数据(如AUC )供比较或者其它数据不适合比较时,这些换

算系数也适用比较其他毒性终点[例如生殖毒性和致癌性]的安全性阈值。)

表1:根据体表面积将动物剂量换算为人体等效剂量 将mg/kg 表示的动物剂量换算成mg/kg 表示的HED a ,则 种属 将mg/kg 表示的动物

剂量换算成mg/m 2的

剂量,乘以K m

将动物剂量除以 或将动物剂量乘以 人 儿童(20kg )b

37

25 --- --- --- --- 小鼠 3 12.3 0.08 仓鼠 5 7.4 0.13 大鼠 6 6.2 0.16 白鼬 7 5.3 0.19 豚鼠 8 4.6 0.22 兔 12 3.1 0.32 犬 20 1.8 0.54

灵长类:

猴c

狨猴

松鼠猴

狒狒 12 6 7 20 3.1 6.2 5.3 1.8 0.32 0.16 0.19 0.54 微型猪 27 1.4 0.73 小型猪 35 1.1 0.95 a

.假定人体重为60kg 。对于未列出的种属重或体重超出标准范围的种属,HED 可以按照以

下公式计算:

HED=动物剂量(mg/kg)×(动物体重kg/人体重kg)0.33

b.提供这一K

值仅作为参考,因为健康儿童罕有成为I期试验的志愿者

m

c.例如短尾猴、恒河猴和桩尾猴(stumptail)。

B.使用mg/kg换算的依据

表1中用于把动物NOAEL换算为HED的系数,是假设动物间剂量按体表面积标准化后比值为1:1获得的。但有时根据体重换算(即设定HED(mg/kg)=NOAEL(mg/kg))可能更合适。如考虑对某一药物按mg/kg换算,现有的数据应当显示不同动物种属间NOAEL的mg/kg剂量相似。当可以满足以下参数时,使用mg/kg外推至HED比使用mg/m2法更为适宜。值得注意的是对于小鼠、大鼠和犬,按mg/kg换算得到的HED比默认的mg/m2方法得到的值分别高12、6和2倍。如果不能满足以下条件,应继续用mg/m2法计算HED的方法,以便得出一个较为安全的MRSD。

1.不同种属动物间NOAEL的 mg/kg剂量相似(适用于使用与计划的首次临床试验相关的给药方案的研究)。(但需要注意的是仅仅由于生物利用度的差异,不同动物可获得以mg/kg为单位的相似的NOAEL。)

2.如果不同动物的毒理研究中只有2个NOAEL,则必须具备以下条件之一:

z药物为口服给药并且剂量受局部毒性限制。胃肠道(GI)房室重量按W0.94换算(Mordenti 1986)。胃肠容量确定药物在胃肠中的浓度。于是药物的毒性反应按mg/kg(W1.0)换算是合理的。

z药物在人体的毒性反应(作为一个特例)依赖于某暴露参数,而不同动物之间这一参数与mg/kg表示的剂量密切相关。例如,人体反义寡核苷酸全身给药所产生的补体激活被认为依赖于C max(Geary et al. 1997)。对于某些反义药物,在各种非临床种属之间C max与mg/kg表示的剂量相关,在这种情况使用mg/kg换算是有充足理由的。

z对某一药物来说,其它药理学和毒理学终点在不同种属之间也可按药物的mg/kg剂量换算。这些终点的例子包括MTD、最低致死剂量(LLD)和药理活性剂量。

z血浆药物浓度(C max和AUC)和mg/kg表示的剂量之间有极大的相关性。

C. 种属间不按mg/m2换算的其他例外

对于以下类别的药物不建议按mg/m2换算:

1. 药物剂量受局部毒性反应限制的其它给药途径(例如局部用药、鼻腔内、皮下、肌肉内)。这些治疗应以给药部位的浓度(例如mg/使用面积)或使用部位的药物总量(mg)来进行标准化。

2.给药至解剖隔室但随后很少分布至隔室外的药物。例如鞘内、膀胱内、眼内或胸膜内给药。这些药物应当按照隔室体积和药物的浓度进行标准化。

3.血管内给药的Mr>100000道尔顿的蛋白。这些药物应当按mg/kg进行标准化。VI. 步骤3:最适合动物种属的选择

在从与计划的人体试验相关的所有毒理研究中的NOAEL确定HED之后,接下来是选取一个HED用于推算MRSD。这一HED应当从最适合的动物种属中选择。在没有种属相关性数据的情况下,一般认为最敏感的动物种属(即HED最低的种属)是推算成年健康志愿者试验MRSD最适合的动物。

可影响选择最适合的动物种属而不是默认的最敏感动物种属的因素包括:(1)动物种属间药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)的差异,(2)以往的同类药物研究经验提示特定动物模型可更好地预测人体毒性反应。对于某些生物制品(例如人体蛋白),最适合的动物种属的选择需要考虑这些产品独特的各种因素。动物是否表达相关受体或表位等因素可以影响动物的选择(详见ICH行业指南S6生物技术药品的临床前安全性评价)。

在确定某一新药人体首次给药的MRSD时,并不知道该药物在人体的吸收、分布和清除参数。但根据体外研究可以获得相比较的体外代谢数据。当动物体内代谢产物特点和HED均有很大差异时,这些可比较的体外代谢数据尤其相关。同类药物研究经验表明某一特定的动物模型可能更适合评价某一特定类别药物的安全性。例如在评价磷硫酰反义药物非临床安全性时,猴被认为是最适合的动物种属,因为猴出现与人相同的剂量限制性毒性反应(例如补体激活),而啮齿类动物则不出现。对于这类药物,MRSD通常是根据猴中NOAEL的HED来确定,而不论这一HED是否低于啮齿类动物的HED,除非在啮齿类动物中观察到新反义药物的独特的剂量限制性毒性。

VII.第4步:安全性系数的使用

一旦确定了最适合动物种属NOAEL的HED,一个安全系数则会被用来给出

一个安全阈值,以保护接受初始临床剂量的受试者。安全系数考虑到了毒性研究从动物向人体外推时由于以下因素的存在而导致的可变性:(1)由于人与动物相比对药理活性的敏感性增强所带来的不确定性;(2)检测动物中某些毒性反应的难度(例如头痛、肌痛、精神障碍);(3)受体密度或亲和力的差异;(4)无法预期的毒性反应;(5)种属间药物的ADME差异。这些差异可以通过降低由所选定动物NOAEL推算的HED来对人体初始剂量而进行调整。

实际上,临床试验的MRSD应当通过用动物NOAEL推算的HED除以安全系数而确定。通常使用的默认的安全系数是10。这是历史上公认的值,但如下所述,安全系数应该在现有数据的基础上进行评价。

并非所有情况下安全系数10都是合适的。当有理由认为某些担忧增加时,这一安全性系数应当加大;而现有数据确保安全性增加而担忧减少时,这一安全性系数可减小。这一安全性系数可以看作一个浮动标尺,用于平衡有助于消除对健康志愿者损害的数据和那些表明对健康志愿者会有损害的数据。安全系数增减的程度通常是取决于根据所有数据而作出的一个判断。求值程序有必要对实际应用的安全系数不是10,特别是低于10时的情况进行明确的解释。

A.增大安全性系数

以下情况提示有安全方面的担忧,可能需要增大安全系数。在这些情况下,MRSD是将HED除以一个大于10的安全系数计算得出的。如果分析非临床安全性数据库发现有以下任何一个担忧,则需要增大安全系数。如果发现多个担忧,安全性系数应相应地增大。

z斜率陡的剂量反应曲线。在最适合的动物中或多种动物中显著的毒性反应呈现出斜率陡的剂量反应曲线时,提示对人的风险较大。

z严重毒性反应。性质上严重的毒性反应或对器官系统(例如中枢神经系统(CNS))的损害提示对人的风险增加。

z不可监测的毒性反应。不可监测的毒性反应可包括动物中发现的不容易用临床病理标志物监测的组织病理学变化。

z无先兆症状的毒性反应。如果动物中显著的毒性反应的发生不能可靠地与先兆症状相关联,则在人类试验中可能难以知道何时达到毒性剂量。

z变化较大的生物利用度。在几种动物中生物利用度变化大或生物利用度较

差,或者用于推导HED的试验动物中生物利用度较差,提示人体毒性反应被低估的可能性也增大。

z不可逆的毒性反应。动物中不可逆毒性反应提示对人类试验受试者有可能造成永久性损伤。

z不明原因的死亡率。不能以其它参数预测的死亡增加了担忧的程度。

z产生效应的剂量或血浆药物浓度有很大的差异。如果在不同动物种属间或某种动物的不同个体间,产生毒性反应的剂量或暴露水平有很大的差异,那么在人体预测某个毒性剂量的能力降低,可能需要更大的安全系数。

z非线性药代动力学。当血浆药物浓度的升高与剂量不呈相关关系时,则预测人体与剂量相关的毒性的能力降低,可能需要更大的安全系数。

z剂量-反应数据不够。研究设计欠妥(例如剂量组不够、给药间隔宽)或给药组内不同动物间反应有很大的差异,可能致使难以描绘剂量-反应曲线。z新的治疗靶点。以往未在临床上评价过的治疗靶点可能会增加依赖非临床数据来支持人体安全起始剂量这种方法的不确定性。

z实用性有限的动物模型。某些类别的治疗性生物制品的动物间交叉反应性非常有限,或有明显的免疫原性,或其作用机制在(非人)动物与人之间被认为是不一致的;在这些情况下,来自动物研究的安全性数据在应用范围和可解释性方面可能都非常有限。

B.降低安全系数

在某些情况下安全系数小于10可能是恰当的。这些情况下的毒理试验在实施和设计方面都应当是最经得起考验的。多数情况下,应用这一方法的备选药物应当是研究非常透彻的某一类药物的成员。在这类药物中,药物应当按相同的途径、方案和持续时间给药;应当有相似的代谢特征和生物利用度;并且应当在所有测试的动物(包括人)中有类似的毒性反应特征。当药物引起的毒性易于监测、可逆、可以预测并显示中度至轻度的剂量-反应关系,并且毒性反应在所测试的动物种属间一致时(在性质上以及在对剂量和暴露量进行了适当的换算后),也可以使用较小的安全性系数。

如果NOAEL所依据的毒理研究的给药持续时间比在健康志愿者中所计划的临床给药时间要长时,使用小于10的安全性系数是合理的。在这种情况下,较大

的安全阈值应当运用到NOAEL中,因为此时暴露的持续时间大于临床上推荐的时间。这都是假定毒性反应是累积的,而且与突然升高的药物治疗浓度无关(例如低血压),并且也不发生在重复剂量研究的早期。

VIII. 第5步:药理学活性剂量的考虑

PAD的选择取决于许多因素,并且因药物的药理学类别以及临床适应症的不同而有显著的差异;因此,PAD的选择超出了本指南的范围。然而,一旦MRSD 被确定,将MRSD与从恰当的药效学模型中推导的PAD进行比较是有帮助的。如果PAD来自体内研究,HED可以使用根据BSA-CF估算来的PAD推导出来。这一HED值应当与MRSD直接进行比较。如果药理学HED低于MRSD,基于实际的或科学的原因而降低临床起始剂量是恰当的。此外,对于某些类别的药物或生物制品(例如血管扩张剂、抗凝剂、单克隆抗体或生长因子)、毒性反应可以起于过度的药理学作用。这些情况下,PAD可能是一个比NOAEL更灵敏的提示潜在毒性的指标,因此可能需要降低MRSD。

IX.总结

本文提供了一个确定成年健康志愿者中新药临床试验的最大推荐起始剂量的策略。总之,来自相关动物研究的NOAEL在通常情况下应当用表1中介绍的标准系数换算为HED。使用可靠的科学判断,安全系数应当应用于来自最适合动物的HED,从而得到MRSD。这一过程意味着确定推荐起始剂量的上限,一般来说,较低的起始剂量可能是合适的。本指南中描述的计算过程应当促进申办者和审评机构的一致性。

铁路作业安全防范措施正式版

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身安全也构成严重威胁。二是货物堆码必须稳固,距离线路间距必须符合要求(装车货垛距钢轨头部外侧2m,卸车1.5m,站台上距边沿1m),防止货物垮塌调入线路内影响行车安全(煤等散堆装货物对调车人员人身安全影响),装卸行包更要注意。三是落实防护工作要求。这一点装卸人员意识比较淡泊,特别是在跨越正线、到发线作业时,必须得到车站值班员许可,认真落实专人防护。 3、认真落实装卸技术作业标准。一是严格按方案装车,按规定使用加固材料,不能偷工减料,更不能使用锈蚀、受损材料,方案加固强度是通过对列车运行中横线、纵向、垂直惯性力、风力、摩擦力等

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铁路既有线施工安全措施

目录 第一章营运线施工“安全卡死措施” 一、安全管理 二、铁路营运线上施工 三、线路封锁拨接施工 第二章营运线施工安全防护 一、专职安全员安全职责 二、防护员的工作职责 三、防护信号及防护办法 第三章营运线施工事故苗头的规定 一、严重苗头 二、一般苗头

第一章营运线施工“安全卡死措施” 一、安全管理 1、必须贯彻“安全第一、预防为主”的方针,遵守国家和地方安全法律、法规,确保施工现场有序可控。 2、严格按照集团公司的各种规定执行,并做到责任到人,措施到位,定期检查有效,整改措施专人负责,各项工作的运作记录完整真实。 3、执行三级安全教育制度,并做好登记,变换工种、工序前应接受所从事工种、工序的安全教育。 4、建立安全生产巡查制度,定期或不定期地对施工现场的安全进行巡查,对查出的问题,下达安全隐患通知书,限期责令整改。整改要定人、定时间、定措施。 5、施工前项目队长应对易发事故的部位或工点,对作业组进行书面安全技术交底,并双方签认确认。 6、特种作业人员,要按照《安全生产管理文件汇编》中的有关要求,佩带安全防护用品,必须持证上岗。 7、各项目队必须建立安全生产“五本帐”。 8、要坚持班前的安全点名,讲话制度和每周不小于二小时的安全技术教育。 9、进入施工现场人员,必须戴好安全帽,并按规定佩带安全防护用品和安全工具。 10、加强施工人员的安全思想教育,对施工人员(含民工)要100 %进行上岗前的安全规章制度培训。

二、铁路营运线上施工 1、施工组织设计或施工方案未经建设单位或上级主管部门审查签认,没有安全技术措施,没有与相关单位签定好施工安全协议不准施工。 2、在行车线站场或区间进行挖掘或铲运作业,应与运营维修部门联系,查明地下管道,电力、通信、信号电缆等埋设准确位置,并必须先行试挖,在保证不影响既有设备正常使用的前提下,才能开始施工。 3、在行车线上作业,与行车安全有直接影响的防护员、驻站联络员、道口看守员、施工员等,没有经过培训考试并取得合格证不准上岗。 4、在行车线上施工,需要在封锁区间或限速运行条件下进行时,应按所在区段铁路局的规定办理固定封锁区间或限速通过的申请。利用列车间隔时间进行施工时,应与邻近车站事先联系取得同意。 5 、封锁线路(含道岔)或限速慢行施工,没有审定的施工方案和运输方案,没有派驻站联络员与车站办理好施工封锁或限速慢行手续,没有按规定设置好防护警戒不准施工。 6、封闭点施工结束,施工负责人应确认线路及设备已具备正常运行条件后,撤除防护信号并及时办理消点。待列车通行正常后,施工人员方可全部撤离。 7、在既有线上施工人员,不准座卧轨道休息,不准沿轨道步行打闹玩耍,在两旁路肩行走时,携带的工具不得侵入建筑限界;不准打击列车;不准戴红色安全帽,穿红色衣服和生明火,不准穿拖鞋、高跟鞋上班作业;横过股道或通过无人看守道口时,必须一停、二看、三通过,不得盲目跨越线路;不准在车底避雨乘凉,从车底下钻过或递

铁路运输行车作业人身安全标准

铁路运输行车作业人身安全标准 一、行车作业人身安全通用标准 1.班前禁止饮洒,班中按规定着装、佩戴防护用品。 2.顺线路走时,应走两线路中间,并注意邻线的机车、车辆和货物装载状态,严禁在遭心、枕木头上行走,不准脚踏轨面、道岔连结杆、尖轨等。 3.横越线路时,应一站、二看、三通过,注意左右机车、车辆的动态及脚下有无障碍物。 4.横越停有机车辆的线路时,先确认机车、车辆暂不移动,然后在该机车、车辆较远处通过。严禁在运行中的机车、车辆前面抢越。 5.必须横越列车、车列时,应先确认列车、车列暂不移动,然后由通过台或两车车钩上越过,勿碰开钩销,要注意邻线有无机车、车辆运行,严禁钻车。 6.不准在钢轨上、车底下、枕木头、道心里坐卧或站立。 7.严禁扒乘机车、车辆,以车代步。 二、接发列车作业人身安全标准 1.应熟知站内一切行车设备,并随时注意使用情况,如遇设备发生异状或变化时,应及时通知有关人员采取措施。 2.接发列车时,必须站在《站细》规定地点,随时注

意邻线机车、车辆动态。 3.向机车交递凭证时,须面向来车方向,交后迅速回到安全位置。 4.折叠式授受机竖起后,必须插好插销,用完后及时恢复定位,接车时应站在授受机来车方向的前方。 三、调车作业人身安全标准 1.必须熟知调车作业区的技术设备和作业方法,以及接近线路的一切建筑物的形态和距离。 2.上下车时,必须遵守以下规定: (1)上车时,车速不得超过15km/h;下车时,车速不得超过20km/h。 (2)在站台上,上下车时,车速不得超过10km/h。 (3)在路肩窄、路基高的线路上和高度超过1.1m的站台上作业时,必须停车上下。 (4)登乘内燃、电力机车作业时,必须在机车停稳时再上下车(设有便于上下车脚蹬的调车机除外)。 (5)上车前应注意脚蹬、车梯、扶手、平车、砂石车的侧板和机车脚踏板车的牢固状态。 (6)不准迎面上车。 (7)不准反面上下车(牵出时最后一辆除外)。 (8)上下车时,要选好地点,注意地面障碍物。 3.在车列、车辆走行中,禁止下列行为:

铁路作业安全防范措施

编号:SM-ZD-34031 铁路作业安全防范措施Through the process agreement to achieve a unified action policy for different people, so as to coordinate action, reduce blindness, and make the work orderly. 编制:____________________ 审核:____________________ 批准:____________________ 本文档下载后可任意修改

铁路作业安全防范措施 简介:该方案资料适用于公司或组织通过合理化地制定计划,达成上下级或不同的人员之间形成统一的行动方针,明确执行目标,工作内容,执行方式,执行进度,从而使整体计划目标统一,行动协调,过程有条不紊。文档可直接下载或修改,使用时请详细阅读内容。 1、认真落实装卸安全生产责任制。“逐级负责、领导负责、专业负责、岗位负责”就是要认真贯彻各种安全技术和劳动保护政策、发令、规章制度和上级的指示、决定,完善安全管理制度,认真落实作业标准,加强安全检查监督,严格执行责任追究制度。 2、加强作业线路的安全管理。一是装卸防护脱轨器的使用管理,必须按规定安撤,严格登销记手续,结合部手续不能简化,不能出现漏洞,及时停止作业,否则不但会引发行车事故,对我们装卸人员人身安全也构成严重威胁。二是货物堆码必须稳固,距离线路间距必须符合要求(装车货垛距钢轨头部外侧2m,卸车1.5m,站台上距边沿1m),防止货物垮塌调入线路内影响行车安全(煤等散堆装货物对调车人员人身安全影响),装卸行包更要注意。三是落实防护工作要求。这一点装卸人员意识比较淡泊,特别是在跨越正线、

铁路接发列车作业人身安全

铁路接发列车作业人身安全 规章,是前人用鲜血和生命写成的具体条款,是不以人们意志为转移的要决。1986年11月26日隆昌车站发生的人身伤亡事故,就再一次告诉我们的干部职工,安全面前没有侥幸,铁路规章就是“雷池”,谁要越雷池半步,谁就去咽难言的苦果。 例:1986年11月26日15:31,4304次到达隆昌车站,停靠一站台K257+550处,助理值班员××绕过机车,跨过一道,去接二道通过的3178次,15:423178次通过车站。当××转身准备回运转室时,被一道逆向运行的4304次撞个正着,此时为15:44,××四肢被齐齐轧断。16:10,××惨死在窄窄的病床上。事故原因很简单:4304次司机在没有任何信号的情况下自行启动,运行中不瞭望;助理值班员××站在枕木头上迎送列车,违反铁标第2条2项规定。 违章就是杀人,违章就是自杀,我们的铁路员工必须有清醒的认识。 一、行车人员的人身安全标准 (一)通用标准(TB1669-85) 1.班前禁止饮酒,班中按规定着装,佩戴防护用品。 2.顺线路走时,应走两线路中间,并注意邻线的机车、车辆和货物的装载状态,严禁在道心、枕木头上行走,不准

脚踏轨面、道岔连结杆、尖轨等。 3.横越线路时,应一站、二看、三通过。注意左右机车、车辆的动态及脚下有无障碍物。 4.横越停有机车车辆的线路时,先确认机车、车辆暂不移动,然后在该机车、车辆较远处通过,严禁在运行中的机车、车辆前面抢越。 5.必须横越列车、车列时,应先确认列车、车列暂不移动,然后由通过台或两车钩上越过,勿碰开钩销,要注意邻线有无机车、车辆运行,严禁钻车。 6.不准在钢轨上、车底下、枕木头、道心里坐卧或站立。 7.严禁扒乘机车、车辆,以车代步。 (二)接发列车作业人身安全标准(TB1669-85) 1.应熟知站内一切行车设备,并随时注意使用情况,如遇设备发生异状或变化时,应及时通知有关人员采取措施。 2.接发列车时,必须站在《站细》规定的地点,随时注意邻线机车、车辆动态。 3.向机车交递凭证时,须面向来车方向,交后迅速回到安全位置。 4.折叠式授受机竖起时,必须插好插销,用完后及时恢复定位,接车时应站在授受机来车方向的前方。 二、工伤事故的处理

铁路行车作业人员劳动人身安全标准

铁路行车作业人员劳动人身安全标准 一、行车作业人身安全适用标准 (一)班前禁止饮酒,班中按规定着装,佩带防护用品。 (二)顺线路走时,应走两线路中间,并注意邻线的机车、车辆和货物装载状态。严禁在道心、枕木头上行走,不准脚踏钢轨面、道岔连接杆、尖轨等。 (三)横越线路时,应一站、二看、三通过,注意左右机车、车辆的动态及脚下有无障碍物。 (四)横越停有机车,车辆的线路时,先确认机车、车辆暂不移动,然后在该机车、车辆较远处通过。 (五)必须横越列车,车列时,应先确认列车,车列暂不移动,然后由通过台或两车车钩上越过,勿碰开钩销,要注意邻线有无机车、车辆运行,严禁钻车。 (六)不准在钢轨上、车底下、枕木头、道心里坐卧或站立。 (七)严禁扒乘机车、车辆、以车代步。 二、接发列车作业人身安全标准 (一)应熟知站内一切行车设备,并随时注意使用情况,如遇设备发生异状或变化时,应及时通知有关人员并采取安全措施。 (二)接发列车时,必须站在《站细》规定地点,随时注

意邻线机车,车辆动态。 (三)向机车交递凭证时,须面向来车方向,交后迅速回到安全位置。 (四)折叠式授受机树起后,必须插好插销,用完后及时恢复定位。接车时应站在授受机来车方向的前方。 三、扳道(清扫)作业人身安全标准 (一)接发列车时,必须站在《站细》规定地点。随时注意邻线机车、车辆动态。 (二)在扳道作业时,应遵守扳道作业方法。除因作业必须进入道心外,均应站在安全地点。 (三)清扫道岔前应得到车站值班员或有关人员的同意,清扫集中联锁道岔或联动道岔,必要时,应先将安全木楔置于尖轨与基本轨之间。清扫后及时将清扫工具撤除,并向车站值班员或有关人员报告。 (四)在臂板信号机上更换灯泡,摘挂油灯,调整灯光时,必须使用安全带。

临近既有线作业安全防护措施

安全防护措施 (一)一般防护措施 1)基本要求 1、严格按照批准的施工方案组织施工。严格按与各设备管理单位签订的安全协议和划定的界限施工,严禁私自扩大施工范围。 2、严格执行铁道部《铁路营业线施工及安全管理办法》进行既有线施工。施工前,应对现场作业人员进行既有线施工安全知识学习和安全教育,并做好相应记录,并对学习者进行考核,考试合格后方可进行既有线施工。 3、严格按照《铁路工程施工安全技术规程》的规定,遵照执行。 4、涉及营业线施工必须按规定着装、佩戴必备的防护用品和正确使用防护用具,严格执行安全技术操作规程。 5、横越线路时,必须做到“一站、二看、三通过”,严禁与列车抢越、严禁钻车底或穿越两车间隙,严禁在道心或枕木头上行走,严禁扒乘机车车辆以车代步。 6、根据安全协议,严格施工登记把关和现场监控制度,施工项目负责人、把关人员未到现场不准施工。邻近既有线施工项目未签订安全协议不准施工,设备管理单位监控人员未到现场不准施工。 7、按部颁《既有线施工运输安全管理规定》和《铁路工务安全规则》设置施工安全防护,驻站联络员、现场防护人员经路局有关单位培训考试合格、责任心强的正式职工担任。 8、既有线施工期间,在施工地点两端设臵防护员和中间设臵防

护员、驻站联络员,未有防护前提下严禁施工。 9、机械设备操作人员、特种作业人员,必须经专业安全技术培训考试合格后,方可持证上岗。 10、严格执行劳动安全防护措施:防车辆伤害;防止高处坠落;防止触电伤害;防止起重伤害;防止机具伤害。 11、临近既有线施工时,机械作业必须严格按“一机一人、专人指挥、专人防护、人随机走”制度进行防护。 12、临近既有线作业(路基帮宽)防止施工机具材料造成侵限,而影响既有线行车安全;加强巡查,防止小型机具(导体)搭接在两根钢轨上造成“红光带”事故。 13、施工前必须与工务段或派出所签订安全协议(栅栏开口、里程、开口大小等)。施工时将施工地点的防护栅栏拆除,挂设安全警示牌,并派人看守,严禁非施工人员进入,施工完成后恢复栅栏封闭。 2)电气化区段作业规定 1、基本要求:在电气化铁路线路上,严禁人员直接或间接地(通过任何物件,如棒条、导线、水源等)与接触网的各导线及其连接部件接触。桥涵作业人员携带工具、材料(包括长杆、导线、塔尺、钢尺、花杆)与牵引供电设备带电部分需保持2m以上距离。发现接触网断线及其部件损坏或在其上挂有线头、绳索等物时,人员不准与之接触;在接触网整修人员未到达,应距断线接地处10m以外设臵防护,禁止人员进入。 2、其他规定:

供电作业人身安全标准

供电作业人身安全标准 1通用标准 1.1作业人员必须认真贯彻“安全第一,预防为主”的方针,工作中必须严格遵守各项规章制度、劳动纪律和作业标准。 1.2新上岗、转岗、提职人员必须进行三级安全教育(单位、车间、班组)及其它规定的安全教育,经培训考试合格后,方准上岗作业。学徒工、实习人员不准单独作业。 1.3行车、特种作业人员,机械设备、工具操作人员,须经专业安全技术培训考试合格后,持证上岗。 1.4要按规定周期进行身体检查,患有禁忌证者,禁止从事相应作业。 1.5所有接触网设备和牵引变电所的电气设备,自第一次受电开始即认定为带电设备,在未办理停电接地手续之前,均视为有电。凡能攀登并可接近接触网的各种机车、自轮运转特种设备及建筑物的梯子、支架等,均须有“有电危险”、“禁止攀登”等警示标志。 —

1.6禁止直接或间接与接触网的导线及相连部件相接触(如棒条、导线、水流等)。禁止在接触网及支柱上搭挂绳索、衣物或攀登。 1.7在电气化区段除专业人员按规定作业外,所有作业人员所携带的物件(如长杆、导线等)与接触网设备的带电部分,必须保持2m以上的安全距离。在距接触网带电部分不足2m的建筑物上作业时,接触网按规定办理停电接地。作业结束后,确认所有作业人员进入安全地点,方可拆除接地线。 1.8各种车辆和人员通过电气化平交道口时,货物装载高度(从地面算起,下同)不得超过4.5m,装载高度超过2m时,通过道口时禁止坐人。人员过道口持有高、长物件时,不准高举挥动,要保持水平状态。 1.9凡停在接触网下的机车、车辆,未确认接触网停电和挂好接地线前,禁止登上机车、车辆顶部进行任何作业。 1.10当发现接触网线索断线接地时,要远离10m以外,并立即通知附近接触网工区或供电调度员派人处理。 1.11开工前须视生产实际,做好安全预想。班前、班中禁止饮酒,做到充分休息。工作中严禁私自替班或换班,严格执行当班“五不准”(不准睡觉,不准离岗,不准喝酒, —

铁路作业人身安全标准

铁路作业人身安全标准 1、概念 2、行车作业人身安全通用标准 3、接发列车作业人身安全标准 4、调车作业人身安全标准 5、冬季及降雾天气调车作业人身安全标准 6、扳道(清扫)作业人身安全标准

1、概念: 1)安全:平安全面地不出任何差错完成所做各项工作和任务。 2)安全技术:安全技术就是为了保护生产过程中的人身安全,消除操作过程,工艺过程,操作方法以及机械、设备、仪表、原料、材料、工 具中存在的不安全因素所采取的技术措施。 2、行车作业人身安全通用标准 1、凡行车人员在接班和出乘前必须充分休息,禁止饮酒。值班值乘中应严肃认 真,集中精力,严格执行规章制度,遵守劳动纪律不准打瞌睡(12小时以上工作除外),不准玩笑打闹,不准做与本职工作无关的事,不得擅离工作岗位,按规定着装,佩带防寒防护用品。 2、顺线路行走时,禁止在道心或枕木头上行走,应走两线路中间或外侧,并注 意邻线的机车车辆和货物装载状态。不准脚踏钢轨面,道岔连结杆、尖轨尖端,注意信号机导线、导管警冲标及排水沟等设施。 3、横越线路时,应"一站、二看、三通过",注意四周机车车辆的动态及脚下有 无障碍物。严禁在运行中的机车车辆前面抢越,应在离机车车辆较远处通过。 4、横越停有机车车辆的线路时,应先确认机车车辆暂不移动,然后由通过台或 两车车钩上方越过,勿碰开钩销,随时注意邻线有无机车车辆运行。严禁从车底下钻车。如遇雨、雪、降雾天气,易于影响视觉和听觉,更应特别注意。 5、不准在钢轨面上,车底下、枕木头、道心里坐卧或站立。 6、禁止非调车作业人员扒乘正在调车的机车或车辆,以车代步。 7、工作时必须服装整齐,紧身利索,将衣扣扣紧,防护防寒用品按规定方式佩

电气作业人员安全标准化操作规程

电气作业人员安全标准化操作规程 1:工作前按规定正确佩戴劳保护品,工作服要扣扣,安全帽要系带。 认真检查所用工具齐全安全可靠。 2:电气作业人员应熟知电工基本知识、电气设备性能和触电急救方 法。熟悉作业环境、作业工艺技术要求和作业中应采取的安全防护措施。 3作业前检查准备。 3.1检查所用工具、绝缘护品有无缺陷,绝缘是否良好。测量仪表等应完好、灵敏、安全可靠。检查登高作业工具,梯子及高处作业个体防护用品等必须完好,安全可靠。 3.2根据作业内容和特点认真执行工作票制度,工作许可制度,工作监护制度、工作间断、转移、终结制度等有关安全作业标准。办好工作票,检查线路、设备是否断电,确认无误无方可操作。 3.3落实好安全技术措施。在操作危险区要设置障碍和安全绳,悬挂“工作危险区,禁止入内”等警示标志。 4:停送电操作。 4.1严格执行安全操作规程,所有项目的操作必须有人监护。严禁非电气人员操作配电设备。 4.2送电时须联系中控确认现场无人工作,工作现场安全无误,具备送电条件。 4.3停电检修要严格执行停电、验电、高压线路挂接地线,挂停电工 作牌等程序。

4.4恢复送电时;要先摘停电牌,高压线路摘接地线,复查无误后方 可送电。 4.5严禁约时停、送电。由停电人和停电监护人送电,或由接班人员送 电,其他任何人任何理由严禁送电。 5:检修作业 5.1检修作业前,要将抽屉柜或小车拉出,保留明显断开点,并悬挂禁 止合闸、有人工作”标志或设遮栏,必要时应设专人监护。检修作业前后,操作抽屉柜或小车,应检查各指示灯正常、机械装置是否到位。操作小车和抽屉柜时,应正确掌握操作方法,不可用力太大。 5.2检修作业前,验电应按电压等级合理地使用验电器,验电前应在有 电设备上先进行试验,确保验电器良好。在设备进线端各相分别验电,确认无电后方可作业。在未接地的设备上作业时,应视为带电作业,并做好相应技术措施。 5.3:在高压供电设备上工作要按《安全操作规程》规定的,采取必 要的组织、技术措施,并在机电车间电气技术人员指导下工作。700V 以上电气设备及变频器检修时,需将设备完全放电,方可工作。 5.4装设接地线,须先接接地端后接导体端,拆除地线顺序相反。在操作危险区要设置障碍和安全绳,悬挂“工作危险区,禁止入内”等警示标志。 5.5交叉作业时,需经检修总指挥许可,在安监人员监督下,做好安 全防范,方可工作。

铁路车站行车作业人身安全标准

《铁路车站行车作业人身安全标准》 一、行车作业人身安全通用要求 1.班前禁止饮酒。班中按规定着装,佩带防护用品。 2.顺线路行走时,应走两线路中间,并注意邻线的机车、车辆和货物装载状态,严禁在道心、枕木头上行走。不准脚踏钢轨面、道岔连结杆、尖轨等。 3.横越线路时;应一站、二看、三通过,注意左右机车、车辆的动态及脚下有无障碍物。4.横越停有机车、车辆的线路时,先确认机车、车辆暂不移动,然后在该机车、车辆较远处通过。 严禁在运行中的机车、车辆前面抢越。 5.必须横越列车、车列时,应先确认列车、车列暂不移动,然后由通过台或两车车钩上越过,勿碰开钩销,要注意邻线有无机车、车辆运行,严禁钻车。 6.不准在钢轨上、车底下、枕木头、道心里坐卧或站立。 7.严禁扒乘运行中的机车、车辆,以车代步。 二、具体作业人身安全要求 1.接发列车作业人身安全 (1)应熟知站内一切行车设备,并随时注意使用情况,如遇设备发生异状或变化时,应及时通知有关人员并采取安全措施。 (2)接发列车时,必须站在《站细》规定的地点,随时注意邻线机车、车辆动态。 (3)向机车交递凭证时,须面向来车方向,交递后迅速回到安全位置。 2.调车作业人身安全 (1)必须熟知调车作业区的技术设备和作业方法,以及接近线路的一切建筑物的形态和距离。 (2)上、下车时,必须逮守以下规定: ①上车时,车速不得超过15 km/h;下车时,车速不得超过20 km/h。 ②在站台上、下车时,车速不得超过10 km/h。 ③在路肩窄、路基高的线路上和高度超过1.1m的站台上作业时,必须停车上下。 ④登乘内燃、电力机车作业时,必须在机车停稳时再上下车(设有便于上、下车脚蹬的调车机除外)。 ⑤上车前应注意脚蹬、车梯、挟手、砂石车的侧板和机车脚踏板的牢固状态。 ⑥不准迎面上车。 ⑦不准反面上下车(牵出时最后一辆除外)。 ⑧上下车时要选好地点,注意地面障碍物。 (3)在车列、车辆走行中,禁止下列行为: ①在车钩上,在平车、砂石车的边端或端板支架上坐立。 ②在棚车顶或装载超出车帮的货物上站立或走行。 ③手抓篷布或捆绑货物的绳索,脚蹬轴箱或平车鱼腹形侧梁。 ④在车梯上探身过远,或经站台时站在低于站台的车梯上。 ⑤在装载易于窜动货物的车辆间和货物空隙间站立或坐卧。 ⑥骑坐车帮。 ⑦跨越车辆(使用对口闸除外)。 ⑧两人站在同一闸台、车梯及机车一侧脚踏板上。 ⑨进入线路提钩、摘管或调整钩位。 (4)手推调车时,必须在车辆两侧进行,并注意脚下有无障碍物。

铁路作业安全防范措施示范文本

铁路作业安全防范措施示 范文本 In The Actual Work Production Management, In Order To Ensure The Smooth Progress Of The Process, And Consider The Relationship Between Each Link, The Specific Requirements Of Each Link To Achieve Risk Control And Planning 某某管理中心 XX年XX月

铁路作业安全防范措施示范文本 使用指引:此解决方案资料应用在实际工作生产管理中为了保障过程顺利推进,同时考虑各个环节之间的关系,每个环节实现的具体要求而进行的风险控制与规划,并将危害降低到最小,文档经过下载可进行自定义修改,请根据实际需求进行调整与使用。 1、认真落实装卸安全生产责任制。“逐级负责、领导 负责、专业负责、岗位负责”就是要认真贯彻各种安全技 术和劳动保护政策、发令、规章制度和上级的指示、决 定,完善安全管理制度,认真落实作业标准,加强安全检 查监督,严格执行责任追究制度。 2、加强作业线路的安全管理。一是装卸防护脱轨器的 使用管理,必须按规定安撤,严格登销记手续,结合部手 续不能简化,不能出现漏洞,及时停止作业,否则不但会 引发行车事故,对我们装卸人员人身安全也构成严重威 胁。二是货物堆码必须稳固,距离线路间距必须符合要求 (装车货垛距钢轨头部外侧2m,卸车1.5m,站台上距边 沿1m),防止货物垮塌调入线路内影响行车安全(煤等

散堆装货物对调车人员人身安全影响),装卸行包更要注意。三是落实防护工作要求。这一点装卸人员意识比较淡泊,特别是在跨越正线、到发线作业时,必须得到车站值班员许可,认真落实专人防护。 3、认真落实装卸技术作业标准。一是严格按方案装车,按规定使用加固材料,不能偷工减料,更不能使用锈蚀、受损材料,方案加固强度是通过对列车运行中横线、纵向、垂直惯性力、风力、摩擦力等综合应力计算得来,可以说是多得少不得。二是严格落实货运人员布置的安全注意事项,贯彻执行作业前“三检查”制度。货物理化性质比较复杂,装卸作业要求较高,必须严格执行安全注意事项;作业前配合货运人员对车门、窗、车底板完好性进行检查,检查车内清洁状态。比如装卸危险货物(碳化物质)时,装车前要认真清扫,严禁留有氧化剂、锯末、碳屑等硬物,防止运行中与铁桶发生摩擦产生洞隙漏水,发

供电作业人身安全标准

供电作业人身安全标准 1 通用标准 1.1 作业人员必须认真贯彻“安全第一,预防为主”的方针,工作中必须严格遵守各项规章制度、劳动纪律和作业标准。 1.2 新上岗、转岗、提职人员必须进行三级安全教育(单位、车间、班组)及其它规定的安全教育,经培训考试合格后,方准上岗作业。学徒工、实习人员不准单独作业。 1.3 行车、特种作业人员,机械设备、工具操作人员,须经专业安全技术培训考试合格后,持证上岗。 1.4 要按规定周期进行身体检查,患有禁忌证者,禁止从事相应作业。 1.5 所有接触网设备和牵引变电所的电气设备,自第一次受电开始即认定为带电设备,在未办理停电接地手续之前,均视为有电。凡能攀登并可接近接触网的各种机车、自轮运转特种设备及建筑物的梯子、支架等,均须有“有电危险”、“禁止攀登”等警示标志。 1.6 禁止直接或间接与接触网的导线及相连部件相接触(如棒条、导线、水流等)。禁止在接触网及支柱上搭挂绳 —1—

索、衣物或攀登。 1.7 在电气化区段除专业人员按规定作业外,所有作业人员所携带的物件(如长杆、导线等)与接触网设备的带电部分,必须保持2m以上的安全距离。在距接触网带电部分不足2m的建筑物上作业时,接触网按规定办理停电接地。作业结束后,确认所有作业人员进入安全地点,方可拆除接地线。 1.8 各种车辆和人员通过电气化平交道口时,货物装载高度(从地面算起,下同)不得超过4.5m,装载高度超过2m 时,通过道口时禁止坐人。人员过道口持有高、长物件时,不准高举挥动,要保持水平状态。 1.9 凡停在接触网下的机车、车辆,未确认接触网停电和挂好接地线前,禁止登上机车、车辆顶部进行任何作业。1.10 当发现接触网线索断线接地时,要远离10m以外,并立即通知附近接触网工区或供电调度员派人处理。 1.11 开工前须视生产实际,做好安全预想。班前、班中禁止饮酒,做到充分休息。工作中严禁私自替班或换班,严格执行当班“五不准”(不准睡觉,不准离岗,不准喝酒,不准打牌下棋,不准做与工作无关的事情),加强自控、互控、他控。 —2—

电气化铁路有关人员电气安全规则

附件1: 电气化铁路铁路员工人员电气安全规则 第一章总则 第1条为保证电气化铁路沿线有关人员人身安全,防止触电伤亡事故,特制订本规则。 第2条新建电气化铁路在牵引供电设备送电前15天,建设单位应将送电日期通告铁路沿线路内外各有关单位。自通告之日起,视为牵引供电设备带点,有关人员均须遵守本规则相关规定。 第3条电气化铁路沿线路内外各单位需组织学习本规则的相关内容。电气化铁路相关作业人员每年至少进行一次安全考试,考试合格后,方准参加作业。 第4条牵引供电专业人员遵守本规则和牵引供电的专业规定。 第5条对于违反本规则的单位和人员,按有关规定追究其责任。 第二章一般安全规定 第6条为保证人身安全,除牵引供电专业人员按规定作业外,任何人员及所携带的物件、作业工器具等须与牵引供电设备高压带电部分保持2m以上的距离,与回流线、架空地线、保护线保持1m以上距离,距离不足时,牵引供电设备须停电。

第7条电气化铁路区段,具有升降、伸缩、移动平台等功能的机械设备进行施工、装卸等作业时,作业范围与牵引供电设备高压带电部分须保持2m以上距离,与回流线、架空地线、保护线保持1m以上距离,距离不足时,牵引供电设备须停电。 第8条在距牵引供电设备高压带电部分2m以外,回流线、架空地线、保护线保持1m以外,临近铁路营业线作业时,牵引供电设备可不停电,但须按照铁路营业线施工安全管理有关规定执行。 第9条机车、动车及各种车辆上方的接触网设备未停电并办理安全防护设施前,禁止任何人员攀登到车顶或车辆装载的货物上。 第10条电气化区段上水、保洁、施工等作业时,不得将水管向供电线路方向喷射,站车保洁不得采用向车体上部喷水方式洗刷车体。 第11条牵引供电设备故障时,与牵引供电设备相连的支柱、接地引下线、综合接地线等可能出现高压电,未采取安全措施前,禁止与其接触,并保持安全距离。 第12条发现牵引供电设备断线及其部件损坏,或发现牵引供电设备上挂有线头、绳索、塑料布或脱落搭接等异物,均不得与之接触,应立即通知附近车站,在牵引供电设备检修人员到达未采取措施以前,任何人员均应距已断线索或异物处所10m以外。 第13条牵引供电设备支柱及各部接地线损坏,回流吸上线与钢轨或扼流变连接脱落时,禁止非专业人员与之接触。

《铁路车站行车作业人身安全标准》调车事故的原因及其防止措施教案

教学教案 培训班名路局复退军人连结员培训班教学课程劳动安全教 2012年4 月20 日

教学教案

教学内容 一、《铁路车站行车作业人身安全标准》(TB1699-85) 本标准规定了铁路车站行车作业人员人身安全标准,适用于铁道部所属各铁路局的车站和工程局临管铁路的车站。 1行车作业人身安全通用标准 1.1班前禁止饮酒,班中按规定着装,佩带防护用品。 1.2顺线路走时,应走两线路中间,并随时注意邻线的机车、车辆和货物装载状态。严禁在道心、枕木头上行走,不准脚踏钢轨面、道岔连接杆、尖轨等。 1.3横越线路时,应一站、二看、三通过,注意左右机车、车辆的动态及脚下有无障碍物。 1.4横越停有机车、车辆的线路时,先确认机车、车辆暂不移动,然后从该机车、车辆较远处通过。 严禁在运行中的机车、车辆前面抢越。 1.5必须横越列车、车列时,应先确认列车、车列暂不移动,然后由通过台或两车车钩上越过,勿碰开钩销,要注意邻线有无机车、车辆运行。严禁钻车。 1.6不准在钢轨上、车底下、枕木头、道心里坐卧或站立。 1.7严禁扒乘机车、车辆,以车代步。 2接发列车作业人身安全标准 2.1应熟知站内一切行车设备,并随时注意使用情况,如遇设备发生异状或变化时,应及时通知有关人员并采取安全措施。 2.2接发列车时,必须站在《站细》规定地点,随时注意邻线机车、车辆动态。 2.3向机车交递凭证时,须面向来车方向,交后迅速回到安全位置。 2.4折叠式授受机树起后,必须插好插销,用完后及时恢复定位。接车时应站在授受机来车方向的前方。 3调车作业人身安全标准

3.1必须熟知调车作业区的技术设备和作业方法,以及接近线路的一切建筑物的形态和距离。 3.2上下车时必须遵守以下规定。 3.2.1上车时,车速不得超过15公里/小时。下车时,车速不得超过20公里/小时。 3.2.2在站台上,上下车时,车速不得超过10公里/小时。 3.2.3在路肩窄、路基高的线路上和高度超过1.1米的站台上作业时,必须停车上下。 3.2.4登乘内燃机车、电力机车作业时,必须在机车停稳时再上下车(设有便于上下车脚蹬的调车机除外)。 3.2.5上车前应注意脚蹬、车梯、扶手,平车、砂石车的侧板和机车脚踏板的牢固状态。 3.2.6不准迎面上车。 3.2.7不准反面上下车(牵出时最后一辆除外)。 3.2.8上下车时,要选好地点,注意地面障碍物。 3.3在车列、车辆走行中,禁止下列行为。 3.3.1在车钩上,在平车、砂石车的边端或端板支架上坐立。 3.3.2在棚车顶或装载超出车帮的货物上站立或行走。 3.3.3手抓篷布或捆绑货物的绳索,脚踏轴箱或平车鱼腹形侧梁。 3.3.4在车梯上探身过远,或经站台时站在低于站台的车梯上。 3.3.5在装载易于窜动货物的车辆间和货物空隙间站立或坐卧。 3.3.6骑坐车帮。 3.3.7跨越车辆(使用对口闸除外)。 3.3.8两人及以上站在同一闸台、车梯及机车一侧踏板上。 3.3.9进入线路提钩、摘管或调整钩位。 3.4手推调车时,必须在车辆两侧进行,并注意脚下有无障碍物。 3.5在电气化区段,接触网未停电、未接地的情况下禁止到车顶上调车作业。在带电的接触网线路上调车时,禁止蹬上棚车(在区间和中间站禁止蹬上敞车)使用人力制动机。编组、区段站在接触网高度为 6.2米及其以上的线路上准许使用敞车人力制动机时,不能站在高于闸台的车梯或货物上。 3.6去专用线或货物线调车作业,须事先指派专人检查线路有无障碍物,大门开启状态及线路两侧货物堆放情况;事先派人检查有困难时,

人体工程学控制程序文件

人体工程学控制程序 1、目的 保护员工远离工作场所中的生物力学压力,减少和控制由于工作场所引起的职业肌骨和累积损伤疾病;减少和控制可能引起的与此类疾病有关的赔偿费用。 2、范围 公司所有可能引起人体工程学相关的累积损伤和职业疾病的操作都必须按照本规程进行人体工程学评估,寻找解决办法来减轻和控制此类疾病的发生,建立和谐的人机环境。 3、职责 3.1行政部 负责建立和实施有效的人体工程学程序。协调人体工程学程序,负责召开会议,指导各部门正确识别各类潜在危险,与小组中的成员联系并将小组活动和进展告知管理层。 保证所有办公家具和设备的标准符合良好的人体工程学原则或对该类采购提出建议。 3.2部门经理和主管 负责识别工作场所中的人体工程学危害并将其报告给人体工程学小组、并负责保证工作站,任务,设备和工具管理良好並且按照良好的人体工程学原则进行操作。 3.3工程人员 负责使用已知的人体工程学原则进行工作站操作和工艺的设计。保证新工具和新设备符合该原则。建议并完成对现存危害的改进工作和评估。 3.4员工 按照相关规程正确使用工具和设备,报告相关的人体工程学危害,参加必要的培训。 4、定义 人体工程学:是研究员工和他/她的工作环境之间相互作用的学科;目的是通过对工作站,设备,工艺和活动的设计,从而优化人,人使用的工具和他们作用的环境之间的相互作用的学科,或称人机工程 人体工程学危险因素:导致员工生物力学压力的工作状况。例如提升,降低,推,拉或负重。危险因素还包括尴尬姿势,过度用力,手和手腕的重复性工作,地面湿滑,拥挤,照明不足,过热,过冷或湿度太大等工作环境等。 人体工程学疾病:员工在长期处于存在人体工程学危险因素的环境下工作而造成的疾病,包括背部、肩部、颈部受伤,腕关综合症,累积损伤紊乱,DeQuervain's症Raynaud's综合症、腱炎、腱鞘滑膜炎,扳机指等。 工程控制:控制上述危害的物理方法。例如:机器设备的设计和重新设计(如:机械防护)工作环境的改造(如:通风,照明)或改变日常操作程序等。 5、危害识别和工作分析

高速铁路安全防护管理办法-交通运输部

高速铁路安全防护管理办法(征求意见稿) 第一章总则 第一条为了加强高速铁路安全防护,防范铁路外部风险,保障高速铁路安全和畅通,维护人民生命财产安全,根据《中华人民共和国铁路法》《中华人民共和国安全生产法》《中华人民共和国反恐怖主义法》《中华人民共和国突发事件应对法》《中华人民共和国网络安全法》和《铁路安全管理条例》等相关法律、行政法规,制定本办法。 第二条本办法适用于设计开行时速250公里以上(含预留),并且初期运营时速200公里以上的客运列车专线铁路。 第三条高速铁路安全防护坚持安全第一、预防为主、依法管理、综合治理的方针,坚持技防、物防、人防相结合,构建企业主体、政府监管、社会监督的高速铁路安全防护综合管理格局。 第四条铁路监管部门应当按照法定职责,健全完善高速铁路安全防护标准,对危害高速铁路安全的违法行为加强行政执法,协调相关单位部门及时消除危及高速铁路安全的隐患。 第五条各级交通运输、工信、公安、国土资源、环境保护、住建、水利、安监、能源、地震、气象等部门应当依照法律法规和职责规定,协调和处理保障高速铁路安全的有关事项,做好保障高速铁路安全的相关工作。必要时加强日常检查管理,防范和制止危害高速铁路安全的行为。 第六条铁路监管部门应当督促协调高速铁路沿线地方人民政府构建高速铁路综合治理体系,健全治安防控运行机制,落实高速铁路护路联防责任制。 第七条从事高速铁路运输、建设、设备制造维修等相关企业应当落实安全生产主体责任,执行高速铁路安全防护有关的国家标准、行业标准和技术规范,建立健全高速铁路安全防护相关管理制度,保证高速铁路安全防护所必需的资金投入。 铁路运输企业应当加强对从业人员的教育培训,对高速铁路安全防护情况进行经常性巡查,对发现的安全问题应当立即处理或报告。 第八条有关单位和个人在高速铁路保护范围内施工、建造构筑物、生产经营等应当遵守保证高速铁路安全的法律法规标准,采取措施防止影响高速铁路运输安全。 第九条铁路监管部门应当联合有关地方人民政府及相关部门、铁路运输等相关企业建立安全信息通报和问题督办机制,做到协调配合、齐抓共管、联防联控。 第十条铁路运输企业应当围绕高速铁路安全制定洪水、地震、风雪雷雨、冰冻等灾害和各类突发事件应急预案,并组织演练。应急预案中应当充分发挥沿线地方人民政府及相关部门、铁路监管部门的职能作用。

电气化铁路有关人员电气安全规则

电气化铁路有关人员电气安全规则 铁道部 第一章总则 第1条本规则为保证电气化铁路沿线有关人员的电气安全和有效地防止触电伤亡事故而制订。 第2条在电气化铁路上,接触网的各导线及其相连部件,通常均带有高压电,因此禁止直接或间接地(通过任何物件,如棒条、导线、水流等)与上述设备接触。 第3条当接触网的绝缘不良时,在其支柱、支撑结构及其金属结构上,在回流线与钢轨的连接点上,都可能出现高电压,因此平常应避免与上述部件相接触;当接触网绝缘损坏时,禁止与之接触。 第4条在跨越接触网的通信线、电力线、金属绳索及机车车辆的车顶等靠近接触网的建筑物上作业时,必须遵守本规则的有关规定。 第5条新建的电气化铁路在接触网接电的十五天前,铁路局要把接电日期用书面通知铁路内外各有关单位。各单位在接到通知后,要立即转告所属有关人员。从此开始视为接触网带电,所需要的作业,均须按带电要求办理。 第6条电气化铁路区段各单位必须组织所属有关职工认真学习本安全规则,并按规定对有关职工每年进行考试。本规则也适用于临时到电气化铁路上工作的有关人员(包括通过电气化铁路的乘务员、押运人员等)。对初到电气化铁路区段工作的有关工种,必须经过有关安全规定考试 合格后,方准单独作业。 第7条供电段的专业人员对于接触网的作业,另按有关规定办理,但对本规则内所规定的接触网工的工作,应严格遵照执行。 第8条对于违反本规则的人员,要追究责任并作适当处理。 第二章电气化铁路附近有关安全规定 第9条为保证人身安全,除专业人员按规定作业外,任何人员所携带的物件(包括长杆、导线等)与接触网设备的带电部分需保持二米以上的距离。 第10条在距接触网带电部分不到二米的建筑物上作业时,接触网必须停电,并要遵照下列规定办理: 1.施工领导人要向电力调度员提出接触网停电申请书,申请书中应明确指出施工地点、施工所需时间,施工开始时间及作业特点。对于有计划的作业,申请书应于施工前两天提出。2.只有在接到电力调度员许可停电施工的命令,并有接触网工区指定的接触网工安设临时接地线之后,方可开始施工。施工时接触网工必须在场监护,在有关电气安全方面,施工领导人必须听从接触网工的指导。 3.施工结束,接触网工要确认所有工作人员都已在安全地点之后,方可拆除临时接地线,并通知电力调度员施工已完了。在拆除临时接地线之后严禁再进行施工。 第11条在距接触网带电部分二米到四米的导线、支柱、房顶及其它设施上施工时,接触网可不停电,但须有接触网工或经专门训练的人员在场监护。 第12条发现接触网断线及其部件损坏或在接触网上挂有线头、绳索等物,均不准与之接触,要立即通知附近的接触网工区或电力调度派人处理。在接触网检修人员到达以前,将该处加以防护,任何人员均应距已断导线接地处所十米以外。如接触网已断导线等侵入建筑接近限界危及

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