易导致肝损伤的常见药物总结

易导致肝损伤的常见药物总结

人类处在各种化学物质的威胁下，这些外因性化学物质多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出。肝脏是药物代谢的主要脏器，因而也是药物损伤的主要靶器官。许多药物可导致肝损伤，据统计，目前至少有1100种药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药及保健药也有导致肝损伤的可能。

在对肝脏有损害的药物中，抗生素类占24%～26%，解热镇痛药占5%～19%，抗结核药占8%～13%，神经系统药占5%～6%，麻醉药占6%～11%，代谢药占4%，激素类药占3%，其他药物占3%。现分类列举如下，供大家使用时参考:

抗菌药物：氨苄青霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、头孢氨苄、安灭菌、氨曲南、红霉素、阿齐霉素、乙酰螺旋霉素、新生霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、氯霉素、磺胺甲基异唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、乙胺丁醇、呋喃妥因、呋喃唑酮、两性霉素B、异烟肼、利福平(异烟肼和利福平同时使用时比单独使用异烟肼时更容易引起肝功能异常）、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、米诺环素、酮康唑、灰黄霉素等。

抗肿瘤药：①烷化剂：如苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、白消安、硫代鸟嘌呤、达卡巴嗪等。②抗代谢药：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他滨等。③抗生素类：阿霉素、柔红霉素、博来霉素、放线菌素等。④铂制剂：顺铂、卡铂、奥沙利铂等了。⑤拓扑异构酶抑制剂：依托泊苷、伊立替康等。⑥其它抗肿瘤药：紫杉醇、左旋门冬酰胺酶等。

抗风湿及痛风药：甲氨蝶呤、来米氟特、柳氮磺胺吡啶、别嘌醇、苯溴马隆、苯碘达隆、苯酰香豆酮等。

抗寄生虫药：氯喹、酒石酸锑钾、甲硝唑、砷凡纳明、四氯乙烯、四氯化碳等，这些导致肝损伤的药物在日常服用的时候需警惕。

抗结核药：服用利福平数天到数月后有引起肝功能异常的可能，若与异烟肼合用，可加重对肝脏的损害。有文献报道，服用异烟肼后有0 1%～1%的黄疸发生率，有10%～20%引起转氨酶升高，停药后大多数能恢复。

激素类药物及内分泌系统疾病用药：甲基睾丸素、丙酸睾丸素、苯丙酸诺龙、甲苯磺丁脲、格列本脲、氯磺丙脲、氟甲酰胺、丙基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、达那唑、曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖等。

解热镇痛消炎药物：乙酰水杨酸、扑热息痛、对乙酰氨基酚、双氯灭痛、保泰松、别嘌呤醇、辛可芬、丙磺舒、散利痛等，曾有患者由于对镇痛药哌替啶过敏而导致药物性肝炎。

神经精神系统药物及麻醉药：氟烷、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、硫利哒嗪、三氟拉嗪、氟哌

啶醇、匹莫齐特、利培酮、苯巴比妥、丙戊酸、苯妥英、甲苯比妥、苯甲双酮、乙甲双酮、水合氯醛、副醛、奋乃静、帕罗西汀、苯乙肼、尼拉米、苯环丙肼、丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、米安色林、马普替林等。

心血管系统疾病用药：奎尼丁、硝苯地平、肼屈嗪、双肼屈嗪、甲基多巴、优降宁、安妥明、氯贝丁酯、非诺贝特、辛伐他汀、烟酸、烟酸肌醇酯等。普萘洛尔(心得安)、呋塞米(速尿)、安妥敏有使转氨酶升高的可能，如是过敏体质，还可造成肝炎型肝损害。

消化系统及肝病用药：西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、干扰素、联苯双酯、双环醇等。

中草药及中成药：①单味中药：雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、娱蛤粉、苍耳子、白果、大黄、泽泻、黄药子、相思子、野百合、天花粉、千里光、川楝子、贯众、艾叶、芫花、常山、藤黄、白鲜皮等。②中成药：壮骨关节丸、消核片、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、安络丸、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、白蚀丸、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、消核片、痔血胶囊等药物均可导致肝损伤。

此外，优降糖、降糖灵、降糖片、甲苯磺丁脲、他巴唑、丙基硫氧嘧啶、甲基睾丸素、醋酸可的松、对氨基水杨酸等都可造成不同程度的肝损害。在此，敬告各位朋友，应尽量少用药，肝脏不好的人更应如此。如果确实需要使用，应尽可能不用或少用上述药物。必须用者，服药期间应该定期检查肝功能，一旦出现异常应立即停药。

脂肪肝引起肝硬化已确诊!专家：这样的病例将会越来越多

脂肪肝引起肝硬化已确诊！专家：这样的病例将会越来越多 杭州师范大学附属医院近日确诊一起由脂肪肝引起肝硬化失代偿的病例。 在这之前，脂肪肝是否会引起肝硬化，在我国的医学界尚存争议，以前因缺少直接证据多为推测，现在终于有了实证：这可能是杭州的医院接触到的第一例、明确由脂肪肝进展到失代偿期肝硬化的病例。 脂肪肝引起肝硬化？ 据悉，这位病人今年64岁。她从70年代起就查出有脂肪肝，但肝功能一直正常，也没有合并其他肝脏疾病。由于那个时代医学认知的局限，以及自己也是一名护士，所有她一直没把脂肪肝当回事，觉得这个只是体内脂肪多造成的。一直到2017年12月体检的时候，才得知自己得了肝硬化。 之后，杭州师范大学附属医院为病人做了病理学检查，结果显示，肝硬化符合“由脂肪肝导致肝硬化”的所有病理学特征。 结合既往有肥胖、脂肪肝、高血压等病史，可以明确，这位病人的肝硬化就是由脂肪肝所引起。 脂肪肝真的只是小病？ 肝脏是人体的"中转场所"，食物通过肝脏的处理，才能分配到各个器官，为它们提供所需的营养物质。当脂肪出现代谢异常时，它们就能在肝脏内堆积，由此形成脂肪肝。 小五在这里提醒脂肪肝患者，脂肪肝不痛不痒，最多感觉人易疲劳一点，大多数人不重视，可等到出现症状，往往就已经到肝硬化或肝癌阶段。 并且脂肪肝相关肝硬化，比病毒性肝炎相关肝硬化，存活率可能还要低，因为： 1、病毒性肝炎如乙肝、丙肝等有抗病毒治疗，且效果也很好，而脂肪肝的对因治疗实施非常困难。 2、大多数脂肪肝肝硬化患者合并有糖尿病、高血压，通常年龄也较大，容易合并有各种并发症。 权威专家表示：目前国内100个普通的脂肪肝病人里可能有3-4个已经到了肝硬化。脂肪肝引起的肝硬化和肝癌，现已成为世界肝移植的增长最快的病因。 意味着：这样的病例将会越来越多

药物的肝脏毒性

药物的肝脏毒性 关键词药物性肝损害药物性肝损害机制肝损害个体差异肝损害诊治 近年来,有两种药物因其肝脏毒性被美国食品与药物管理局从市场撤出,药物的肝毒性再次受到公众关注。据美国统计,被批准进入市场的药物从市场撤出的最常见原因是肝毒性作用;同时,一半以上的急性肝衰竭由于不当用药引起。因此,本文对药物的肝脏毒性作一综述。 药物在肝脏的生物学转化 肝脏担负着几乎所有外来物质的代谢、解毒作用,大多数药物在吸收时是脂溶性的,易通过肠道表面而被吸收。在肝细胞中,药物发生生物学转化成为水溶性物质,并进一步与葡萄糖苷酸或硫酸盐、谷胱苷肽结合,由肝细胞膜上的转运蛋白输送至血浆或胆汁发挥作用,经肾脏或胃肠道排出体外。氧化反应参与了肝脏的生物学转化过程,细胞色素P450系统在其中起重要作用[1 ] 。 药物所致肝脏损害的类型 一般来说,在规范使用时多数药物都是安全的,每1 000至100 000例患者中仅有1 例发生药物导致的肝损伤。肝毒性作用与用药患者的个体差异有关,不同种类或同一种类不同药物的肝损伤作用不尽相同。多数情况下,首次用药距离肝损发生的时间为5 至90 天不等,一旦药物性肝损出现,继续用药往往导致患者死亡。而异烟肼有所不同,如果肝脏损害轻微,继续服药患者常可自行缓解,但再次用药则发生严重的药物反应。而乙酰氨基酚的肝毒性呈剂量依赖性,用药剂量往往决定患者的预后。此外,患者的年龄、性别、体重指数等也影响药物的肝脏代谢过程,同时使用的其他药物或食物、患者的生理状态(如怀孕、伴发肝脏、肾脏疾病等) 等也 对预后起重要作用。女性似乎更容易发生药物导致的肝脏损害,对乙酰氨基酚的肝脏损害患者中有79 %为女性,由于个体差异导致的药物反应也有73 %是女性,具体原因尚不清楚。此外,苯巴比妥、苯妥英、乙醇、吸烟等均可诱导肝酶改变血药浓度,导致肝毒性作用。 肝脏的损伤机制 至少有六种机制参与了药物的肝毒性作用,由于损伤的细胞器不同,肝损害的表现也不相同。细胞色素P450 参与的高能反应使药物与细胞内的某些蛋白共价结合,导致相应的功能失调,引起离子梯度消失、ATP 减少、肌动蛋白断裂,最终细胞肿胀、溶解[2 ,3 ] 。有些药物作用于胆小管上的转运蛋白,引起胆管阻塞、胆汁淤积 ,但此时很少发生肝细胞损害[4 ] 。某些转运蛋白遗传缺陷( 如multidrug2resistance2associated protein 3 ,MRP3) 的患者在使用激素治疗时导致淤胆加重,因此该类患者服用含雌激素的药物应特别慎重。少数情况下,患者还合并有细胞内病变,因此胆酸的毒性作用逐渐累积,引发细胞损伤。一旦胆管细胞受损, 将导致持续性淤胆,即所谓“胆管消失综合征”。药物成分一般均为小分子物质,不引发免疫反 应。但是在有高能反应参与的生物学转化过程中,药物可能与某些酶共价结合,形成加合物(adduct) 。如果加合物足够大,就可能诱发免疫反应,导致抗体形成(抗体介导的细胞毒性作用) 或T 细胞介导的细胞溶解作用[5 ] ,引发炎症反应和肝脏中毒。在免疫损伤的同时还可出现细胞程序性死亡(凋亡) ,肿瘤坏死因子( TNF) 及Fas 途径破坏肝脏细胞,导致

8药物对肝脏的毒性作用

药物对肝脏的毒性作用 第一节肝脏损伤的生理学和形态学基础 肝脏是药源性组织损伤的主要靶器官之一，常常是首当其冲受损的靶器官。 一、肝脏的生理学基础: 1、参与糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢、分泌胆汁，激素、内源性废物代谢等。 2、过滤作用： 肝的解毒作用、药物代谢、吞噬防御功能 二、肝脏损伤的形态学基础: 肝的基本结构单位—肝小叶(hepatic lobule) ρ肝脏组织构成单位,多达50万-100万个; ρ中心有一条中心靜脈，周围分布著放射狀的肝细胞索; ρ肝细胞之间为肝血窦，由内皮细胞衬覆而成。 三、肝脏易受药物损伤的原因（参见教材） 由其生理学功能、组织学特点所决定。 第二节肝毒物及其分类 凡能引起肝损伤的物质均可称为肝毒物（hepatotoxicant ). 一、按毒性机制分为： 1、体质依赖性肝毒物：多见于药物，如磺胺、异烟肼。 2、真性肝毒物：多见化学物，个别药物。 ①直接肝毒物：如抗肿瘤药等。 可直接作用于肝细胞膜、细胞器膜或生物大分子的化学毒物，可导致肝细胞膜脂质过氧化、膜蛋白变形，使膜结构破坏，细胞死亡。 ②间接肝毒物：如乙醇、黄曲霉毒素等。 具有干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学物，使细胞功能发生变化的化学物,进而导致肝毒性等。如乙醇诱导甘油三酯合成酶合成，导致脂肪酸合成增多，出现脂肪肝。 二、根据肝毒物的化学性质分为：

1、无机肝毒物：重金属类、CCl4等 2、有机肝毒物：生物毒物、药物等 第三节药物性肝损伤类型及机理 一、肝细胞死亡(hepatocyte death ) 1、细胞坏死 (necrosis) ：细胞的被动病死，称作“细胞他杀”。 细胞形态学表现为核与线粒体肿胀，细胞的质膜崩解（细胞膜、细胞器膜、核膜等），结构自溶，并引发急性炎症反应。 药/毒物引起肝细胞坏死的机制： （1）肝细胞膜脂质过氧化：如CCl4、对乙酰氨基酚 氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸的侧链及核酸等大分子物质起脂质过 氧化反应，形成脂质过氧化产物如丙二醛（Malonaldehyde, MDA）和4-羟基壬烯酸（4-hydroxynonenal，HNE），从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变，最终导致细胞结构和功能的改变。 产生三氯甲烷自由基，非如在细胞色素P-450系统作用下，化学毒物CCl 4 甾体药物对乙酰氨基酚产生N-乙酰对位苯醌亚胺，可使细胞膜或亚细胞膜脂质发生过氧化，引起膜通透性增加，最终导致细胞死亡。 （2）与生物大分子结合：如抗肿瘤药、对乙酰氨基酚、可卡因等。 药物可与生物大分子如蛋白质、核酸、不饱和脂质发生共价结合，如氮芥引起DNA分子两条链在鸟嘌呤上的交联，使生物大分子功能丧失，导致细胞死亡。 （3)免疫反应：如氟烷类麻醉剂、利尿剂替尼酸、醋氨酚、呋喃坦丁等。 某些药物及其代谢产物可与肝细胞特异性蛋白结合，形成新抗原，诱导免疫反应。如氟烷引发的肝炎样综合征，系氟烷在P450作用下形成三氟乙酰基，三氟乙酰基和肝内蛋白结果，形成新抗原，激发机体产生抗体，激发免疫反应所致。 （4）钙内环境平衡失调：铅、镉等重金属 a.高Ca2+引发活性氧（ROS）的过度产生，再引致胞内Ca2+浓度增加，进一步引发ROS的过度产生。---恶性循环 b.高Ca2+激活钙依赖的磷脂酶，能引起膜磷脂的分解，在分解过程中产生游离脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害作用。---磷脂酶激活

肝硬化

典型肝硬化的病理改变如何? 肝硬化的器官病理改变 ?早期肝脏肿大，晚期明显缩小，质地变硬，外观棕褐色或灰褐色，表面有弥漫性大小不等的结节 和塌陷区。 ?脾脏肿大 ?门脉高压和侧枝循环开放 ?门脉高压性胃病(门静脉压力增高导致胃粘膜因淤血而见充血、水肿、糜烂，若见呈马赛克或蛇皮 样改变时称门脉高压性胃病可导致上消化道出血和肠病) ?肝肺综合征 ?睾丸或卵巢、甲状腺、肾上腺皮质萎缩 组织学改变 正常肝小叶全被假小叶所取代。门脉高压的形成：正常门脉压力6-10mmHg，大于10mmHg、称门脉高压；再生结节压迫肝窦和肝静脉系统；肝静脉和肝动脉小支三者之间失去正常关系，并出现吻合支------形成门脉高压的病理基础。 大体形态改变 早期肿大，晚期小，硬，轻。 结合正常肝的结构和功能谈谈肝硬化的临床表现的原因 分为肝功代偿期肝功失代偿期 一般起病隐匿、发展缓慢、病情轻、可潜伏3-5年以上；少数因大片肝坏死，3-6月发展为肝硬化* 。 一、代偿期： 1. 症状：无特异性，也可无症状； 2. 体征：肝轻度肿大,质地偏硬,可有轻压痛;脾轻 度肿大。3. 肝功能检查:多正常或轻度异常。 二.失代偿期： ①肝功能减退; ②门静脉高压; ③全身多系统表现。 （一）肝功能减退的表现 1.全身表现: 消瘦、乏力、精神差、皮肤干枯。肝病容。 2.消化道症状： 腹胀——突出症状 食欲不振、厌食、上腹饱胀不适、进油腻食物易引起腹泻， 黄疸----肝细胞进行性或广泛坏死。（约50～60%的病人出现黄疸，一般轻～中度，与肝细胞损害程度有关，黄疸进行性加重说明有肝细胞持续坏死，或有胆汁郁积，往往提示预后不良） 3、出血、贫血： 鼻出血、牙龈出血、皮肤紫癜和胃肠出血等倾向。

2015_年最新版《药物性肝损伤诊治指南》

「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014 年7 月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。

肝功能减低或肝脏疾病患者避免使用或慎用药物

肝功能减低或肝脏疾病患者避免使用或慎用药物 肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物的生物转化减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的使用效果并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是使用肝毒性的药物时更需慎重。 一、肝功能不全患者用药会产生哪些影响 1. 对药物吸收的影响肝脏疾病时，肝脏内在清除率下降，药物不能有效地经过肝脏的首过作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，药物的不良反应发生率也可能升高。 2 .对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。当肝功能不全时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，这时药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，游离型药物增加，使该药物的作用增强，不良反应也可能相应增加，尤其对蛋白结合率高的药物影响更为显著。 3 .对药物代谢的影响肝脏是药物代谢最重要的器官。当肝功能不全时，肝细胞的数量减少，肝细胞的功能受损，肝细胞多数药物酶的活性和数量都有不同程度减少，长期用药可 引起蓄积中毒。 肝功能不全患者常伴有低蛋白血症和高胆红素血症，使血液中非蛋白结合型药物浓度升高，常规剂量可使药效增强或发生毒性反应。有些药物的毒性不是由于剂量增大的缘故，而 是因为肝合成功能减退所造成。 对于肝功能不全患者，应该根据肝功能损害的程度及药动学特点调整药物剂量。一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不必调整剂量或仅将药物剂量下调20％；，对于肝功能损害较重者，药物剂量应下调30％，以确保用药安 全。 二、肝功能不全患者用药原则 1.合理选药，熟悉所选药物对肝脏的毒性，以免加重患者肝脏负担 2.定期检查肝功能，以便决定用药时间的长短，及时调整治疗方案。 3.注意药物相互作用，特别应避免肝毒性药物合用。 4.肝功能不全而肾功能正常的病人可选用对肝毒性小，可通过肾脏排泄的药物。 5.初始用药宜小剂量，必要时进行血药浓度监测，实施个体化给药方案。

对肝脏有损伤的中药

对肝脏有损伤的中药 一般认为，中药大多是植物、动物、矿物药，性平毒性小，流传着中药“有 病治病，无病健身”、中药治疗属“自然疗法、安全、药食同源”等观点。然而，药物的两重性是药物作用的基本规律之一，中药也不例外。俗话说：“是药三分毒”，中药既能防治疾病，同样也能损害人体，导致生理机能的紊乱，甚至组织结构的改变。所以，应用中成药或中草药治病疗疾时也应谨慎，必须在医生的指导下使用，以确保用药安全。药店药师在工作中也应严格审方，防止医生开错药给患者带来用药安全隐患。下面是一些较常见的对肝脏有损害的中药，药店药师在销售这些药物时，应向顾客做出提醒。 克银丸、复方青黛丸主要作用是治疗银屑病。这些中成药中含有土茯苓、青黛等对肝脏有毒性作用的成分。治疗剂量可致皮肤瘙痒、小便发黄、皮肤巩膜黄染、转氨酶升高等药物性肝损害的表现。可导致此类肝损害的中药还有葛根素和复方丹参。 川楝子此药具有疏肝理气、止痛的功效。现代药理学研究表明，川楝子、苦楝皮中的苦楝素对肝脏有毒性作用，正常剂量既可导致药物性肝炎，出现黄疸、肝肿大和转氨酶升高。 苍耳子、雷公藤这两种药是治疗鼻炎、头痛和肾病的常用药。苍耳子所含的毒蛋白和毒甙能引起肝损害，甚至引发肝功能衰竭。雷公藤或雷公藤多甙片可致可逆性转氨酶升高及肝肿大，还可引起肝炎。抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平与苍耳子、雷公藤合用，有可能加重药物对肝脏的损害。老年患者要谨慎使用苍耳子和雷公藤。 五倍子、石榴皮这些中药含有的水解型鞣质，对肝脏有直接的毒性作用，长期使用可引起脂肪肝，甚至肝硬化。 蝮蛇抗栓酶该药是治疗心脑血管病的常用药。一般患者在用药10～14天时，可出现皮肤巩膜黄染、肝功能异常等症状。 铅丹、铅粉、密陀僧常用于治疗癫痫、银屑病、精神病等。因含有氧化铝等物质，可致铅中毒，表现为腹痛、肝肿大、黄疸及转氨酶升高等。 黄药子黄药子是治疗甲状腺疾病的常用中药，但却含有薯蓣皂甙等毒性物质， 使用两周后有可能引起黄疸（或无黄疸）型肝炎，也可出现腹水或肝昏迷。 蓖麻子是常用的泻下药，因其含有蓖麻毒蛋白，易伤害肝脏而致中毒性肝炎。 千里光、农吉利、天芥菜因含有吡里西啶类生物碱而具有迟发性肝毒性，长期使用可导致肝静脉闭塞，出现黄疸和腹水。 望江南、马桑、广豆根内服有强烈的刺激作用，特别是对胃肠道的刺激性，并致肝细胞损害。 半夏、蒲黄、桑寄生、天花粉、山慈菇如长期服用可致肝功能损害。 土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光这些中草药中含有黄樟醚、青木香、淮木通、硝石等硝基化合物，如使用不当，不但损害肝脏，还有诱发肝癌的可能。

肝硬化中医

肝硬化中医 *导读：对于首次出现的肝硬化腹水治疗并不困难，适当休息、限盐、合理使用利尿剂等即可收到较好效果。但是，腹水容易反复，而且多次反复出现的所谓难治性腹水治疗较为棘手，而中药在稳定肝硬化腹水患者的病情，延长其复发时间，治疗难治性腹水等方面有优势或较好协同作用。那么肝硬化中医治疗怎么样？…… 对于首次出现的肝硬化腹水治疗并不困难，适当休息、限盐、合理使用利尿剂等即可收到较好效果。但是，腹水容易反复，而且多次反复出现的所谓难治性腹水治疗较为棘手，而中药在稳定肝硬化腹水患者的病情，延长其复发时间，治疗难治性腹水等方面有优势或较好协同作用。那么肝硬化中医治疗怎么样？ 一、肝硬化腹水证候分型认识 肝硬化腹水属于中医“鼓胀”的范畴，隶属四大难症之一，临床医家对其辨证论治十分重视，积累了丰富的经验与众多的学说，但是证型分类不统一，难以作为统一的标准指导中医临床实践。所以我们以循证医学方法为指导，应用临床流行病学、统计学等方法，对现有肝硬化腹水临床文献(肝硬化腹水的中医药疗法和中西医结合疗法文献)进行了统计分析。通过计算机检索中国医学文摘数据库、重庆维普以及万方数据库，收集了近15年关于中医药治疗肝硬化腹水的文献172篇，以循证医学的方法，

评价文献质量，制定纳入和排除标准，对符合入选标准的文献101篇统计分析证型分布情况，不具体细分证型的文献，运用中医基础理论，根据所列的主方主药提炼对应的证型，即以方测证。综合二者，根据各证型包含病例数的多少，得出结果。共统计病例数7569例，涉及证型15种，把一些相类似的通过理论分析可以合并的证型合并后为11种，得出排在前8位的证型依次为：气虚血瘀、气滞血瘀、脾肾阳虚、肝肾阴虚、肝脾血瘀、气滞湿阻、脾虚水泛、湿热蕴结。 二、病病机—共性基本证型与治疗 任何疾病的发生发展有其基本规律或基本矛盾，反映在中医学的病机证候上存在基本病机与基本证型。当然，病人的体质、病变阶段等可不相同，这些因素导致疾病的主要矛盾或主要病机证型表现各不一致。但是，基本矛盾、基本病机贯穿病变始终，基本证型为同一疾病的各主要证型所共有。因此，在针对特定疾病进行证型分类时，必须辨析提炼出基本证型与基本治法，并且基本证型(治法)与主要证型(治法)相结合，这种结合也体现了辨病与辨证的结合。 我们可以发现，气虚血瘀证型出现频率最高;而且其他证型表现也多有“气虚”或“血瘀”表现，如脾肾阳虚、脾虚水泛等均有“气虚”表象，气滞湿阻证、湿热蕴结证也多兼夹有“血瘀”表象;从作者所用方药中发现，尽管证型不一，但均多运用黄芪、丹参等益气化瘀。这些数据充分反映“气虚血瘀”是肝硬化腹水

乙肝与肝硬化

答案一（！）：乙肝是一种常见的难以治疗的肝病，那么，乙肝与肝硬化有什 么关系呢？毫无疑问，乙肝是导致肝硬化的最常见的原因之一。但是并不是所有的乙肝都会发展到肝硬化的程度。肝硬化的形成是一个慢性的过程，多是由于乙肝治疗或控制不当引起的。如果能够积极有效的控制乙肝病情，肝硬化的发生率将大大的降低。因此，得了乙肝，一定要及时治疗，避免病情恶化。 肝硬化也是一种日常生活中常见的肝病，肝硬化可由多种原因引起。在我国，慢性病毒性肝炎是引起肝硬化的最主要的病因，其中由于慢性乙肝病人要远远多于慢性丙肝病人，所以虽然慢性丙肝也会引起肝硬化，但仍以乙肝引起的肝硬化更多见。由此可见，要减少肝硬化的发病率，首先要控制乙肝患者的病情，预防乙肝病毒的传染。 针对乙肝与肝硬化的关系，专家们指出，一些流行病学资料表明，肝硬化患者中乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性率明显高于一般人群，也就是说肝硬化患者中很多都是乙肝病毒感染者。根据肝硬化患者中乙肝病毒的高存在率，可说明肝硬化的发展与乙型肝炎密切相关。临床观察也证实慢性乙型肝炎向肝硬化的转变。由此可见，我们一定要提高对乙肝的 重视程度。 答案二！（！）：乙型肝炎是由病毒引起的传染性疾病。乙肝通过血液和体液传播，传播途径有注射、输血、日常生活接触等。乙肝病人和乙肝病毒携带者是乙肝的重要传染源，由于初患乙肝者没有明显的症状，因此常常不易引起人们的重视。但是，随着体内乙肝病毒的繁殖，对肝脏的损害就会逐渐加重，并相继产生一系列症状和反应，如饮食不振、肝区不适或疼痛、睡眠质量不高、急躁易怒、乏力、记忆力衰退，有时还会出现肝脾肿大、肝硬化，严重影响了患者的生命和生活质量。 肝硬化是常见的慢性肝脏疾病。其特点是肝细胞反复弥漫性变性坏死，继之出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，使肝脏正常小叶结构破坏和血液循环途径发生改变，造成肝脏变形、缩小、变硬、并形成结节状而成肝硬化。 肝硬化可由多种原因引起。在我国，其病因主要与病毒性肝炎有关，而在病毒性肝炎中，一般认为甲型肝炎不引起肝硬化，丙型肝炎虽可引起肝硬化，但发病率较低，而乙型肝炎是肝硬化的主要发病原因。此种肝硬化一般为大结节型，少部分为小结节型或混合型。乙型肝炎病毒感染与肝硬化的病因学关系，从下面几方面的研究资料可得以说明。一些流行病学资料表明，肝硬化患者中乙肝病毒表面抗原（HBSAg）阳性率明显高于非肝硬化者或一般人群；我国台湾省有报告指出，肝硬化的（HBSAg）阳性率高达85.4%，而对照组仅为14.7%。我国大陆一些研究资料表明，在肝硬化病死者尸检的肝组织中，经免疫组化染色查明有乙型肝炎病毒指标者（HBSAg，HBCAg）北京报告为85.7%，上海为85.5%，广州为74.5%，广西为71.8%，根据肝硬化患者中乙肝病毒的高存在率，可说明肝硬化的发展与乙型肝炎密切有关。临床观察也证实慢性乙型肝炎向肝硬化的转变，上海医科大学追踪观察424例急慢性乙肝患者，发现41.2%的乙肝患者后期转化为肝硬化。 肝炎后肝硬化患者的临床表现轻重不一。大多数患者可呈现持续的慢性活动性肝炎的症状与体征。少数患者也可因症状轻微或极不明显，以至在手术或尸体解剖时才发现肝硬化。肝硬化临床上主要表现为乏力、食欲不振、恶心、腹胀不适、上腹痛及腹泻等。其中乏力和食欲不振出现较早，且较突出。上述症状常因劳累或伴发病而出现，经休息或治疗后可缓解。肝功能检查多正常或轻度异常。一般来说，代偿期肝硬化症状较轻，缺乏特异性，而失代偿期肝硬化患者症状较重，且可见肝功能损害和门静脉高压所致的症状和体征。如疲倦和乏力、食欲减退、恶心，严重者可见呕吐，有的尚有口干、口苦、津少舌干等症状。另个，肝硬化

引起药物性肝损害的常见药物及相关机制

引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得？ 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤？ ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有

肝病与药物肝毒性及其药物代谢

肝病与药物肝毒性及其药物代谢 周权 浙江大学医学院附属二院药剂科临床药学室（310009） 肝病状态下药物代谢能力如何、药物的肝毒性是否与药物代谢机制参与等话题，是临床药师必须关心的内容。笔者简要介绍相关知识。 一、肝脏疾病状态下的药物代谢 肝脏是药物代谢的主要场所，所以肝脏疾病对药物代谢酶的影响最为直接。 a. 病毒性肝炎甲型肝炎患者的CYP2A6活性显著下降，而且在儿童中更甚。慢性活动性丙型肝炎患者CYP2D6和CYP3A4的活性显著下降。经　－干扰素、利巴韦林联合治疗1个月后活性恢复。提示经抗病毒药物治疗后，应用CYP2D6和CYP3A4底物时剂量无需调整。与无脂肪变性的慢性丙型肝炎患者相比，慢性丙型肝炎合并脂肪变性患者的CYP2E1 mRNA表达增加37％。机制与TNF-α mRNA表达增加和氧化应激（谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶活性下降）有关。提示这些患者应用CYP2E1底物时剂量应适度增加。 b. 肝硬化一般来说，肝硬化比其他肝脏疾病对药物代谢的影响要大。肝硬化对一相代谢有抑制作用，而相对而言葡醛酸转移酶的活性不受肝硬化和慢性肝病的影响。例如地西泮的去甲基化和普萘洛尔的氧化代谢受影响非常显著。奥沙西泮、罗拉西泮的代谢纯粹为葡醛化，在肝硬化病中并无影响。肝硬化患者的CYP3A4活性、含量和基因表达显著下降，且CYP3A4活性与血清白蛋白浓度显著相关，与血清转氨酶浓度则无关。慢性活动性肝炎和代偿期肝硬化患者的CYP1A2和NAT2的活性显著降低。因此，肝硬化患者使用CYP3A4或CYP1A2底物时剂量应降低，参考血清白蛋白浓度有一定的临床价值。 c. 酒精性肝病乙醇对肝药酶活性的影响呈双相性，短时间内大量饮酒，乙醇通过直接竞争性结合CYP2E1而产生药酶抑制作用；乙醇慢性中毒者肝内质网增生，CYP2E1数量和活性增加，使同时服用药物的代谢加快、t1/2缩短、药效降低。 d. 胆汁淤积肝内胆汁淤积患者的P450含量和CYP2E1显著受损，且下降程度与血清总胆红素、胆汁酸浓度相关，但与血清谷草转氨酶水平无相关性。细胞色素b5含量、NADPH－细胞色素还原酶活性无改变。慢性肝病伴血清胆红素浓度升高患者的CYP1A2、CYP2C8/10含量显著下降。提示这些患者应用经P450代谢的药物时，剂量应下降，参考血清胆红素和胆汁酸浓度具有临床价值。 二、肝毒性与药物代谢 药物性肝损伤的机制可纳为：（1）药物的直接损伤；（2）免疫特异质机制损伤；（3）代谢特异质机制损伤和（4）氧应激损伤。本文着重介绍与药物代谢有关的机制。某些药物在肝细胞内经CYP450代谢产生亲电子物、自由基、氧基等，他们可与肝细胞内大分子物质共价结合，引起膜系统脂质过氧化，破坏膜完整性和膜Ca2+-ATP酶系，扰乱细胞内外Ca2+稳态，影响线粒体、内质网等重要细胞器的功能，并最终导致肝细胞损伤甚至死亡。 1 长期饮酒者服用对乙酰氨基酚后致肝细胞损伤 - 118 -

肝硬化的病例分析报告

肝硬化的病例分析报告

4. 腹壁静脉扩张，呈蚯蚓状改变，以脐上出现，脐下未见。进一月发现腹壁静脉扩张、迂曲静脉团较前增多，并向胸壁扩展。 5.血常规示：血小板230×10∧9/L，肝功能示：AST134u/l，DBIL24.8u/l，TBIL53.6umol/l，r-GT188u/l。 入院前诊疗经过：患者在院外行护肝治疗，一直服用拉米夫定、普耐洛尔以求护肝及防治出血并发症。现患者腹壁静脉曲张程度有加重，迂曲静脉扩张到胸壁，迂曲的静脉团增多，遂入我科以求进一步治疗。 入院后完善相关辅助检查： 血常规示：红细胞4.02×10∧12/L，白细胞5.08×10∧12/L，血红蛋白124g/L，中性粒细胞百分比73.0%，淋巴细胞百分比16.5%，血小板210×10∧9/L，单核细胞百分比8.7%。 尿常规示：胆红素2+,潜血1+，蛋白质2+，上皮细胞57.0ul，管型11.80ul。大便常规未见明显异常。 凝示血功能：凝血酶原时间19.3秒，血浆凝血酶原比值1.56，PT国际标准化比值1.64，纤维蛋白原含量4.78g/L。 生化示：AST135u/l，ALT115u/l，TP53.0g/l，ALB25.4g/l，A/G0.92,TBIL20.1umol/l,DBIL15.1umol/l，IBIL5.0umol/l,ALP197.5u/l，GGT32.2u/l，BUN7.388mmol/l,CREA54.2umol/l,BUN/Crea136,尿酸716umol/l,K+3.3mmol/l,Na+132.2mmol/l,CL-101.6。心肌酶谱未见明显异常。 乙肝两对半示：HBsAAg(-)，HBV-DNA复制水平无。 血清肿瘤标志物： CEA、CA199、AFP及CA153均在正常范围。 心电图：未见明显异常。胸片示：心影稍增大，右膈及肋膈角显示不清。 腹部CT：见少量腹水，肝右叶见多个钙化影。 食道钡餐X线：检查见食道中下段静脉曲张。 B超：探查肝上界第5肋间，肋下及剑突下未探及肝脏，脾厚85mm，肋下80mm ×50mm，门静脉宽18mm、距体表5mm深处腹壁可探及多条弯弯曲曲宽窄不一的血管，盘曲重叠成团，内径7——18mm，肝前见夜行暗带9mm。 进一步诊断： 肝硬化，门静脉高压，脾功能亢进，食管胃底静脉曲张，腹壁静脉曲张。 诊断依据： 1.男性患者，38岁。 2. 有肝炎病史，七月前于我科住院，胆红素高，凝血功能异常。 3.腹壁静脉迂曲、扩张10余年，进行性加重。 4. 腹壁静脉扩张，呈蚯蚓状改变，以脐上出现，脐下未见。进一月发现腹壁静脉扩张、迂曲静脉团较前增多，并向胸壁扩展。 5. 血常规示：血小板210×10∧9/L。尿常规示：胆红素2+,潜血1+，蛋白质2+，上皮细胞57.0ul，管型11.80ul。凝血功能示：凝血酶原时间19.3秒；血生化示：AST135u/l，ALT115u/l，K+3.3mmol/l,Na+132.2mmol/l。 6.腹部CT见：少量腹水，肝右叶见多个钙化影。食道钡餐X线检查见食道中下段静脉曲张。B超探查肝上界第5肋间，肋下及剑突下未探及肝脏，脾厚85mm，肋下80mm×50mm，门静脉宽18mm、距体表5mm深处腹壁可探及多条弯弯曲曲宽

药物性肝损伤的机制

药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为：内源性肝毒性（可预测性肝毒剂）和特异质性反应（非预测性肝毒剂）二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求，由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验，因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的，仅有少数服药者出现不良反应，没有明显的量效关系，在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解，但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450药酶作用，代谢转化为一些毒性产物，如亲电子基、自由基和氧基，与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死亲电子基：药物被P450氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基（半胱氨酸）部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂，如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值，就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下，绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒，但也有一部分在CYP1A2，CYP2E1和CYP3A4的作用下，转化为毒性产物NAPQ1。在服用治疗剂量时，NAPQ1在细胞内与GSH结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量，可耗竭肝细胞内的GSH，NAPQ1便与肝细胞的大分子结合，造成肝细胞坏死。动物实验证明，如先用药酶诱导剂（苯巴比妥或3-甲胆蒽）处理，可显着增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗，可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3，4-环氧化合物，可被谷胱甘肽结合解毒，如产生过多则与大分子结合，造成肝细胞死亡。 自由基：药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物，即自由基，造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，从而改变膜的流动性与通透性，使膜的Ca2+-ATP酶失活，胞质内Ca2+浓度增高，破坏细胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能团受损，核酸转化和突变，使肝细胞死亡。典型的例子是卤素化合物，如甲氯化碳和氟烷。 四氯化碳能先后影响内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网的损伤，蛋白质合成被抑制，甘油三酯与蛋白质结合成脂蛋白的过程受阻，使肝内脂肪积聚，造成脂肪变性。线粒体的损害，使脂肪代谢降低，能量产生减少，也促进了脂肪变性。四氯化碳被细胞色素P450分解，形成自由基团（CCL3），作用于脂肪酸的双键，产生过氧化作用，破坏肝细胞膜、线粒体和溶酶体，

肝硬化病人的注意事项

肝硬化病人的注意事项： 1.肝硬化病人要注意休息，避免剧烈运动;要保持乐观的情绪，树立战胜疾病的信心。 2.所用食物应易消化、富营养。高蛋白、高糖、高维生素、低脂为肝硬化病人选择饮食的原则。 3.有腹水时要卧床休息，增加营养，并限制盐的摄入，最好采用无盐或低盐饮食，每日食盐量以不超过5克(1钱)为宜。 4.腹水明显时还要限制水的摄入，一般进水量以控制在每日1000毫升(相当于医院用的盐水瓶2瓶)。严重低钠血症者，应限制在500毫升以内。 5.伴有食道静脉曲张者，应避免刺激性的及硬的食物，以免损伤曲张的食道静脉造成大出血。 6.有肝昏迷可能时，应限制蛋白质的摄入，三餐应以蔬菜为主。 7.禁酒戒烟，不要滥用“护肝”药物。 8.应定期到医院作肝功能、甲胎蛋白、超声波等检查 早期肝硬化临床表现： 一般无任何特异性症状或体征，肝功能检查无明显异常，但在肝脏组织学上已有明显的病理变化。由于早期肝硬化在临床上无任何特异性的症状和体征，故处于亚临床的病理变化阶段，但有部分病人可有如下表现。(1)全身症状：主要有乏力、易疲倦、体力减退。少数病人可出现脸部色素沉着。(2)慢性消化不良症状：食纳减退、腹胀或伴便秘、腹泻或肝区隐痛，劳累后明显。(3)体征：少数病人可见蜘蛛痣，肝脏轻度到中度肿大，多见于酒精性肝硬化患者，一般无压痛。脾脏可正常或轻度肿大。 肝硬化在饮食上该注意 1.远离酒 只要有肝方面的疾病，不管是肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌，首先必须远离的就是「酒」，因为酒精主要靠肝脏代谢，而当肝细胞已经受损，对酒精的代谢能力极低，喝酒容易造成使肝功能恶化。 2.少吃油腻、油炸、腌制品、发霉的食物及含有人工色素、人工添加剂的食物肝硬化的患者因为他们的胆汁排出量不足，影响脂肪类食物及脂溶性维他命的吸收，所以消化能力较差，因此油腻、油炸、发酵的食物及腌制品如香肠、腊肉等最好少吃为妙;同时最好能采取少量多餐的原则，以减轻肝胆的负荷。 3.吃易消化的蛋白质食品

药物在肝脏内的代谢

药物在肝脏内的代谢 药物在肝脏内的代谢 一、药物在肝内的生物转化 肝脏在药物(或外源性毒物)的代谢与处置中起着十分重要的作用,大多数药物与毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效与不良反应。另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段:①氧化、还原与水解反应;②结合作用。 (一)第一相反应 多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网(微粒体)处进行。此系由一组药酶(又称混合功能氧化酶系)所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因(如羟基),从而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下: D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- (注:D=药物;A=细胞色素P450) 药酶就是光面内质网上的一组混合功能氧化酶系,其中最重要的就是细胞色素P450,其她有关的酶与辅酶包括:NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱与NADPH等。细胞色素P450(以下简称P450)就是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化与还原。当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供的电子还原,并形成还原型复合物。后者与分子氧(O2)作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与O2形成H2O,同时药物(或毒物)被氧化成为氧化产物。 细胞色素P450:药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内质网(微粒体)进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系(又称药酶)所催化促进,其中最重要的就是P450与有关的辅酶类。P450酶系包括二个重要的蛋白质组分:含铁的血红素蛋白与黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移。药物与氧化型P450结合,此时血红素的铁为三价铁(Fe3+),通过NADPH还原酶的作用,将NADPH的电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价(Fe2+)。还原型的P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供的电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型(Fe3+)。如此反复循环,使药物进行第一相的代谢。 P450实际上为同一家庭的多种异构型。迄今为止,人类P450的基因已发现有27种,编码多种P450。基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族。其分类为CYP1,CYP2,CYP3与CYP4,亚族的分类按英语A、B、C……与阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类。按其功能,人类的P450可分成二类。CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉的底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守。此类P450在类固醇、脂肪酸与前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用的P450。 表39-1具有代表性药物代谢CYP1,CYP2与CYP3亚家族 P450亚族代谢的底物(药物) CYP1A2 氧阿米替林,咖啡因,氟哌啶醇,茶碱,她克林,西咪替丁 CYP2B6 环磷酰胺 CYP2C 卡马西平,环磷酰胺,地西泮,布洛芬,奈普生,奥美拉唑,苯妥英,普奈洛尔,甲苯磺西脲 CYP2D6 异喹胍,大多数β受体拮抗剂,氧阿米替林,氯丙嗪,可待因,右美沙芬,恩卡尼,氟哌啶醇,去甲替林,维拉帕米 CYP2E 对乙酰氨基酚,乙醇,氟烷 CYP3A 胺碘酮,卡马西平,西沙必利,可卡因,皮质醇,环孢素,氨苯砜,地塞米松,地尔硫草,红霉素,丙米嗪,利多卡因,洛伐她汀,硝苯地平,孕酮,她克莫司,她莫昔芬,睾丸酮,丙戊酸盐,维拉帕米,长春新碱,华法令 一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性与水溶性较高而活性低的代谢物,再经过第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。 (二)第二相反应

肝硬化早期症状

肝硬化早期症状

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【肝硬化的早期症状】 当一个肝病患者出现了肝硬化症状，说明其肝病已经进入了后期，非常危险，而且治疗难度很大。因此，肝病患者千万要注意防肝硬化于未然。但是，由于肝脏是一种比较特殊的器官，没有痛觉神经，患者一般较难发现肝硬化症状。下面，我们将介绍一些肝硬化的早期症状，以便患者们及时发现并及时治疗。 肝硬化的早期症状之一：脸消瘦、面黝黑，1/3以上患慢性肝炎或肝硬化的患者，其面部、眼眶周围皮肤较病前晦暗黝黑，这是由于肝功能减退，导致黑色素生成增多所致。 肝硬化的早期症状之二：慢性消化不良症状：食纳减退、腹胀或伴便秘、腹泻或肝区隐痛，劳累后明显。 肝硬化的早期症状之三：主要有乏力、易疲倦、体力减退。少数病人可出现脸部色素沉着。 肝硬化的早期症状之四：少数肝硬化的早期症状可见蜘蛛痣，肝脏轻度到中度肿大，一般无压痛。脾脏可正常或轻度肿大。 肝硬化的早期症状之五：肝硬化的早期症状还包括乳房胀、睾丸缩，肝脏对人体血液中性激素的平衡起着重要的作用。由于肝硬化的早期症状时雌激素增加，雄激素减少，男性可见乳房增大、胀痛，睾丸萎缩。对女性来说，肝硬化也会引起月经紊乱、乳房缩小、阴毛稀少等。 肝硬化患者在平时要注意休息，可以做适当的运动，要完全戒酒，保持愉快的心态。为了辅助肝硬化的治疗，患者还要适当地补硒，因为硒这种“神奇的护肝因子”可以清除体内的自由基，并且能够抗氧化，修复肝脏细胞的损伤，从而加速肝硬化病情的好转。补硒一定要选择安全、有效的产品。 【肝硬化的危害】 肝硬化的并发症对患者有很大的威胁。 1、首先是上消化道大出血，肝硬化常常导致肝门静脉高压，食管胃底静脉曲张，当受到粗糙食物、化学物质或腹内压升高等因素刺激时，曲张的血管极易破裂，发生大出血。 2、其次是腹水、自发性细菌性腹膜炎。 3、引发肝性脑病(肝昏迷)和肝肾综合征、肾功能衰竭，这些并发症预后极差，是造成肝硬化患者死亡的重要原因。 4、肝硬化患者脾功能亢进，机体免疫功能减退，加之门一体静脉间侧支循环的建立，