耐信针(片)
埃索美拉唑
一、基本信息
1.项目名称：埃索美拉唑钠原料药及注射剂，埃索美拉唑镁原料药及肠溶片
英文名称：Esomeprazole Magnesium/ Esomeprazole Sodium
商品名称：Nexium耐信(阿斯利康)
化学名称：双-S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁三水合物分子式：C34H36MgN6O6S2?3H2O
分子量：767.15
2.剂型：钠盐：原料药/粉针；镁盐：原料/肠溶片
3.注册分类：钠盐：化药6+6；镁盐：化药3+6
4.规格：肠溶片20mg/40mg，粉针40mg
5.性状：埃索美拉唑镁肠溶片内含埃索美拉唑肠溶颗粒(MUPS)
20mg：浅粉红色，椭圆双凸形薄膜衣片
40mg：粉红色，椭圆双凸形薄膜衣片
6.适应症：胃食管反流性疾病(GERD)，糜烂性反流性食管炎的治疗，已经
治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病(GERD)的症状
控制，与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆菌感
染相关的十二指肠溃疡，防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发
7.用法用量：
糜烂性反流性食管炎的治疗：40 mg，每日1次，连服4周。对于食管炎未治愈
或持续有症状的患者建议再服药治疗4周。
已经治愈的食管炎患者防止复发的长期维持治疗：20 mg，每日1次。
胃食管反流性疾病(GERD)的症状控制：没有食管炎的患者：20 mg，每日1次。如果用药4周症状未获控制，应对患者作进一步的检查。一旦症状消除，随后的症状控制可采用按需疗法，即需要时口服20 mg，每日1次。
与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌：并且愈合与幽门螺杆菌相关的十二指肠溃疡、预防与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发：埃索美拉唑镁肠溶片20 mg +阿莫西林1 g +克拉霉素500 mg，每日2次，共7天。
药片应和液体一起整片吞服，而不应当咀嚼或压碎。
对于存在吞咽困难的患者，可将片剂溶于半杯不含碳酸盐的水中(不应使用其他液体，因肠溶包衣可能被溶解)，搅拌，直至片剂完全崩解，立即或在30分钟内服用，再加入半杯水漂洗后饮用。微丸决不应被嚼碎或压破。
对于不能吞咽的患者，可将片剂溶于不含碳酸盐的水中，并通过胃管给药。重要的是应仔细检查选择的注射器和胃管的合适程度。准备工作及使用指导如下：
通过胃管给药：
1)将片剂放入合适的注射器，并加入约25 mL水及5 mL空气。有时需要50 mL水，以防止管子被微丸堵塞。
2)立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。
3)使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。
4)将注射器插入管，并保持此位置。
5)振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10 mL入管。注射后翻转注射器并振摇(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。
6)使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10 mL，重复此步骤，直到注射器中无液体。
7)如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤5，向注射器中加入25 mL水及5 mL空气，有时需要50 mL水。
8.是否医保：国家医保乙类。
9.零售价：耐信：20 mg x 7片￥98；耐信：40 mg x 7片￥140
二、国内外市申报情况
国外上市情况：Astra Zeneca公司于2000年12月首次在瑞典上市，2001年3月在美国上市缓释胶囊，2005年3月注射剂在美国上市，目前已在全球几十个国家上市。
中国上市及注册申报情况：阿斯利康2002年进口肠溶片，2007年进口粉针，埃索美拉唑钠原料药也于2007年批准进口。韩美药业、杭州泰格医药、爱的发制药在申请镁盐肠溶片及胶囊的进口，处于评审状态。重庆莱美药业，按4类申报肠溶胶囊，在审评。
三、政策法规
行政保护：无
新药保护：无
专利保护：
申请号申请日公开日申请人主要保护内容法律状态
99118539.0 1994.05.272000.07.12阿斯特拉公司一种旋光纯化合物的药用2003年授权
94190335.4 1994.05.271995.10.18阿斯特拉公司旋光纯的吡啶甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑类化合物的盐2000年授权
971808491997.12.16 2000.01.12阿斯特拉公司新的化合物形态2003年授权
008032312000.01.182002.03.06阿斯特拉曾尼卡有限公司(S)-奥美拉唑钾盐2005年授权
988055211998.05.25 2000.06.28阿斯特拉公司新型S-奥美拉唑2004年授权
200380101430.22003.10.15 2005.12.07阿斯利康(瑞典)有限公司合成苯并咪唑化合物的方法2008年授权200580045826.92005.11.02 2007.12.26阿斯利康(瑞典)有限公司质子泵抑制剂的新型调释片剂已公开尚未授权
200580044194.42005.12.20 2007.12.12阿斯利康(瑞典)有限公司包含质子泵抑制剂的固体剂型和由其制成的混悬液已公开尚未授权
200580044194.4 2005.12.20 2007.12.12阿斯利康(瑞典)有限公司含质子泵抑制剂的固体剂型和由其制成的混悬液已公开尚未授权
200880108483.X2008.09.162010.08.18西梯茜生命工学股份有限公司含有埃索美拉唑的药物组合物已公开尚未授权
2006800231942006.07.11 2008.06.25韩美药品株式会社制备艾美拉唑及其盐的方法2010年授权
200580045744 2005.11.02 2007.12.26阿斯利康(瑞典)有限公司新的质子泵抑制剂的改进释放小丸制剂
已公开尚未授权
四、产品特点：
【药理作用】
药效学特性：
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。
作用部位和机理：
埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的
H+/K+-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
对胃酸分泌的影响：
口服埃索美拉唑20 mg和40 mg后，在1小时内起效。重复给以20 mg每天1次连续5天，在第5天服药后6-7小时测量，五肽胃泌素刺激引起的平均高峰泌酸量降低90%。症状性GERD患者每天口服埃索
美拉唑20 mg和40 mg，5天后24小时胃内pH>4的时间平均值分别为13小时和17小时。维持胃内pH>4的时间至少8小时、12小时和16小时的患者比例在埃索美拉唑20 mg时分别为76%、54%和24%；在40 mg 时分别为97%、92%和56%。用AUC参数代替血浆药物浓度，可以显示胃酸分泌抑制与药物暴露之间的量-效关系。
抑制胃酸的治疗效果：
有临床研究表明反流性食管炎患者服用埃索美拉唑40 mg，4周的愈合率约为78%，8周后为93%。埃索美拉唑20 mg，1日2次与适当的抗菌药物联用治疗1周后，幽门螺杆菌的根除率约为90%。1周根除治疗后，对没有并发症的十二指肠溃疡患者无需再单用抑酸剂作愈合溃疡和消除症状的后续治疗。
与抑制胃酸相关的其他效应：
使用抗酸药物治疗期间，胃酸分泌减少会导致血清胃泌素增高。在一些长期使用埃索美拉唑治疗的患者中，观察到嗜银细胞(ECL细胞)的增多可能与血清胃泌素水平的增加相关。在长期使用抗酸药物治疗期间，有报道胃腺囊肿的发生率有一定程度的增多。这些反应是显著地抑制泌酸后的生理性反应，其性质为良性，并视为可逆性的。
【药代动力学】
吸收与分布：
埃索美拉唑对酸不稳定，口服采用肠溶衣颗粒。体内转化为R-异构体的量可以忽略。埃索美拉唑吸收迅速，口服后约1-2小时血浆浓度达到高峰。单剂量40 mg给药后的绝对生物利用度为64%，而每日1次重复给药后的绝对生物利用度为89%。20 mg剂量的相应值分别为50%和68%。健康受试者稳态时的表观分布容积约为0.22 L/kg体重。埃索美拉唑的血浆蛋白结合率为97%。进食会延缓和降低埃索美拉唑的吸收，但对埃索美拉唑降低胃内酸度的效应无显著影响。
代谢与排泄：
埃索美拉唑完全经细胞色素P450酶系统(CYP)代谢。埃索美拉唑的大部分代谢依靠多形性的CYP
2C19，生成埃索美拉唑的羟化物和去甲基代谢物。剩余部分依靠另一特殊异构体CYP 3A4代谢生成埃索美拉唑砜，后者为血浆中的主要代谢物。
以下的参数主要反映CYP 2C19功能正常的个体，即快代谢者的药代动力学特征。总血浆清除率在单次用药后约为17 L/h，多次用药后约为9 L/h。血浆消除半衰期在重复每日1次用药后约为1.3小时。重复给药后，埃索美拉唑的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增大。这种增大是剂量依赖性的，并在多次用药后导致非线性的剂量AUC关系。这种时间和剂量依赖性是由于首过代谢和机体总清除率降低所致，而造成这种降低的原因可能是埃索美拉唑和(或)其代谢物埃索美拉唑砜抑制了CYP 2C19。按每日1次给药时，埃索美拉唑在2次用药期间从血浆中完全消除，没有累积的趋势。
埃索美拉唑的主要代谢物对胃酸分泌无影响。1次口服剂量的近80%的埃索美拉唑以代谢物形式从尿中排泄，其余的从粪便中排出。尿中的原形药物不到1%。西方人群中大约1-2%的个体缺乏有活性的CYP 2C19酶，称为慢代谢者；而在亚洲人群，慢代谢者在人群中所占的比例约为13-23%。这部分个体的埃索美拉唑代谢可能主要由CYP 3A4催化。每日1次埃索美拉唑40 mg重复给药后，慢代谢者的平均血药浓度-时间曲线下面积(AUC)比具有活性CYP 2C19的个体(快代谢者)高出近100%，平均血浆峰浓度增加约60%。
特殊患者人群：
埃索美拉唑在老年人(71-80岁)中的代谢没有显著性的变化。
单剂给予埃索美拉唑40 mg后，女性的血药浓度-时间曲线下面积的平均值要超过男性约30%。每日1次重复给药后未观察到性别的差异。这些发现与埃索美拉唑的剂量无关联。
在有轻中度肝功能损害的患者中，埃索美拉唑的代谢会减弱。严重肝功能损害的患者代谢率降低，可使埃索美拉唑的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)增大1倍。因此，严重肝功能损害的患者所使用的最大剂量不应超过20 mg。每日用药1次时埃索美拉唑或其主要代谢产物没有累积的趋势。
在肾功能减退的患者中还没有进行过类似的研究。由于肾脏只担负埃索美拉唑的代谢物而不是原形药物的排泄，因此肾功能损害的患者预期其埃索美拉唑的代谢不会发生变化。
五、临床疗效：
埃索美拉唑和胃酸
与所有的PPI一样，埃索美拉唑也是通过抑制胃内壁细胞上质子泵的活性，减少胃酸分泌，从而发挥其主要疗效。
多项试验证实，与已有的PPI，包括奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑乃至雷贝拉唑相比，无论是针对健康志愿者还是胃食管反流病(GERD)患者，标准剂量的埃索美拉唑都可使胃内pH升高持续时间更长，起效时间更快。由Philip进行的著名的PPI五交叉试验对上述五种PPI的药效学同时进行了比较，最大限度地避免了个体差异对试验结果的影响，34例GERD患者先后口服标准剂量的五种不同的PPI(同种药物治疗期为5 d，不同PPI治疗期间经过一段足够长的停药洗脱期)，记录并比较不同药物治疗期间胃内24 h pH值变化，结果表明，埃索美拉唑治疗期第5天胃内pH大于4的时间平均为14 h，较其他四种PPI明显增加(P40.01)，胃内pH值超过12 h的患者比例也显著高于其他各组(P< 0.05)。尽管胃酸作为单一因子，在溃疡病发病中的地位不像以往所强调的那么关键，然而，对于溃疡病和GERD这类所谓酸相关性疾病而言，抑酸效果不仅与临床上酸相关症状缓解、出血停止和溃疡愈合直接相关，而且与幽门螺杆菌(Hp)的根除有关。埃索美拉唑能更快、更强、更持久地抑制胃酸分泌，意味着更好的治疗效果和更广阔的应用前景。
埃索美拉唑和Hp阳性的溃疡病
现已证实，Hp感染与包括胃炎、溃疡病、胃癌和胃淋巴瘤等在内的多种胃肠道疾患有关，溃疡病往往与Hp感染伴行，十二指肠球部溃疡(Du)患者HP阳性
率可达9O～100，胃溃疡患者lip阳性率也在65～70，而H阳性人群溃疡病的发病率为阴性人群的6～10倍。因而，目前认为，对于伴有Hp感染的溃疡病患者首要治疗是根除Hp的治疗。
目前世界公认的一线抗Hp治疗为包含PPI或雷尼替丁枸橼酸铋(RBC)与两种抗生素(克拉霉素与阿莫西林或甲硝唑)在内的三联疗法，理想的治疗方案对Hp的根除率应该在8O%以上。PPI应用于Hp治疗，基于两个方面机制，首先是抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，增加抗生素的活性和利用度。另外，多项试验证实PPI在体外具有杀菌作用。埃索美拉唑不仅有更显著的抑酸作用，Gatta等的体外抑菌实验也证实，某些Hp菌株对它更为敏感，其敏感性为奥美拉唑的2～64倍，其MIC50和MIC90为奥美拉唑的二分之一。已有很多临床试验将埃索美拉唑应用于抗Hp治疗中，对它们的荟萃分析结果表明，含埃索美拉唑的1周三联方案疗效明显优于两联方案，对目标治疗人群(ITT)Hp的根除率可达85，与同剂量奥美拉唑1周三联方案的根除率(82 )差异无统计学意义，如果将埃索美拉唑剂量增加到40 mg每天2次，对Hp的根除率显著提高，能达96%(1TT)。
对于合并Hp感染的活动性溃疡病患者，治疗目的不仅在于根除Hp，还应该包括有效缓解临床症状并促进溃疡愈合。无合并症的Hp阳性DU患者根除治疗后是否必要继续进行抑酸治疗一直是大家关注的热点之一，以往对奥美拉唑和兰索拉唑的研究表明，仅为标准剂量的1周三联治疗溃疡的愈合率较低，Tulassay 等分别在欧洲28个中心对Hp阳性的DU患者进行了埃索美拉唑短程治疗研究，446例无合并症患者被随机分为两组，埃索美拉唑20 mg每天2次+阿莫西林1 g每天2次+克拉霉素0.5 g每天2次(EAc)组和奥美拉唑20 mg每天2次+阿莫西林+克拉霉素(OAC)组，接受1周三联治疗后，OAC组继续每天20 nag奥美拉唑治疗3周，EAC组则口服安慰剂对比，比较两组对Hp的根除率、溃疡愈合率、症状缓解率、耐受性及安全性，结果表明，两组在上述各个方面差异均无统计学意义，仅EAC组在无后续治疗期部分患者有烧心症状，应用普通抗酸剂即能缓解。国内进行的多项临床试验也证实，含埃索美拉唑的短程1周三联方案对于Hp阳性DU患者
的溃疡愈合率为80%～90%，Hp根除率为90%，症状缓解率为85%～100%，依从性和安全性良好。这些研究结果不仅为埃索美拉唑对合并Hp感染的溃疡病患者的疗效提供了有力证据，对于合理用药、降低溃疡病的治疗费用的决策有更为重要意义。
六、立项依据：
市场容量
消化系统疾病是一种较常见的多发病之一，总发病率占人口总数10%～20%，
主要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道溃疡、功能性消化不良等。其中又以
功能性消化不良和消化道溃疡最为常见。
消化道溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃
疡，因溃疡的发生和形成与胃酸-胃蛋白酶的消化作用有关而得名。发病初期的
症状与功能性消化不良的相似，如慢性或者周期性在胃区出现疼痛，胃胀，暖气，
返酸等，之后严重者则出现腹痛，黑便，呕血等。现在医学界具体的发病机理还
在研究讨论中，目前认为其与导致溃疡的攻击因子和粘膜的防御因子失去平衡有
关。攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶、反流的胆汁等；防御因子包括粘液屏障、粘
膜修复功能等。造成消化道溃疡的因素主要有工作紧张疲劳饮食没有规律，服用
过多刺激肠胃道的药物，生活习惯和心理状态等。
2008年胃用药的市场规模超过165.9亿元，同比增长9%，增长趋势有放慢的迹象，估计原因在于胃药市场缺乏新产品带动。其中2008年消化性溃疡的市场规模超过120亿元。消化性溃疡的病死率为2%～3%，25岁以前病死率几乎为0，以后随年龄增长而增高。主要死于并发症，特别是大量出血和急性穿孔，处理不及时病死率可达2.5%～5.0%。近年来，由于质子泵抑制剂与H2受体拮抗剂的广泛应用，溃疡病并发症的病死率已显著下降。消化性溃疡分布于全世界，目前我国尚缺乏大批人群的发病率统计，一般认为人口中约10%一生中患过此病。消化性溃疡发病率在不同时期、不同国家、存在着差异。同一国家的不同地区也有差别。其原因尚未完全阐明。可能与种族、遗传、地理环境气候以及饮食习惯等因素有关，通常发病率约占人口的10%～20%。据统计，我国的发病率约在10%左右，其中经济发达地区大城市的患病人数要远多于普通农村的患病人数，由此估计我国抗消化性溃疡药物的市场容量将相当大。
近年，在生活和工作中的压力，导致不少人食无定时、食无规律和不注意健康饮食，从而引起各种各样的胃部疾病。升学的压力也令不少的中学生出现胃病情况，胃病患者有年轻化的迹象。估计未来胃用药市场规模仍能保持增长。
另外消化性溃疡的复发率很高，有研究显示停药后1年的复发率为65%～80%，2年的复发率几乎达到100%。反映出大部分的患者在一段时间内需要连续用药，这对整个抗消化性溃疡药物市场有正面的促进作用。
市场分析
质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，通过抑制壁细胞膜的H-K交换，从而抑制壁细胞分泌胃酸的功能，在胃酸分泌的最后环节上发挥作用，抑制胃酸分泌。它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。其抑酸作用远强于传统的H-受体阻断剂和抗酸药，常用于治疗各种和胃酸相关的疾病。目前已上市的质子泵抑制剂包括阿斯利康公司的奥美拉唑、Altana公司的泮托拉唑、武田的兰索拉唑和卫材/强生的雷贝拉唑。阿斯利康公司于2001年2月在美国推出了新一代质子泵抑制剂Nexium(esomeprazole，艾司奥美拉唑)，Nexium为奥美拉唑的S-型光学异构体。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑是老一代的质子泵抑制剂，雷贝拉唑、埃索美拉唑是新一代的质子泵抑制剂。Robinson,-M等人发现新一代的质子泵抑制剂在治
疗返流性食管炎方面更有优势。与老一代质子泵抑制剂比较，雷贝拉唑、埃索美拉唑起效快、抑酸作用更强和持久。Thjodleifsson,-B提出老的质子泵抑制剂在药物清除率上变化较大，主要通过CYP2C19系统代谢，而雷贝拉唑主要通过非酶系统代谢，药物清除率变化较小。埃索美拉唑起效快，药物清除率变化小。新一代质子泵抑制剂具有起效快、作用强、与其他药物之间的作用小等优点。
据IMS数据来源显示，2009年全球医药市场销售金额增长7.0%，达到8370亿美元。排在第三位的是阿斯利康公司生产的抗溃疡药埃索美拉唑(商品名耐信，Nexium)，2009年销售收入达到82.36亿美元，增长7.1%，该药品近3年来呈稳步增长态势，随着立普妥药物专利的即将到期，耐信的销售有跃居世界第一的潜力。
埃索美拉唑为阿斯利康公司2000年推出的更新换代产品，以填补因奥美拉唑专利到期而失去的市场。本品是奥美拉唑的异构体，是全球第一个采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂，此项技术曾获诺贝尔奖。本品比奥美拉唑的抑酸疗效持续时间更久且用药量更低。
2008年本品占抗消化性溃疡及胃动力药物市场的份额为7.58%，增长率39.18%，在抗消化性溃疡药物中增长率最高。本品由阿斯利康独家进口销售，商品名为耐信，市场占有率100%。由于本品的治疗功效大部分与奥美拉唑相似，在某些方面更优于奥美拉唑，所以从疗效上来说可以替代奥美拉唑。另一方面，阿斯利康在国际市场上基本已经用本品取代了奥美拉唑，再加上奥美拉唑在国内的竞争十分激烈，所以在国内看来阿斯利康用埃索美拉唑替代奥美拉唑成为主打品牌只是时间问题。埃索美拉唑市场潜力十分巨大。
七、项目进展：
1.工艺路线成熟，放大到10kg/批，可随时交接；
2.进行了质量研究工作，基本完成；
3.本品已经进行制剂工艺和处方的研究，参数确定。
八、合作方式：
我公司负责全部的申报资料及原始纪录，交接工艺，包括对厂家人员的技术培训指导，协调省局的现场考核，负责国家局的阶段监理。保证贵公司顺利通过本项目的现场考核，并负责后期发补资料等工作，直至取得生产批件。