辅酶I的基础知识

辅酶I的基础知识

一、辅酶I（NAD+）是什么？

NAD

辅酶I （NAD +）—结构清晰的小分子物质

[中文名]辅酶I (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或二磷酸烟苷）[英文名]Nicotinamide adenine dinucleotide hydrate [分子式]C 21H 27N 7O 14P 2[分子量]663.4

[常见简写]

NAD ；NAD +

腺嘌呤

烟酰胺

两个核苷酸

辅酶I 是人体生命活动中最关键的小分子物质之一两个重要生理功能：

?是人体脱氢酶的辅酶，参与2000+生理反应（人体约1万多种生理反应），在物质代谢和能量代谢中具有重要作用；是NAD +消

耗酶唯一底物，参与信号分子生成，调控众多细胞信号通路，具有重要生物学功能。

三个显著特点：

?NAD+与胰岛素、甲状腺素、生长激素等同属于人体内存在并

发挥生理作用的活性物质。

?在脑神经细胞、心肌细胞中含量最多，消耗最大。

?随着年龄增长、疾病等，NAD+会快速降低，尤其在心、脑表现最为明显。

NAD辅酶I（NAD+

）—研究热点

作为NAD+消耗酶唯一底物，生成信号分子，调控一系列生理活动

Rajman L , Chwalek K , Sinclair D A . Cell Metabolism, 2018, 27(3):529-547.

注：NAD+消耗酶指Sirtuins、PARP、CD38

NAD体内变化特点：随年龄增长含量降低

Changes in NAD+ metabolism have been associated with several

pathologies, including neurodegenerative diseases, cancer,

cardiovascular disease, and normal ageing.

体内辅酶I 的代谢变化与神经退化疾病、癌症、心

血管疾病和衰老等密切相关Clement J, Wong M, Poljak A, Sachdev P, Braidy N. The Plasma NAD+Metabolome Is Dysregulated in

"Normal" Aging.Rejuvenation Res. 2019;22(2):121–130.

Massudi H, Grant R, Braidy N, Guest J, Farnsworth B, Guillemin GJ. Age-associated changes in oxidative

NAD体内变化特点：疾病状态下体内辅酶I含量急剧降低

冠状动脉旁路手术患者缺血状态下辅酶I含量下降30%

糖尿病患者体内辅酶I含量显著降低

NAD

国外应用现状

?

美国已有专门将辅酶I 静脉给药应用于治疗多种疾病的机构——辅酶I 诊疗中心。

?主要用于抗衰老、戒瘾和各种慢性疾病。

药物滥用上瘾慢性疲劳

焦虑

创伤后应激障碍酗酒

高压抑郁慢性疼痛大脑损伤线粒体疾病神经功能退化

High dose IV therapy can be helpful for many different conditions including:

NAD

辅酶I(NAD +)在心血管疾病中的应用研究

.

心衰

缺血/再灌注损伤

心律失常

保护心肌功能

防止心肌重构降低梗塞面积降低梗塞面积改善心肌功能降低心律失常易感性

改善传导速度

增加分离的心肌I NA

?人体内源性物质；

?心脑需求量最大；

?随年龄增长或疾病发生快速降低；

?NAD+消耗酶的唯一底物（Sirtuins等）；

?人体脱氢酶的辅酶（2000+生理反应）；

?特异性激活组蛋白去乙酰化酶Sirtuins活性，对组蛋白进行去乙酰化修饰及由此产生的染色质重构与基因转录调控作用（即表观遗传调控作用），抑制心肌凋亡、心肌纤维化、心肌肥大和恢复线粒体稳态，全面阻断心肌重构进程，有效改善心功能。

二、辅酶I（NAD+）治疗心脑疾病的三大独特作用机制

糖

脂 肪 蛋白质

乙酰CoA 2CO 2

GTP 3NADH(H +)和FADH 2

三羧酸循环

4H O

2O 2

呼

吸

链

氧化磷酸化11ADP + 11Pi 11ATP ?三羧酸循环（TCA CYCLE ）：由乙酰CoA 与草酰乙酸缩合成柠檬酸开始，经反复

脱氢、脱羧再生成草酰乙酸的循环反应过程。这个循环中几个主要的中间代谢物是含有三个羧基的有机酸，例如柠檬酸（C6），所以叫做三羧酸循环，又称为柠檬酸循环（citric acid cycle)或Krebs 循环。主要在线粒体基质中进行。

?三羧酸循环是三大营养素（糖类、脂类、氨基酸）的最终代谢通路，又是糖类、

脂类、氨基酸代谢联系的枢纽。

?在TCA 循环中，4次脱氢，其中3次以NAD+为受氢体，是三羧酸循环必须辅酶。

?第一次脱氢——异柠檬酸脱氢酶，NAD +为受氢体。此反应是不可逆的，是三羧酸循环中的

限速步骤。

?第二次脱氢——α-酮戊二酸脱氢酶，NAD +为受氢体?第三次脱氢——琥珀酸脱氢酶，FAD 为受氢体?第四次脱氢——苹果酸脱氢酶，NAD +为受氢体

?

三羧酸循环（TCA CYCLE ）基本概念

?NAD+是三羧酸循环（TCA CYCLE）氧化还原反应中最重要的辅酶

NAD+保证了三羧酸循环的正常，进而保证了细胞的物质代谢、能量代

谢。NAD+作为三羧酸循环关键辅酶，为心肌细胞提供了充足的物质

与能量保障，可及时有效修复受损细胞，抑制心肌凋亡，阻断心肌重构，

显著改善心功能。

?组蛋白乙酰化：主要由组蛋白乙酰化酶(HATs) 和组蛋白去乙酰化酶( HDACs)催化完成。正常人体细胞核内，组蛋白乙酰化和去乙酰化处于动态平衡。通过调节组蛋白赖氨酸乙酰化水平，发挥激活或抑制基因转录作用，从而对基因表达进行调节。?组蛋白乙酰化参与了心力衰竭的病理生理过程，在细胞水平，其与心肌细胞肥大、细胞凋亡、心肌间质纤维化密切相关。

?

组蛋白去乙酰化相关概念

①组蛋白乙酰化失衡

②染色质重构与基因转录调控③心肌凋亡、心肌纤维化、心肌肥大

①

②

③

NR

NMN

NAD +

Sirtuins

Inactive

Acetylated protein

Deacetylated protein

Active

?Sirtuins 是III 型组蛋白去乙酰化酶，有7 种类型(Sirt1-Sirt7)，活性依赖于辅酶I(NAD +）。其中SIRT1，SIRT2和SIRT3具有强去乙酰化酶活力。

?随着年龄增长或疾病，体内NAD +含量急剧降低，Sirtuins 活性降低，心肌细胞组蛋白乙酰化水平紊乱，促使心肌细胞凋亡、纤维化、肥大，发生心肌重构现象。

?

NAD +激活Sirtuins 组蛋白去乙酰化活性，进行基因转录调节

注射用辅酶I 特异性激活组蛋白去乙酰化

酶Sirtuins 活性，对组蛋白进行去乙酰化修饰及由此产生的染色质重构与基因转录调控作用（即表观遗传调控作用），抑制心肌凋亡、心肌纤维化、心肌肥大和恢复线粒体稳态，全面阻断心肌重构进程，有效改善心功能，降低心衰发生率。

Sirtuins 与NAD +结合后被激

活，进行组蛋白去乙酰化反应。

Sirtuins 蛋白催化核心区域含有一个特有的NAD +位点。当NAD +绑定到Sirtuins 蛋白上时，其分子的构象进行延伸和扩展，被激活。

Li P1,2, Ge J3,4, Li H5,6.Lysine acetyltransferases and lysine deacetylases as targets for cardiovascular disease.Nat Rev Cardiol. 2019 Jul 26. doi: 10.1038/s41569-019-0235-9.

NAD

?在心衰的心肌重构过程中，SIRT1、SIRT2、SIRT3对心肌肥大起到抑制作用，其中SIRT3主要通过调控线粒体功能抑制心肌肥大和抑制SMAD 信号通路抑制心肌纤维化。SIRT1、SIRT3和SIRT7通过保护线粒体功能或抑制凋亡通路，而缓解缺血再灌注损伤引发的心肌细胞死亡。高水平的赖氨酸琥珀酰化与心肌缺血再灌注损伤有关。去乙酰化酶SIRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5可能是干预这些风险因素和治疗心血管疾病的特异靶点。

?Sirtuins 家族的激动剂同样有助于心梗术后的恢复。Sirtuins 激动剂对于心血管疾病的治疗比现有的去乙酰化酶抑制剂在安全性和有效性上更加有说服力，并有可能对多类型心血管疾病都存在治疗的临床价值。

《Nature Reviews Cardiology 》关于激活sirtuins 对心血管病治疗的前沿观点：

2.第二大独特作用机制：激活Sirtuins 组蛋白去乙酰化活性

?

NAD +激活Sirtuins 组蛋白去乙酰化活性对心血管疾病治疗的意义

NAD

线粒体的主要功能：是通过氧化磷酸化以ATP 的形式为生命提供能量。（细胞发电厂）

线粒体稳态：是指线粒体内容物和代谢保持健康稳定的状态，以保证细胞能量供应和物质代谢的稳定。线粒体代谢若发生障碍，必然导致ATP 下降，从而使细胞结构破坏、功能下降及不可逆性的病理改变，在心脑组织中尤为明显。线粒体结构和功能的稳定状态与代谢性心血管疾病如心肌重构等和神经退化疾病如阿尔兹海默症（AD ）等疾病的发生和发展密切相关线粒体自噬：是维持线粒体稳态的重要调节方式。细胞通过清除异常线粒体并维持其正常功能，是线粒体“质量检查站”

?

线粒体稳态相关概念

3.第三大独特作用机制：

维持线粒体稳态

脑：线粒体质量控制对神经元功能至关重要，适当的线粒体自噬能起到神经保护的作用，而过度的线粒体自噬则会使神经元死亡。自噬等线粒体功能障碍是阿尔兹海默症（AD ）的病理学表现

心脏：当受到轻微的生理压力刺激时，可诱导线粒体自噬提高线粒体周转，起到保护作用。当心脏持续超负荷时，超生理水平的线粒体自噬会导致线粒体的过度清除，使得ATP 生成受阻、心肌纤维化及病理性重构，最终导致心力衰竭

NAD

3.第三大独特作用机制：维持线粒体稳态

辅酶I(NAD +)作为Sirtuins 等多种酶的底物，主要通过SI ＲT1 和SI ＲT3 等多条通路调控线粒体发生和线粒体自噬间的平衡，清除损伤线粒体，改善阿尔兹海默症（AD

）等疾病的退行性病变

细胞内充足的辅酶I(NAD +)可通过调节线粒体自噬、线

粒体发生等作用维持线粒体质量，保持细胞正常功能

?

辅酶I 可通过调节线粒体自噬、线粒体发生等维持线粒体稳态

三、辅酶I（NAD+）的优势

《心脏病药物治疗学》《酶类药物学》《新编药物学》

《新型冠状病毒肺炎相关心肌损伤的临床管理专家建议（第一版）》

《心力衰竭合理用药指南》

《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》

感谢聆听！