第二篇 第八章 抗焦虑药(施慎逊)

第八章抗焦虑药

抗焦虑药物(Antianxiety drugs or anxiolytics）是指人体使用后，在不明显或不严重影响中枢神经其他功能的前提下，选择性地消除焦虑症状的一类药物。主要包括巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类、抗抑郁药和β受体阻断药。目前临床上巴比妥类药已很少使用，常用的抗焦虑药物是苯二氮卓类、非苯二氮卓类和抗抑郁药。其他还有抗精神病药与抗组胺药也能治疗焦虑症状，这些药物在治疗其主要适应证的同时也有较好的抗焦虑作用，因此也用来治疗焦虑症状，但不常规用于治疗焦虑障碍。

抗焦虑药物的主要适应症状是焦虑、紧张、恐惧、失眠。常用于各种焦虑障碍、心身疾病、睡眠障碍、应激障碍等疾病的治疗。

第一节抗焦虑药物作用机理

一、苯二氮卓类抗焦虑药物的药理作用机制

苯二氮卓类（Benzodiazepine，BZ）的药理作用是抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥和中枢性骨骼肌松弛作用。研究发现大脑广泛存在苯二氮卓类受体，分布在各个脑区，而且BZ受体的分布与广泛分布的大脑抑制性递质r-氨基丁酸（GABA）受体近似。GABA受体既与氯离子通道偶联，又与BZ受体间存在功能联系。实验发现BZ可以增加突触后GABA受体的电流，增强GABA受体突触前和突触后的抑制效应。GABA受体分两类：GABA-A和GABA-B。GABA-A 对BZ和巴比妥敏感，与选择性开启氯离子通道有关，促使氯离子内流，细胞膜超极化，从而抑制神经元的兴奋。正常情况下GABA-A受体处于抑制状态，不与GABA结合，神经元处于兴奋状态。当BZ与相应受体结合后，使GABA-A受体的抑制被解除，增加了GABA-A受体与GABA的结合，使细胞膜上的氯离子通道打开，氯离子增加内流，细胞内负电增加，细胞外正电增加，达到细胞膜超极化，造成神经元的兴奋阈值增加，达到中枢神经元抑制的目的。而GABA-B受体与Ca离子的活性和cAMP偶联有关，协助调节其他神经递质的释放。因此小剂量BZ时就有抗焦虑作用，可以使患者焦虑、恐惧、紧张、烦躁等症状缓解，其机制可能与药物作用于边缘系统、海马、杏仁核有关。当苯二氮卓类药物剂量加大时，引起镇静、催眠。与药物作用于脑干网状结构的上行激活系统及皮层有关，

也与该系统GABA能神经传导增加有关。

二、其他抗焦虑药物的药理作用机制

其它抗焦虑药主要有非苯二氮卓类药丁螺环酮（Buspirone），其他还有抗抑郁药、抗精神病药、抗组胺药、β-受体阻断药、黛力新等药物。这些药物的抗焦虑作用涉及脑部的其它神经递质系统如去甲肾上腺素能（NE）系统、5-羟色胺能（5-HT）系统、多巴胺能（DA）等系统。实验表明NE系统尤其蓝斑是预期危险的觉醒中枢，抗精神病药和部分抗抑郁药作用于这个系统，达到抗焦虑作用。5-HT系统对焦虑的适应性起到抑制作用，抗抑郁药、丁螺环酮通过作用于5-HT系统达到抗焦虑目的。而DA系统参与情感性行为和焦虑表现，因此作用与DA系统的抗精神病药物也有抗焦虑作用。以上神经递质系统互相联系，共同作用于脑的不同水平，参与焦虑的作用。

1．丁螺环酮的药理作用机制

丁螺环酮是第一个非镇静、非苯二氮卓类抗焦虑药。1968年合成，化学结构与丁酰苯类抗精神病药相似。丁螺环酮通过影响突触前和突触后的5-HT1A受体产生抗焦虑的作用。对突触前5-HT1A受体，丁螺环酮是一种完全的激动剂，抑制神经元的点燃，降低5-HT的合成。在海马和皮质，丁螺环酮是一种突触后5-HT1A受体部分激动剂。当5-HT功能亢进时，丁螺环酮起着拮抗剂作用；当5-HT 功能降低时，丁螺环酮则起着激动剂的作用。

研究发现丁螺环酮对DA-D2受体也有作用，抑制D2受体，而且这种作用遍布整个大脑。丁螺环酮与DA受体的结合比对5-HT1A受体结合更加明显。

丁螺环酮对BZ受体及GABA没有作用，因此没有苯二氮卓类的镇静作用、肌肉松弛作用和抗惊厥作用。丁螺环酮没有药物依赖，不会造成药物滥用。丁螺环酮也不影响精神运动性操作，或增加酒精引起的操作损害作用。相反，丁螺环酮不但不损害操作，还能改善酒精诱发的操作效率降低的主观意识。丁螺环酮对苯二氮卓类的撤药症状无效。

2．抗组胺类药物的药理作用机制

抗组胺类药物是一类可逆性占领组胺受体、竞争性阻断组胺对受体的结合的药物。组织胺受体有两种H1和H2两种类型，H1受体与过敏反应、中枢抑制作用有关，与胃酸分泌也有关。当H1受体兴奋时，血管扩张，毛细血管通透性增

加，血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋。大多数抗组胺药有不同程度的抗M 胆碱作用、局麻作用和中枢抑制作用，少数有中枢兴奋和抗5-HT作用。因此，临床上常用抗组胺药来镇静和催眠，乙醇胺类、吩噻嗪类具有较强的中枢抑制作用。有关抗组胺药物的抗焦虑作用至今没有很好地研究过，因此确切的机理不清楚，推测抗组胺药物的抗焦虑作用，可能与其镇静作用相关。不过，抗组胺药物的抗焦虑作用不如苯二氮卓类药物那样明显。临床常用的抗组胺药有苯海拉明、羟嗪、异丙嗪。

盐酸苯海拉明（可他敏）属于乙醇胺类，药理作用除了抗组胺的特性外，还有明显的镇静、抗胆碱、止吐和局麻作用。口服吸收完全，15~60分钟见效，药物血浓度2~4小时达峰。一次服药，作用可以维持3~6小时，98%与血浆蛋白结合，半衰期4~24小时，首过效应明显，50%的药物在进入体循环前就经肝脏代谢。

盐酸羟嗪（安泰乐）属于哌嗪类，本药镇静作用明显，除抗组胺作用外还有抗焦虑、止吐、止痒作用。口服吸收迅速，15~30分钟起效，持续4~6小时。

盐酸异丙嗪（非那根）属于吩噻嗪类，药理作用除抗组胺的特性外，还有明显的中枢抑制、抗晕动症、止吐、抗M胆碱和抗5-HT作用。口服吸收完全，首过效应明显，生物利用度低25%左右。口服、肌注或直肠使用后起效迅速，起效时间为20分钟左右。与蛋白结合率高，镇静作用维持2~8小时。本药可以通过胎盘屏障。

3．β-受体阻断药的药理作用机制

β-肾上腺素受体阻断药（Beta-adrenergic receptor antagonists），简称β受体阻断药，能与去甲肾上腺素能神经递质或β受体激动药竞争β受体，从而拮抗β型拟肾上腺素作用。β受体阻断药主要通过阻断β肾上腺素受体，减少心脏活动，降低心率和收缩力，减慢冲动在心脏传导系统的作用。β受体阻断药可拮抗交感神经兴奋所致的肾素释放。β受体阻断药在电生理研究中表现为奎尼丁样稳定细胞膜电位的作用，但发挥膜稳定作用的浓度比一般剂量能达到的浓度要高出60~100倍，故常用量时膜稳定作用与治疗作用无关。

β受体分β1和β2，心脏的受体主要是β1受体，支气管主要是β2受体。β受体阻断药分为五类：1类β受体阻断药指无选择性的β受体阻断药，也称β

1、β2受体阻断药。2类β受体阻断药是选择性作用于β1受体的阻断药，也称β1受体阻断药。3类指兼有β受体和α受体阻断作用的药物。A类β受体阻断药无内在活性，B类β受体阻断药都有内在活性。β受体阻断药的抗焦虑作用的机理不清。目前使用最多的有：①1A类药有普萘洛尔（心得安），这是最早出现的β1、β2受体阻断药，至今仍应用不衰。普萘洛尔对β1、β2受体无选择性，无内在活性，有膜稳定作用。药用普萘洛尔是含左旋体和右旋体各半的消旋体，只有左旋体才有β受体阻断作用。当交感神经兴奋张力升高时，该药的作用比较明显。阻断平滑肌β2受体作用，表现为支气管和血管收缩，降低最大呼气量，血管外周阻力增加。②2A类药有美托洛尔（倍他乐克），这是β1肾上腺素受体阻断药，无内在活性，膜稳定作用较弱，对心脏作用与心得安相似。对血管和支气管平滑肌的收缩作用比心得安弱，也能降低血浆肾素活性。

β受体阻断药普萘洛尔和美托洛尔脂溶性高，口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，首过效应普萘洛尔60%~70%，美托洛尔25%~60%。生物利用度普萘洛尔为30%，美托洛尔为40%~75%。口服血药浓度高峰时间1~3小时，半衰期为2~5小时。老年人肝肾功能减退，普萘洛尔半衰期延长。美托洛尔在体内的代谢受遗传因素的影响，白种人中90%属于快代谢型，半衰期3~4小时，10%属于慢代谢型，半衰期7.5小时。普萘洛尔和美托洛尔口服血药浓度个体差异很大，可相差20倍，故剂量需要个体化。血浆蛋白结合率普萘洛尔大于90%，美托洛尔仅为12%。

4．黛力新药理作用机制

黛力新（黛安神、美利曲辛）是氟哌噻吨和四甲蒽丙胺的复合物，每片含10毫克四甲蒽丙胺（melitracen，美利曲辛）和0.5毫克的氟哌噻吨(flupentixol )。本药可提高脑内突触间DA、NA和5-HT等多种神经递质的含量，从而调节中枢神经系统的功能。氟哌塞吨是突触后D1、D2受体抑制剂，通过阻断D2受体起到抗精神病的作用。低剂量时能选择性抑制突触前膜DA自身受体。美利曲辛是一种三环类抗抑郁药，抑制神经递质再吸收，使突触间隙的5-HT和NE浓度增加；具有拮抗利血平作用、抗强直性木僵、增强肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，及微弱的镇静作用。另一方面，美利曲辛可以对抗氟哌塞吨产生的锥体外系反应。氟哌塞吨与美利曲辛互相拮抗，使本药的抗胆碱作用较单用美利曲辛弱。因此，

本药在临床上表现两种成分在治疗上的协同效应，在不良反应方面互相拮抗。黛力新有镇静、抗焦虑和抗抑郁作用，但镇静作用不如苯二氮卓类、抗抑郁作用不如常用抗抑郁药。黛力新没有苯二氮卓类的药物依赖和滥用的副作用。

氟哌塞吨口服吸收4小时血药浓度达到高峰，生物利用度40%~50%。药物首过效应广泛，主要在肝脏代谢，没有活性产物。本药可以通过胎盘屏障，也可以通过乳汁排泄。

美利曲辛吸收后3.5小时血药浓度达到高峰，半衰期19小时。蛋白结合率89%，可经乳汁排泄，肾脏排泄为主。

第二节抗焦虑药物的种类和临床应用

抗焦虑药物种类繁多，由于成瘾性和耐受性的原因，像巴比妥类、丙二醇类药物已经很少用于精神科临床治疗焦虑症状。目前，使用最多的抗焦虑药物有苯二氮卓类、新一代抗抑郁药和其它非苯二氮卓类药。其中苯二氮卓类这类药物因成瘾性和耐受性比较小，不伴意识水平减低，副反应小，使用比较安全，而在临床广泛使用。但还不是理想的抗焦虑药物，理想的抗焦虑药物应符合以下标准：①耐受性好，应用范围广泛；②能消除焦虑，但不引起过度的镇静催眠；③能产生松弛作用，不引起锥体外系症状或共济失调；④不抑制呼吸中枢；⑤无成瘾危险。因此，有人将抗焦虑药分为第一代抗焦虑药和第二代抗焦虑药，第一代抗焦虑药指苯二氮卓类和老的抗焦虑药如β-肾上腺素能受体阻断药、抗组胺药、酚噻嗪类和传统抗抑郁药物。第二代指目前临床应用较多的非苯二氮卓类，包括丁螺环酮、黛力新和第二代抗抑郁药物如SSRIs、NSRIs、NaSSA等。

一、苯二氮卓类药

苯二氮卓类药物为目前应用最广泛的抗焦虑药，对于控制精神焦虑，紧张和伴随的不安有明显效果。由于其抗焦虑作用快而强，副反应少，安全性高，因而为临床普遍采用。近30年来，此类药发展迅速，迄今已有2000余种。

常用的苯二氮卓类分短效和长效两类，短效作用快，短期使用，一天可以多次使用。缺点是作用时间短，比长效药物容易形成耐药性和依赖。长效药物作用时间长，缺点是药理作用时间长，出现次日镇静、嗜睡、乏力等副反应。

苯二氮卓类口服后从胃肠道吸收完全，达峰浓度为30分钟到6~8小时。脂溶性高，分布容积很大，使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。脑脊液

中浓度与血清浓度相等。肌内注射吸收不稳定。苯二氮卓类半衰期长短不一，短的2~6小时，长的30~60小时，肝功能不良时半衰期延长。90%与血浆蛋白结合，其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。主要在肝脏代谢，多数通过氧化分解，也有的通过葡萄糖醛酸化、硫酸化和乙酸化分解代谢，称为II期代谢。经肝脏代谢的产物有去甲西泮、奥沙西泮、替马西泮仍有药理作用。但多数药物的代谢产物（尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮）具有与母体药物相似的活性，

而其半衰期则比母体药物更长。苯二氮类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排除体外。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制，使t1/2延长。替马西泮、罗拉西泮和氯甲西泮是单纯的II期代谢。而氯氮卓（利眠宁）、地西泮和氟西泮I、II期代谢均有。通过II期代谢的苯二氮卓类药物对有肝脏损害的患者有较好的耐受。老年人I期代谢减慢，但II 期代谢能较好的耐受。但临床上对于有肝脏损害和老年患者使用苯二氮卓类药物时应该慎重，常规检测。

1．适应症

苯二氮类既是抗焦虑药也是镇静催眠药。临床应用广泛，适应症状是焦虑、紧张、恐惧、失眠。用于治疗焦虑障碍，其它神经症，各种心身疾病，睡眠障碍，各种躯体疾病伴随的焦虑、紧张、失眠、自主神经系统紊乱等症状，各类精神病伴随的焦虑、紧张，失眠，抑郁症的辅助治疗。还可用于癫痫治疗和酒急性戒断症状的治疗。也常用于麻醉前给药，心脏电击复律或内窥镜检查前给药。

2．如何选用

苯二氮类药物品种甚多，各有特点，一般可根据焦虑的性质，药物性质和副作用来选择。对于肝病或老年病人常选用劳拉西泮和奥沙西泮，因两者都是安定的最终代谢产物，不需在肝脏进行代谢。对间断发作的焦虑（如术前焦虑）选用短效药物。对持续的焦虑状态则应选用长效药物。亦可根据临床症状和药理作用来选药。抗焦虑作用以氯硝西泮、阿普唑仑、艾司唑仑为佳；镇静催眠作用以氟西泮、硝西泮、地西泮和艾司唑仑为佳；肌肉松弛作用以地西泮、氯硝西泮为佳。

对有药物依赖的患者，应首先考虑选用其它类的抗焦虑药，最好不要选用苯二氮类药物。凡有严重心血管疾病，肾病，药物依赖，青光眼，重症肌无力，酒精及使用中枢抑制剂，老年，儿童慎用。药物过敏，孕妇和哺乳妇女禁用。

3．使用原则

苯二氮类药物的剂量原则上初用者从小剂量开始，逐渐增加至焦虑得到控制或出现不良反应为止。疗程一般不宜超过6周。一般为口服，短效一天2~3次，长效一天1次。睡前服用，既有抗焦虑作用，又有催眠作用。停药时应当缓慢减量，经数周才完全停掉。否则可能出现停药综合征。

4．不良反应

苯二氮类药物的常见不良反应有头昏、嗜睡、乏力、胃肠道等反应，长效类苯二氮类药物容易发生。大剂量可致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。静脉注射对心血管有抑制作用，口服治疗量则无此副作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。长期用药者仍可产生一定的耐受性，需增加剂量。久服者可能发生依赖性和成瘾性，突然停药时会出现反跳和戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等）。

由于苯二氮卓类药物安全性高，单独服用很少产生严重中毒后果。但如饮酒后同时服药，一次超大剂量可出现急性中毒，抑制中枢神经及心血管系统。苯二氮卓类药物过量有嗜睡、眩晕、运动失调，偶有中枢神经兴奋、锥体外系症状及一过性精神错乱。严重者有昏迷、血压降低及呼吸抑制。

5．中毒的处理

一般处理：催吐，用温开水500毫升后刺激咽后壁催吐。有明显意识障碍者不宜催吐。洗胃，以服药后6小时内为佳。吸附，洗胃后从胃管注入10克~20克的活性炭可减少药物吸收量。导泻，常有的导泻剂有甘露醇，硫酸钠。促药物排泄有补充血容量，碱化尿液，用利尿剂等方法。解毒剂可用纳洛酮静脉注射，对高血压和心功能障碍病人慎用。其他包括对症和支持治疗。

6．药物相互作用

BZs与麻醉药、镇痛药、MAOI和三环类抗抑郁药、可乐定合用，可互相增效。大环内脂类抗生素如红霉素、交沙霉素使BZs浓度升高。西米替丁、氟伏沙明使BZs清除率降低，半衰期延长。雷尼替丁降低BZs的稳态血浓度，提高

清除率。酮康唑增加BZs的血浓度，增加不良反应。避孕药、异烟肼减慢BZs 的代谢。与卡马西平合用，由于肝微粒体酶的作用使卡马西平和BZs的血药浓度下降，半衰期缩短。BZs使地高辛和苯妥英钠的血浓度升高。左旋多巴可降低BZs疗效。抗酸药可降低BZs的吸收。与钙离子通道拮抗剂合用加重血压下降。中枢抑制剂与酒增强BZs的中枢抑制作用。咖啡因可以干扰BZs抗焦虑作用。

7．常用苯二氮卓类药物的特点

（1）地西泮（Diazepam）：又称安定。用于治疗焦虑、紧张、恐怖、强迫、癫痫、睡眠障碍等。小剂量时有抗焦虑作用，改善紧张、焦虑和恐惧的症状。随着剂量的加大可产生镇静、催眠，甚至昏迷。治疗剂量对快眼动相睡眠影响小，可以缩短睡眠第4期，控制夜惊的发生。还能减轻大脑受伤引起的肌肉僵直及肌肉痉挛。有抗惊厥作用，是控制癫痫持续状态的首选药物，也用于酒戒断治疗。

本药口服吸收完全，达峰时间30~90分钟，儿童快，老人慢，4~10天达稳态血浓度。口服15~45分钟、肌肉注射约20分钟、静脉注射1~3分钟起效。90%与血浆蛋白结合，在肝脏代谢，部分转化为有活性的去甲西泮、奥沙西泮、替马西泮。最终代谢产物与葡萄糖醛酸结合从尿排出。母药半衰期30~60小时，代谢产物去甲地西泮半衰期可长达30~100小时。肝功能不全时半衰期延长。长期服用者原形物和活性代谢产物均在体内产生蓄积作用，即使终止治疗后血中仍含有若干活性代谢产物，药物排泄缓慢使药效持续数日至数周。肌肉注射吸收慢而不稳定，临床常用口服。控制癫痫，急需发挥疗效时可以静脉注射。直肠灌注吸收也较快。

用法：治疗焦虑症状或各种焦虑障碍，每天3次，每次2.5mg~5mg；一天极量不超过25mg。用于治疗惊恐发作可以注射10mg～20mg。麻醉前给药用于镇静，一次10mg。对于癫痫持续状态可以静脉注射，成人每次剂量1.0mg~4.0mg，缓慢注射。一般不应连续静脉滴注。静脉给药后应观察3小时。解除肌肉痉挛，每次2.5mg-5mg，每日3次。治疗酒戒断症状，第一日每次2.5mg-5mg，每日3次。以后根据需要调节剂量。

不良反应及注意事项：主要为嗜睡、眩晕、乏力等，大剂量时偶见共济失调、震颤、激动、言语含糊等。少见精神迟钝、视物不清、便秘、口干、头痛、恶心、呕吐、排尿困难、构音不清、颤抖。罕见肝功能受损、肌无力、兴奋多语、甚至

幻觉，不过停用本药后上述症状很快快消退。长期服用可以产生耐受性。意服药时应避免饮酒。静脉注射可出现呼吸暂停、低血压、心动过缓或心跳停止。

（2）艾司唑仑（Estazolam）：又名舒乐安定。本药作用于大脑边缘系统和脑干网状结构，并能降低大脑组织氧化过程，加强大脑保护性抑制作用。其中抗焦虑和镇静作用与地西泮、阿普唑仑相同，安眠作用与硝西泮相似。主要用于失眠、焦虑、紧张、恐惧等症。

口服吸收良好，1~2小时血浆浓度达到高峰。在肝脏代谢，代谢产物有活性，药物经肾脏排泄，也可入乳汁。

用法：抗焦虑、镇静，每天3次，1mg～2mg/次。治疗癫痫，每次2mg~4mg，一日3次。麻醉前给药，每次2mg~4mg术前1小时服用。

不良反应及注意事项：常规剂量不良反应轻微，用量大可有乏力、口干、嗜睡、头晕。久用可以导致耐受性增加，产生药物依赖。

（3）阿普唑仑（Alprazolam）：又名佳静安定。具有抗焦虑、抗抑郁、抗惊厥、肌肉松弛和镇静、催眠作用。适用于焦虑、抑郁、顽固性失眠、癫痫及术前镇静。临床主要用于抗焦虑和催眠治疗。

口服吸收迅速完全，1~2小时后达到高峰，半衰期12~15小时。阿普唑仑的性能和代谢与地西泮相同，主要代谢产物为3-羟甲基三唑安定和3-羟基-5-甲基三唑安定，前者活性为原药的一半，后者则无活性。本药能通过胎盘屏障和从乳汁排出。本药在体内停留时间短，积蓄量少，停药后药物从体内清除快。

用法：用于焦虑、恐惧症状，每次0.4mg～0.8mg，每日3次，最高日量每天4mg～5mg。治疗抑郁症，每日剂量2.5mg～3.0mg，分次服用。

不良反应及注意事项：主要为疲倦、头晕。还可能出现头痛、嗜睡、静坐不能、目眩、视物模糊、口干、便秘等。少见恶心、呕吐、多汗、震颤等。久用者易导致耐药和产生依赖。突然停药可以出现撤药症状。

（4）氯硝西泮（Clonazepam）：又名氯硝安定。为长效药。抗惊厥作用比地西泮强5倍，且发挥作用迅速。本药具有广谱抗癫痫作用，适用于各型癫痫发作的治疗。本药可以阻止皮质、背侧丘脑和边缘结构的致痫灶发作活动的传播，但不能消除病灶的异常放电。对各种舞蹈症也有一定的疗效。其他还可以治疗药物引起的多动症、抽动秽语综合征、各类神经痛、躁狂的辅助治疗。

口服吸收快而完全，30~60分钟出现镇静作用，1~2小时血药浓度达峰值，药物维持镇静作用约6~8小时。本药脂溶性高，吸收后分布快，蛋白结合率为47%~80%，半衰期为26~49小时。药物能通过胎盘屏障，分泌于乳汁。

用法：抗焦虑，每次1mg~2mg，每日2~3次。控制兴奋，静脉滴注或肌肉注射每次1mg～2mg，效果不好20分钟后可以重复使用，老年人酌减。抗癫痫治疗，每次口服2mg～4mg，每日2~3次服用，最高可达20mg/d；必要时可静脉给药，每次1mg~4mg，癫痫持续状态未能控制，20分钟后可以重复使用原剂量2次。术前给药，常用量每次1mg~2mg。

不良反应：常见的主要不良反应为嗜睡、行走不稳、动作不灵活等，与药物剂量有关。其它少见的不良反应有视力模糊、口渴、便秘、疲乏、眩晕、流涎、恶心、呕吐、言语不清、肌张力下降、共济失调、兴奋、错乱、头痛、头晕。有致畸作用，孕妇禁用。长期服用可产生依赖。突然停药可引起戒断症状。服用本药后不能驾车及操纵机床。

（5）罗拉西泮（Lorazepam）：又名氯羟安定、罗拉安定。有较强的抗焦虑、镇静和催眠作用。本药能增强突触前抑制，抑制致痫灶引起癫痫活动的扩散，具有抗惊厥作用。抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路，达到骨骼肌松弛作用。主要用于焦虑、失眠、止吐、抗癫痫和抗惊厥、紧张性头痛等。本药治疗剂量时可以干扰记忆通路的建立，影响近事记忆。

口服后1~6小时，肌肉注射1~1.5小时达峰值浓度。约85％与血浆蛋白结合。半衰期为10~18小时。重复给药蓄积作用小。由肝脏代谢，代谢产物没有药理活性。罗拉西泮易通过胎盘屏障。药物在血浆和脑中的浓度持续数小时，药物作用比地西泮持久。

用法：抗焦虑，口服每次0.5mg～2mg，每日2~3次。本药有较强的止吐作用，通常用于化疗的呕吐，在化疗前半小时注射2~4mg。对癫痫持续状态可以肌肉注射或静脉滴注，每次不超过4mg。10~15分钟不见效可以重复使用，但12小时内总量不超过8mg。

不良反应：轻微，可出现疲乏、头晕、嗜睡、精神不佳、共济失调等。偶见激动、不安、视力模糊等。无心血管系统不良反应，有轻度的呼吸抑制作用。儿

童过量可出现幻觉。长期使用易产生依赖。突然停药偶可产生惊厥。服药后24小时内不宜驾车及操纵机器。

二、非苯二氮卓类药

（1）丁螺环酮（Buspirone）：一种新型的非苯二氮卓类的药物，是氮杂螺环葵烷二酮化合物，是高选择性的抗焦虑药物，不与苯二氮卓类受体亲和，也不对GABA受体产生影响。本药不具有镇静催眠作用和药物的依赖，也没有抗惊厥和肌肉松弛作用，对神经内分泌功能无影响。适用于急、慢性焦虑状态，对焦虑伴有轻度抑郁者也有效。

口服后吸收快而完全，但首过效应明显，生物利用度低。蛋白结合率高达95%，但本药不置换与蛋白结合的其它药物。服药后30~90分钟血药浓度达峰值。经肝脏代谢后产生有活性的代谢产物。肝肾功能不全时影响本药的代谢及清除。药物半衰期为2~3小时。

用法：开始每次剂量5mg，每日2~3次，以后根据病情和耐受情况逐渐调整剂量，每隔2~3天增加5mg，可增至到每日20mg～30mg，每日最高量为60mg。老年人一般不超过15mg/d。

不良反应：为头晕、头痛、恶心、不安、烦躁。少见的有视物不清、注意力涣散、口干、胃肠道不适、腹泻、激动、失眠、疲乏等。罕见有胸痛、抑郁、心动过速、肌无力等。严重肝肾疾病、青光眼、重症肌无力、孕妇禁用。

氟伏沙明可以抑制本药的首过效应。与西酞普兰合用，会出现5-羟色胺综合征（高血压、高热、肌阵挛、腹泻和精神迟滞等）。氟西汀可以抑制本药的5-HT 作用，使焦虑症状加重。红霉素增加本药的血浓度。西米替丁增加本药浓度，但对时间-浓度曲线下面积影响很小。与氟哌啶醇合用增加锥体外系反应如静坐不能。与洋地黄类药物合用，增加前者的血药浓度。与氯氮平合用增加胃肠道出血和高血糖症的危险。与MAOI合用可能增加高血压危象。本药不宜与酒精、降压药、抗凝药合用。

（2）黛力新（Deanxit）：又名黛安神，用于各种焦虑障碍和焦虑状态、神经衰弱、慢性疲劳综合征治疗。

口服后3~4小时血药浓度达到高峰，生物利用度40%~50%，蛋白结合率为89%，药物主要在肝脏和肠壁代谢，半衰期19小时。可以通过胎盘屏障和分泌于乳汁。

用法：口服，成人每天2片，早晨和中午各1片或早晨一次顿服，严重患者早晨加至2片。老年患者每天1片。维持剂量每天1片，早晨口服。

不良反应：常见有锥体外系反应、失眠、短暂不安。药物过量可以出现胆碱能和锥体外系症状。严重心脏病、束支传导阻滞、闭角性青光眼、急性酒精中毒、造血功能紊乱、前列腺肿瘤禁用。孕妇、癫痫患者、肝肾功能损害者慎用。

本药增强机体对巴比妥、酒精和其它中枢神经抑制剂的反应。与MAOI合用可导致高血压危象。与锂眼盐合用，可以引起运动障碍、衰弱，加重锥体外系症状和脑损害。抢救时禁用肾上腺素。药物中的氟哌噻吨和四甲蒽丙胺（美利曲辛）可以互相影响，增加各自的浓度，增加药物的毒性作用，增加抗胆碱能的作用。服药时避免饮酒。

（3）羟嗪（Hydroxyzine），又名安他乐。属皮质下活动抑制剂，能阻断中枢和外周的组胺受体，具有弱的抗焦虑、镇静催眠、中枢性肌肉松弛、抗胆碱及抗组胺作用。用于紧张、焦虑、激动性神经症及胃肠道疾病伴有的焦虑，也可用于催眠及心身疾病，如慢性过敏性皮肤病。

用法：口服每次25mg～50mg，每日2～3次。

不良反应：有嗜睡、头昏等。久服易产生耐受，但它不会引起药物依赖。有诱发癫痫发作的可能。6岁以下慎用。

（4）β肾上腺素能受体阻断剂，主要药物为普萘洛尔（心得安），能阻断周围交感神经的β肾上腺素能受体，对躯体性焦虑尤其是焦虑症的心血管症状，或有药物滥用倾向者普萘洛尔最为适宜。

用法：10mg~20mg/次，2~3次/日。

不良反应：常见有眩晕、头昏、心动过缓、恶心、呕吐、胃痛等。少见支气管痉挛、呼吸困难、意识模糊（多见于老年人）、反应迟钝、抑郁等。普萘洛尔禁用于哮喘，房室传导阻滞，心力衰竭，低血压病人。不宜和MAOI同用。

本药与其它药物合用时相互作用较多，如奎尼丁使本药的清除率降低；普罗帕酮增加体位性低血压；西米替丁、氟西汀增加本药的血药浓度；与氯丙嗪合用

增加两药的血药浓度；与氟伏沙明合用抑制本药代谢，引起低血压和心动过缓加重；与氢氯噻嗪合用可引起血糖、血脂水平升高。

（5）抗抑郁药：这类药常用于治疗各种焦虑障碍。抗抑郁药物的抗焦虑作用与苯二氮卓类相同，且副反应少，同时具有抗抑郁作用。但发挥疗效没有苯二氮卓类迅速，常常需要1~2周。临床常用的有三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药和新一代抗抑郁药物。目前，新一代抗抑郁药物因疗效肯定，不良反应少而轻，广泛使用，似有替代传统抗抑郁药和苯二氮卓类药物的趋势，具体药物与使用方法参见抗抑郁药物与焦虑障碍药物治疗章节。

（6）抗精神病药：这类药有时也用来控制焦虑，但其作用不及苯二氮卓类，而且不良反应较多，尤其是锥体外系以及自主神经方面的不良反应。因此，非精神病性的焦虑障碍通常不用抗精神病药治疗，除非考虑产生药瘾依赖或苯二氮卓类药疗效不好，或抗抑郁药效果不好或焦虑症状过重才选用小剂量抗精神病药。

(施慎逊)

参考文献：

1．Alan F. Schatzberg and Charles B. Nemeroff. Textbook of Psychopharmacology, second edition. 1998 American Psychiatric Press, Inc.

2．孙琛。临床用药大全。中国大百科全书出版社，1995。

3．国家药品监督管理局药品审评中心。药物临床信息参考。2003。

现有抗抑郁药的优缺点

现有抗抑郁药物的优缺点 关键词：抗抑郁药物、单受氧化酶抑制剂、三环内抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、SSRI类药物 摘要：①异丙三环类抗抑郁药，主要是指早期应用的经典药物，如地昔帕明、阿米替林、丙米嗪、多塞平等，主要阻断NA和5-羟色胺两种神经递 质的再摄取，保持突触间隙两种递质有较高的浓度而起到抗抑郁效果，具有广泛的药理作用。是本世纪50年代问世的第一个抗抑郁药 物。 ②三环类抗抑郁药，主要是指早期应用的经典药物，如地昔帕明、阿 米替林、丙米嗪、多塞平等，主要阻断NA和5-羟色胺两种神经递质 的再摄取，保持突触间隙两种递质有较高的浓度而起到抗抑郁效果，具有广泛的药理作用。 正文：抗抑郁药系指具有提高情绪，增强活力的药物。抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。普遍公认的 两类药物： 第一代经典抗抑郁药： 包括单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCA）。 单胺氧化酶抑制剂： 异丙肼原是一种抗结核药，因有多说、多动、失眠和欣快感等中枢兴奋作用，1957年试用于抑郁病人并获得成功。动物实验证实其可逆转利血平引起的淡漠、少动，同时，脑单胺含量升高。推测其中枢兴奋和抗抑郁作用是因为大脑单受氧化酶受抑制单胺降解减少，使突解间隙单受含量升高的缘故。属于这一类的还有异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺等。这些药物曾一度广为应用，不久因陆续出现与某些食物和经物相互作用，引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严惩不良反应而被淘汰。 单胺氧化酶抑制剂因有明显的毒副反应，已基本被三环类抗抑郁药所取代。研制新一代具有抗抑郁作用的单胺氧化酶抑制剂的主要目标应是作用时间短，可逆性及选择性抑制单胺氧化酶A。此外，使用非选择性的单胺氧化酶抑制剂时，如果使用含酪胺的食物，容易引起高血压、高烧和惊厥等危象。 单胺氧化酶抑制剂作为最早的抗抑郁药物，作为二线抗抑郁药，即当患者对其它抗抑郁药物无反应时，单胺氧化酶抑制剂的副作用是使血压升高，严重者可引起高血压危象，表现为严重的枕部头痛，恶心，呕吐，血压聚升，瞳孔缩小及心律不齐等。因此，高血压患者要禁用此类药物，如果服药后出现上述症状，必须立即停药并迅速降压治疗。另外，单胺氧化酶抑制剂还可出现类似三环类的副作用。因而青光眼，前列腺肥大，心脏病患者禁用，老人需慎用。 80年代后期出现了新一代半日受氧化酶抑制剂，即可逆性单胺氧化酶一个亚型（MAO-A）抑郁剂，它的特点是：1对MAO-A选择性高，对另一种同功酶MAO-B选择性小，故仍可降解食物中的酷胺，从而减少高血压危象风险。2对MAO-A抑制作用具有可逆性，仅8-10小时即可恢复酶的活性，而老的半日胺氧化酶抑制剂抑制时间长达2周之久，因而也降低了与食物相互作用的危险。

抗焦虑药和抗抑郁药

Harvard-MIT 卫生科学与技术部 HST.151: 药理学原理 授课教师: David Standaert博士 2005年3月 神经系统药理学II 抗抑郁药和镇静药 抑郁 z常见的问题，5%以上的人受到困扰。 z常见表现包括情绪低落，浑身无力，对任何活动不感兴趣。 z还可能包括体重减轻，睡眠障碍或精神不正常。 z应考虑到有非典型痴呆和慢性疼痛的患者。 抑郁的诊断——DSM-Ⅵ z在同样的2周时间内出现以下5个症状，表示机体功能有了改变： ?情绪低落 ?对所有活动或者几乎所有活动的兴趣显著降低 ?不吃东西导致体重明显下降或体重增加 ?失眠或睡眠过度 ?精神兴奋或迟缓 ?疲劳或无力 ?感觉没有价值或强烈莫名的罪恶感 ?集中思考的能力减弱或犹豫不决 ?反复想到死亡，意想自杀或企图自杀 z这些症状使临床上出现明显的不适表现，社会生活、职业生涯或其他重要领域在功能上出现障碍 z这些症状并非源于药物的直接生理效应（如滥用药物）或一般的医学状况（如甲状腺功能减退） z伤恸并不能更好的解释这些症状 抑郁的病理生理学特点 z目前，作用机制不清楚－可能存在多种机制 z无有效的生物标记，也无成像异常 z死后脑的研究并未显示出结构或神经化学物质异常 z目前大多数药物的应用都属于经验性治疗 z大多数理论以“胺类假说”为基础

生物胺类 ?多巴胺（DA ）–合成：酪氨酸左旋多巴多巴胺 –来源：黑质，腹侧被盖区 –靶位：基底神经节，大脑皮质 ?去甲肾上腺素（NE ） –合成：多巴胺去甲肾上腺素 –来源：蓝斑 –靶位：大脑皮质 ?5－羟色胺（5HT ） –合成：色氨酸5-羟色氨酸5-羟色胺 –来源：中缝核 –靶位：皮质, 基底神经节, 海马, 脑干 TH AADC D βH TPH AADC 生物胺类的转运 突触前膜 突触后膜 再摄取 生物胺类的转运 受体

第二篇第八章抗焦虑药施慎逊

第八章抗焦虑药 抗焦虑药物(Antianxiety drugs or anxiolytics）是指人体使用后，在不明显或不严重影响中枢神经其他功能的前提下，选择性地消除焦虑症状的一类药物。主要包括巴比妥类、苯二氮卓类、非苯二氮卓类、抗抑郁药和β受体阻断药。目前临床上巴比妥类药已很少使用，常用的抗焦虑药物是苯二氮卓类、非苯二氮卓类和抗抑郁药。其他还有抗精神病药与抗组胺药也能治疗焦虑症状，这些药物在治疗其主要适应证的同时也有较好的抗焦虑作用，因此也用来治疗焦虑症状，但不常规用于治疗焦虑障碍。 抗焦虑药物的主要适应症状是焦虑、紧张、恐惧、失眠。常用于各种焦虑障碍、心身疾病、睡眠障碍、应激障碍等疾病的治疗。 第一节抗焦虑药物作用机理 一、苯二氮卓类抗焦虑药物的药理作用机制 苯二氮卓类（Benzodiazepine，BZ）的药理作用是抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥和中枢性骨骼肌松弛作用。研究发现大脑广泛存在苯二氮卓类受体，分布在各个脑区，而且BZ受体的分布与广泛分布的大脑抑制性递质r-氨基丁酸（GABA）受体近似。GABA受体既与氯离子通道偶联，又与BZ受体间存在功能联系。实验发现BZ可以增加突触后GABA受体的电流，增强GABA受体突触前和突触后的抑制效应。GABA受体分两类：GABA-A和GABA-B。GABA-A 对BZ和巴比妥敏感，与选择性开启氯离子通道有关，促使氯离子内流，细胞膜超极化，从而抑制神经元的兴奋。正常情况下GABA-A受体处于抑制状态，不与GABA结合，神经元处于兴奋状态。当BZ与相应受体结合后，使GABA-A受体的抑制被解除，增加了GABA-A受体与GABA的结合，使细胞膜上的氯离子通道打开，氯离子增加内流，细胞内负电增加，细胞外正电增加，达到细胞膜超极化，造成神经元的兴奋阈值增加，达到中枢神经元抑制的目的。而GABA-B受体与Ca离子的活性和cAMP偶联有关，协助调节其他神经递质的释放。因此小剂量BZ时就有抗焦虑作用，可以使患者焦虑、恐惧、紧张、烦躁等症状缓解，其机制可能与药物作用于边缘系统、海马、杏仁核有关。当苯二氮卓类药物剂量加大时，引起镇静、催眠。与药物作用于脑干网状结构的上行激活系统及皮层有关，

现有抗抑郁药物的优缺点

抗抑郁药物的优缺点 一、从抗抑郁药物本身来看： （一）、药物类型及药理作用： 现有的抗抑郁药主要类型包括：传统抗抑郁药（包括单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和三环四环等杂环类抗抑郁药（TCAs））、SSRIs、选择性NE再摄取抑制剂（NRIs）、NE和DA再摄取抑制剂（NDRIs）、S选择性NE再摄取抑制剂、NE 能及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA）、5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂（SARIs）和其他抗抑郁药包括噻奈普汀及草药等。 1．传统抗抑郁药： （1）单胺氧化酶抑制剂：是较早应用于临床的一类抗抑郁药，主要有异丙肼、苯乙肼苯、环丙胺等药。与富含酪胺的食物如奶酪、酵母、鸡肝、酒类等合用时可发生高血压危象。有非选择性和非可逆性。近几年研制出新型选择性的单胺氧化酶A抑制剂，克服了非选择性非可逆性单胺氧化酶抑制剂的高血压危象、肝脏毒性及体位性低血压等不良反应的缺点。代表药物为吗氯贝胺。 （2）三环类抗抑郁药：主要包括丙咪嗪（咪帕明）、氯丙咪嗪（氯咪帕明）、阿米替林、多塞平（多虑平）和马普替林等。杂环类抗抑郁药能使70％左右抑郁症患者获得较好缓解，50％左右完全缓解。但杂环类抗抑郁药有如下缺点：约30％患者疗效不佳；有明显抗胆碱能不良反应，很多患者因不能耐受，降低了治疗依从性；有心脏毒性，过量时可危及生命；起效慢，一般需2周以上。 2．SSRIs是目前在临床上使用最为广泛的抗抑郁药，已占了世界抗抑郁药市场的一半以上的份额。包括：氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰及氟伏沙明。对各种抑郁发作有效；不良反应轻；对α-肾上腺素受体没有影响，避免了体位性低血压；对心脏没有毒性作用，药物过量时安全；患者对一种SSRIs无效时，可以对另一种SSRIs仍然有效。另研究表明，SSRIs（尤其是帕罗西汀）在治疗抑郁症的同时，对焦虑症状也有明显的治疗作用。由于SSRIs在临床上的广泛使用，因此其药物不良反应的报告也最多、最受关注。a.常见的不良反应包括：消化不良、恶心呕吐、出汗、眩晕、嗜睡、震颤、睡眠障碍、焦虑不安、尿潴留、性功能障碍等，罕见的不良反应有癫痫发作、锥体外系反应、低钠血症、抗利尿激素效应、溢乳等。b.其中5-HT综合征是SSRIs治疗抑郁公认的并发症，可发生在单独使用SSRIs及SSRIs与其他具有5-HT能特性药物合用时。c.最近发现SSRIs可能增加青少年患者的自杀倾向，一些青少年患者服药后变得容易冲动、做事不计后果。d.SSRIs还有起效慢的缺点，用药后4-6周才产生明显效应。此外，FDA最近指出，孕妇妊娠初期持续服用帕罗西汀可能增加新生儿患心脏病的风险。 3．选择性NE再摄取抑制剂：选择性NE再摄取抑制剂对NE再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关，同时也与其不良反应密不可分。以瑞波西汀为例：瑞波西汀对重性抑郁用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好，而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗困难病例时的辅助药物。瑞波西汀的不良反应之一是排尿困难，使用该药的男性患者中，4-12％可能发生排尿困难，因此患有前列腺增生的患者应禁用。 4．NE和DA再摄取抑制剂：是一种中度NE和相对弱的DA再摄取抑制剂，不作用于5-HT。代表药物为盐酸安非他酮。现有的临床研究显示，安非他酮的