原发性肝癌与炎症关系的研究进展
原发性肝癌与炎症关系的研究进展
摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。
原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。
概述
Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。
大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。
在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。
目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。.
原发性肝癌与Cox-2
环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织
和细胞中表达，维持细胞的正常生理功能；Cox-2主要位于核膜，属于诱导型，静息时不表达，但可以在细胞因子、激素、致癌物质等多种诱导因子的刺激下快速表达, 参与多种病理生理过程；Cox-3由Cox-1转变而来，仅在少数组织中表达[12]。近年来研究表明，Cox-2不仅与多种病理生理过程有关，而且与肿瘤的发生发展也有密切的联系。
Cox-2的表达与肝癌病理特点密切联系。Melchiorre Cervello[13]通过免疫组织化学方法证实Cox-2在癌旁组织中的表达高于肿瘤组织，在高分化性肝癌中的表达高于低分化肝癌，并且肝癌细胞中Cox-2的表达水平随着肿瘤进展而降低，提示Cox-2在早期癌变过程中起作用。多数学者和研究机构持有相同观点。但也有不同的声音，Terence C[14]教授则认为：原发性肝癌中Cox-2的表达与肿瘤分化程度无显著差别，与肿瘤的TMN分期有显著差别。
Cox-2与肿瘤血管生成密切相关。血管生成在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用，早期的研究中认为Cox-2有生血管的特性，但近来的研究证明，Cox-2可能通过调高VEGF的表达促进肿瘤血管生成，在肿瘤侵袭中占重要作用。我们在实验中（结果尚未发表）观察到，原发性肝癌组织中Cox-2与血管内皮生成因子(VEGF)的表达均增高，且二者成正相关。Cao Bin [15]在裸鼠体内证明：干扰素（IFN-α-2b）通过下调Cox-2及VEGF 表达水来诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肝癌生长，并且认为Cox-2影响VEGF的表达水平。
肝部分切除是目前治疗原发性肝癌的重要方法之一，但术后复发转移一直困扰着医学界，Kondo M[16]认为Cox-2在肝癌切除术后复发中可能具有重要要作用。目前局部介入治疗越来越多地应用于肝癌患者，但远期疗效均不理想，复发、转移率高，预后差。唐武兵等[17]采用免疫组织化学法检测肝动脉化疗栓塞(TACE)前后肝癌组织COX-2的表达变化，结果显示肝癌TACE后COX-2表达增强，提示肝癌患者经肝动脉化疗的同时选择特异性COX-2抑制剂，可能会提高肝癌介入治疗的远期疗效。
Cox-2信号通路在原发性肝癌发生、发展过程中具有重要作用，主要作用于肿瘤细胞浸润、增生、凋亡、血管生成等关键环节。Cox-2基因的转录控制是细胞特异性的，多条信号通路共同调节Cox-2的表达。Araki[18]报导：在原发性肝癌细胞中，Wnt通路和Ras通路的联合下调可导致Cox-2蛋白水平的mRNA的增高。Cox-2的表达也会受到糖皮质激素、部分白介素、抗炎因子的抑制。近期的研究显示，两种肝炎病毒均可增强Cox-2的表达，乙肝病毒DNA整合到宿主基因组后，病毒蛋白HBx通过相关转录子激活Cox-2启动子，进而调高Cox-2的表达[19]；丙肝病毒可激活NF-kB，调节Cox-2的表达[20]。
Cox-2抑制剂已经在肿瘤的预防和治疗中发挥重要作用。流行病学调查显示：结直肠癌患者服用非甾体类抗炎药（NSAID）比不服用该药可降低40%--50%的死亡率。但对肝癌的作用暂无确切的数据。Ji Yeon Baek[21]证实，选择性Cox-2抑制剂NS-398可抑制肝癌细胞HuH7、HepG2的生长，且与剂量和时间相关，该药物通过使细胞分裂停止在G1期而抑制细胞增生，但并未发现其可诱导细胞凋亡。Michael Andre Kern[22]已在裸鼠活体中证实，选择性Cox-2抑制剂可抑制原发性肝癌生长。大量研究成果已提示，阻断Cox-2介导的信号通路可能有效地预防和治疗肝癌，Cox-2可能成为肝癌治疗的新靶点。
原发性肝癌与TNF-α
Bharat B. Aggarwal教授1984年将肿瘤坏死因子（TNF-α）作为“抗癌细胞因子”第一次分离出来，却发现它能导致及促进癌症发展。TNF-α本身是一个重要的炎症调节因子，当受到致病因素刺激时，它可以诱导其它炎症调节因子和蛋白酶应对炎症反应。
研究已证实，TNF-α也可以由肿瘤产生，并且作为内生促进因子，与肿瘤发展过程的多个环节有联系，包括肿瘤细胞形成、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移[23]。许多肿瘤可以产生TNF-α，如B淋巴细胞瘤、
急性白血病、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、鳞状细胞癌等。体内大多数TNF-α作为自分泌生长因子促进肿瘤生长，在部分肿瘤中，它通过诱导其它生长因子表达调节肿瘤生长。Lin W和Fukata M分别在动物体内和癌细胞中证明：包括TNF-α和白介素（IL-6）在内的许多炎症介质可以刺激肿瘤生长，促进肿瘤进展[24]。
在原发性肝癌的的研究中，多数专家认为TNF-α是通过核转录因子NF-kB通路在肿瘤的发生、进展中起作用的。Pikarsky E[1]认为TNF-α激活肝细胞内细胞核因子-kappaB（NF-kB），不仅能加速细胞变异，导致癌细胞的“疯狂”生长，还能协助这种变异细胞逃离最初的肿瘤，转移到身体的其它部位。白莉[25]通过动物实验证实：炎症细胞因子，尤其是TNF-α的表达与肝癌转移有显著的正相关，可能对肿瘤转移有一定的增强效果。
原发性肝癌与NF-kB
真核细胞核转录因子-kappaB（NF-kB）广泛调控人类一系列基因的表达，尤其是免疫反应、炎症反应、病毒相关的基因及原癌基因。正常细胞发生恶性转化的前提是受到正性生长信号的持续刺激或细胞凋亡受阻。研究表明NF-kB信号转导途径与肿瘤发生密切相关，可能的途径有两条[26]：一是外界致瘤因素活化继而调节细胞周期D1（CyclinD1）的过表达，可以缩短G1期，促进细胞进入增殖期，从而促进细胞转化；二是抑制促凋亡因子，从而保护细胞免于凋亡。研究证明，NF-kB在诱导细胞转化，促进细胞增生、血管生成、浸润、转移等方面起作用，参与多种肿瘤发生、发展和转归的过程[27]。.
肿瘤与炎症关系的研究显示：多数炎症因子通过激活NF-kB发挥作用，多数抗炎因子则抑制NF-kB活性。同样，大多数癌基因和肿瘤促进因子可激活NF-kB，而化学预防因子可抑制它[28]。
原发性肝癌与NF-kB的部分机制已阐明[29]。Pikarsky[1]等在《Nature》发表文章证实：炎症诱发肝脏NF-kB 的表达，在小鼠出生后至7个月，阻断NF-kB，则无肝炎发生，在肝癌发生过程中，抑制NF-kB，肝癌则不发生，喂食小鼠非甾体类抗炎药10天，肝炎程度减弱，NF-kB表达明显减弱，同时认为NF-kB在肝脏发育过程中能保护胚胎肝细胞免受TNF-α介导的凋亡，已激活的NF-kB参与癌症的启动、发生及发展过程，在炎症与细胞癌变间起桥梁作用。LiQ[30]则认为：肝炎病毒感染能刺激NF-kB表达并使其DNA结合能力增强，胞内NF-kB异常活化与原发性肝癌的发生发展密切相关。
我们实验证实（结果尚未发表）：NF-kB在肝癌组织中细胞核中呈点灶状阳性表达，而在癌周组织细胞核中少量阳性表达，提示NF-kB可能在激活后进入胞核发挥其转录活性，从而参与肝癌的发生发展；而且发现人肝癌组织NF-kB的表达与VEGF的表达成正相关，证实了NF-kB参与肝癌的发展可能与血管生成相关，抑制NF-kB活性可能成为肿瘤基因治疗的新靶点。郑成军等也证明：NF-kB和VEGF在肝癌中表达呈正相关，VEGF可促进肝癌生长和侵袭转移，而NF-kB在肿瘤生长中有促进VEGF表达上调的作用[31]。
NF-kB与炎症、癌症关系的研究已成为热点，随着研究的深入，NF-kB及其通路的蛋白将成为预防和治疗恶性肿瘤的新靶点。目前用于治疗肿瘤的NF-kB抑制剂已进入临床实验。
原发性肝癌与补体
传统上，补体系统是先天性免疫系统的重要部分，也是抗体发挥免疫效应的主要机制之一，它具有杀伤细菌、溶解病毒、介导炎症、调节免疫应答等多种生物学功能。
Ostrand-Rosenberg S等[32]在《Cell》中发表文章认为，免疫系统是抑制还是促进肿瘤的生长取决于二者之间的平衡。Maciej M认为补体系统可能通过帮助肿瘤细胞逃逸免疫而促进肿瘤生长，肿瘤细胞也可能通
过补体系统免受机体攻击[33]。尽管补体系统在恶性肿瘤中的作用尚未完全明确，但牛分歧杆菌、卡介苗已成功用于临床治疗恶性肿瘤[34]，为补体及炎症治疗肿瘤提供了成功的范例。
补体系统与肿瘤关系的研究，进一步证实了炎症与癌症之间可能存在的密切联系。目前许多科研工作者研究将激活补体作为肿瘤抗体免疫治疗的补充，补体相关药物和抗肿瘤疫苗的联合应用可能对晚期恶性肿瘤患者提供行之有效的方法。
原发性肝癌的转移、复发与炎症
原发性肝癌治疗失败的主要原因是无法控制术后复发，肝癌转移的根源是细胞遗传特性的改变。炎症会促进肿瘤的发生、进展及转移。肝脏部分切除或肝移植对机体是一种创伤过程，可引起肝脏或全身的炎症反应。无论是病毒感染还是手术创伤所致的肝脏炎症反应，与肝癌的发生和术后复发有密切联系。肝炎活性、病毒负荷以及肝功能储备是原发性肝癌术后的独立危险因素，伴随肝炎和肝硬化的原发性肝癌术后复发率明显升高，肝脏本身炎性反应的程度直接或间接对肿瘤的复发起一定的促进作用。多项研究显示：不伴病毒感染的原发性肝癌与伴有病毒感染的原发性肝癌比较，前者具有较好的预后。白莉等[35]应用实验性肝转移模型证实：手术尤其是部分肝切除术对肝癌转移起促进作用，并与转移程度成正相关，而且提示肝癌术后转移可能与创伤因素有利于瘤细胞的粘附有关。
结语
目前靶向药物在肿瘤治疗中取得了显著的疗效，贝伐单抗、埃罗替尼、索拉非尼已用于肝癌治疗的临床试验阶段。我们研究炎症与肝癌的关系，探讨炎症介质对肝癌发生和转移的促进作用机制，最终目的通过发现二者之间的作用机制，阻断相关炎症介质对肿瘤的促进作用，抑制或减缓原发性肝癌的发生、发展，减少肝癌的复发、转移，提高肝癌的术后治愈率，延长肝癌患者的生存期。
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原发性肝癌早期诊断研究进展
原发性肝癌早期诊断研究进展 原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC,以下简称肝癌)，是亚洲与非洲地区的高发肿瘤，在诊断原发性肝癌的血清学指标中仍主要依赖甲胎蛋白（AFP）含量的测定，然而并非所有肝癌患者的肝细胞都分泌AFP，仍有30％～40％左右的患者（特别是小肝癌）AFP呈阴性或低浓度。肝癌的理想标志物，应存在于肝癌患者血清中，具有高度敏感性，而不存在于其他肿瘤，没有假阳性，能用于早期诊断,监测治疗反应及估价手术切除的完全程度和复发的早期发现，并能很快从血清(或血浆)中检测出来。因此，联合AFP等多种肿瘤标志物发现早期肝癌已经成为当前最简单有效的方法。本文就几种主要TM在肝癌早期诊断中的研究与应用进展做一综述。 1 甲胎蛋白 AFP作为肝癌标记物的价值已得到公认，通过它的检测发现和诊断，为肝癌早期诊断和肝癌早期治疗提供了有价值的依据。但是，AFP检测方法在肝癌诊断中也有其限制。最大限制是约有30%～40%肝癌患者血中AFP值在正常范围内，其AFP检查阴性，因而早期诊断还需要其他肝癌辅助诊断手段。另外，在AFP呈阳性肝癌中，与肝炎、肝硬化等活动期鉴别也非易事。就总体而言，AFP 浓度高低与肿瘤大小和预后相关，但就个体而言，AFP值低不一定是肿瘤小和预后良好，还要和一些引起AFP升高的其他疾病鉴别。 2 肝癌特异性γ谷氨酰转移酶(HS GGT)、GGTmRNAH亚型 肝癌患者血清γ谷氨酰转移酶(GGT)活性显著升高，但特异性较差，大多数良性肝、胆、胰疾病患者GGT活性也可增高。应用聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将GGT分成1～12条区带,其中Ⅱ、Ⅰ′ 、Ⅱ′被称为肝癌特异性 GGT(HS GGT)。对AFP假阴性肝癌(<50μg/L)和小肝癌的诊断率分别为84.0%，78.6%(AFP仅为50%)。与AFP浓度或肿瘤大小无明显相关[1]。 3 异常凝血酶原 异常凝血酶原是由肝脏合成的凝血酶原前体，不能转化为具有凝血活性的凝血酶原而释放入血。其结构N端氨基酸未羧化，失去酶活性，肝癌时肿瘤丧失羧基酶基因表达。1999年日本Nomura采用新的免疫电子化学发光测定技术，提高了异常凝血酶原的检出率。但是，敏感性较差。 4 αL岩藻糖苷酶 αL岩藻糖苷酶(αLfucosidase, AFU)是存在于多种组织中的一种溶酶体酸性水解酶，其对早期肝癌诊断的特异性达82.6%(AFP 68.6%)[2]，国内外均有学
例文：中医药防治原发性肝癌的研究进展
中医药治疗原发性肝癌的研究进展王庆高广西中医学院2001级研究生（专业、学号） 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。由于发病隐慝，进展迅速，治疗难度大，生存期短，被称为“癌中之王”。当前，对肝癌的治疗仍以手术切除为首要措施，但在临床中大多数患者常不适于根治性切除。运用中医药治疗原发性肝癌药性缓和，副作用小，应用范围广，能提高早、中、晚期原发性肝癌患者的生存质量，延长其生存期。其在临床上的应用在不断地发展。本文就近5年来中医药用于治疗原发性肝癌的有关文献综述如下。 1.辨证论治 目前研究者对肝癌辨治的认识不尽相同，迄今尚未建立起统一的肝癌基本证型和治疗法则。李永健等[1]统计近20年来国内外公开报道的肝癌辨证分型，进行多组间 2检验，结果2492例肝癌最常见的证型依次为①气滞血瘀型；②肝郁脾虚型；③肝肾阴虚型；④肝郁气滞型；⑤脾胃虚型；而肝胆湿热型、湿热内蕴型亦为肝癌证型中常见证型。王榕平等[2]辨证分析了117例肝癌患者，归纳出肝癌的临床四大证型为脾气虚型、肝气郁结型、肝郁脾虚型和肝肾阴虚型，而以肝气郁结型和肝郁脾虚型为主，约占临床患者的98.2%。 由于临床分型及治疗方法不同，临床疗效报道也各异。段平等[3]分3型治疗晚期原发性肝癌21例，肝郁脾虚、瘀毒不化型治以疏肝、健脾、化瘀解毒抗癌之法，方取四逆散合白蛇六味汤加味（柴胡、枳壳、白芍、甘草、白英、蛇莓、丹参、郁金、当归等）；脾肾双亏、毒瘀互结型治以健脾补肾、养气血、解毒化瘀抗癌之法，方取四君子汤加味（黄芪、党参、云苓、白术、土茯苓、莪术、山茱萸、枸杞、桑寄生、白花蛇舌草、生地黄、当归等）；热毒蕴结型治以清热解毒、泻肝利胆之法，方取龙胆泻肝汤加减（龙胆草、栀子、青皮、白英、龙葵、半枝莲、白花蛇舌草、七叶一枝花、茵陈等）；结果生存期平均8.6个月，中位生存期5.0个月，半年、1年及2～5年生存率分别为31.3%、9.5%、4.8%。熊墨年[4]分4型治疗中晚期肝癌30例，肝郁脾虚型用逍遥散或柴胡疏肝散加减（柴胡10g，当归10g，白芍10g，七叶一枝花15g，八月札12g，白术10g，黄芪30g，牡丹皮10g，炒莱菔子15g）；气滞血瘀型用自拟化瘀消瘤汤（芍药10g，三棱10g，莪术10g，郁金10g，佛手10g，水红花子10g， １
2019年肝癌临床研究进展
2016年肝癌临床研究进展 回顾了一下2016年的肝癌研究进展，总结如下。流行病学在美国，肝癌是唯一一种发病率和死亡率均呈上升趋势的恶性肿瘤。为此，美国NIH预测了现在至2030年期间美国肝癌的发病情况。基于2000年至2012年的肝癌发病特征，研究者发现，目前肝癌发病人数上升的主要在于1959年之前出生的人群的贡献，而在1960-1969年出生的人群中，肝癌的发病率已经在下降。基于不同人种的肝癌发病率变化趋势，整体而言，无论是男性还是女性，在2030年之前，肝癌的发病率还是会继续上升。早期肝癌的根治性治疗包括我国在内，终末期肝病模型（MELD）是确定肝病患者接受肝移植优先性的依据。在2016年年初，OPTN/UNOS更新了MELD评分的计算方式，将患者的血清钠水平纳入了新的评分系统，被称为MELD-Na。MELD-Na是在原有的MELD 评分（MELD(i)）基础上进一步计算，计算公式是：MELD-Na = MELD(i) + ×(137-Na)–[×MELD(i)×(137-Na)]。如果血清钠低于125 mmol/L，则被设定为125；如果高于137则被设定为137。根据美国和欧洲肝病学会指南，伴血管侵犯的肝癌患者已属晚期，不适合接受手术等根治性治疗手段。但这观念一直受到包括日本在内的亚太地区学者的挑战。来自日本的一项回顾性研究中，研究者发现，部分伴有门脉癌栓
的患者接受手术依然有意义。6,474名合并门脉癌栓的患者纳入了该研究，其中2,093例接受了肝切除手术，4,381例接受了其他治疗。经过匹配分析，肝切除组的中位生存时间显著较长（年vs 年，P除非癌栓已经侵犯了门脉主干，否则还应该积极争取手术。中期肝癌的介入治疗经肝动脉化疗栓塞（简称介入）是中期肝癌的标准治疗方式，对于这部分患者，进一步提高介入的疗效是研究者探索的热点。在一项单中心的随机对照研究中，相比较传统的介入方式，使用阿霉素洗脱微球未显示出优势。该研究对比了使用普通微球或阿霉素（150 mg）洗脱的微球进行栓塞的安全性和疗效。研究一共募集了101例患者，结果显示，两组之间的副作用和疗效均没有显著差别。主要终点方面，两组的客观缓解率分别为%和%，次要终点方面，包括无进展生存期（月vs 月，P=）和总体生存期（月vs 月，P=）都没有显著差别。此外，在介入基础上加用贝伐单抗亦不能提高疗效，反而可能带来更多副作用。索拉菲尼则是晚期肝癌患者的标准药物治疗，将索拉菲尼的适应证扩大至中期肝癌，与介入联用，则不能进一步提高介入的疗效。在今年年初公布的SPACE研究已经已经得到了这一结论。这是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究，中国大陆也有两个中心参与其中。介入治疗使用的阿霉素洗脱的微球，所入组的患者是中期的多发肝癌患者，这些患者无大血管癌栓或肝外转移。研
原发性肝癌临床治疗进展
原发性肝癌临床治疗进展 发表时间：2019-07-23T09:36:45.350Z 来源：《医师在线（学术版）》2019年第10期作者：朱茜1,吕盼盼1,王金阳1,申显英1,熊绍权2 [导读] 对于原发性肝癌的治疗有手术、局部消融、TACE、免疫治疗、靶向治疗、中医药治疗等多种选择。 1.成都中医药大学,四川成都 610075 2.成都中医药大学附属医院,四川成都 610072 [摘要]：原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,具有发病率高、进展快、死亡率高的特点。目前对于原发性肝癌的治疗有手术、局部消融、TACE、免疫治疗、靶向治疗、中医药治疗等多种选择。 [关键词]：原发性肝癌,治疗进展 原发性肝癌(primaryhepaticcarcinoma,PHC)是在肝细胞或肝内胆管上皮细胞引起的恶性肿瘤,其全球发病率和死亡率分别位于恶性肿瘤的第5位和第3位[1]。其治疗目前以内科与外科相结合综合治疗为主,其中手术治疗是主要手段。以下就原发性肝癌临床治疗进展作一综述。 一、手术治疗 1、手术切除包括根治性切除和姑息性切除,除了门静脉高压外几乎没有其它手术禁忌,是临床根治PHC的首选方案。通过精确的术前评估与精细化的手术解剖、规范化的手术方式,精准的外科操作能彻底清除病灶、最大限度地控制手术出血和全身性创伤,术后个体化管理课降低手术并发症发生率、提高手术切除率,促进患者康复。但手术治疗也有其局限性,对于中晚期肝癌和巨大肝癌的根治率低,疗效差。 2、肝移植术是肝功能无法耐受肝切除的早期肝癌及复发性肝癌治疗的一种重要手段。活体及劈离式肝移植可增加肝脏供者,但供者年龄、供肝脂肪变性、缺血再灌注损伤及门静脉过度灌注等可影响移植术后减体积移植肝的再生；制订针对上述因素的评估标准有助于实现活体及劈离式肝移植供者精准选择,提高成功率［2］。 二、局部治疗 1、肝动脉化疗栓塞术（TACE）TACE被认为是非手术治疗PHC的首选手段,通过阻断肝动脉血供、持续以化疗药物来促进肿瘤病灶缩小、缺血或坏死延缓肿瘤进展。TACE在临床上可与其他方法联合应用。研究显示,利用TACE治疗PHC患者,近期部分缓解率、稳定率及 2、3年生存率均明显高于单纯行肝动脉栓塞治疗,而进展率明显较低[3],认为其能有效延长患者生存期。 2、射频消融术射频消融治疗（RFA）RFA是利用电中高频率的射频波与组织细胞离子震荡撞击产生的温度使肿瘤细胞坏死,是早期PHC 根治的有效手段之一[4]。RFA治疗PHC时创伤小,对肝功能损害小,并发症少,其显著疗甚至被认为可以替代手术治疗的疗效。 三、放疗与化疗 1、放疗放疗是治疗恶性肿瘤的有效方法之一,但传统的放射治疗会损伤大量正常的肝细胞并导致肝脏疾病的发生率,故其应用有很大的限制。近年来三维适形放疗技术的应用使得放疗过程中正常肝细胞耐受量减少而得到有效保护,且肿瘤局部控制率有所提高。 2、化疗对于不适合手术的PHC患者可行化学药物治疗。静脉化疗方案包括FOLFOX方案、XELOX方案等。常用化疗药物有:氟尿嘧啶、顺铂、丝裂霉素等。大多数化疗药对PHC的敏感性较差[5]。因此临床常采用联合化疗的方法来治疗PHC,例如化疗常常与分子靶向药物、外科等相联合,从而降低药物剂量、减少毒副作用,来提高PHC的有效治疗率。 四、靶向治疗 分子靶向治疗采用抑制血管生成、阻断信号转导通路、封闭受体等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点,从而达到特异性地抑制肿瘤细胞生长的目的。目前的靶向药物包括针对生长因子(EGFR)信号通路的西妥昔单抗、吉非替尼、乐伐替尼；针对血管内皮生长因子(VEGF)信号通路的贝伐单抗、甲磺酸阿帕替尼、卡博替尼等；c-Met信号通路的Tepotinib；针对Ras/Raf/Mek/Erk信号通路索拉非尼；针对PI3K/Akt/mTOR 信号通路的依维莫司；针对NF-кB信号通路的硼替佐米等［6］。 五、免疫治疗 大量研究指出,免疫治疗可作为晚期肝癌的一种可选择的有效治疗手段。目前临床应用及研究用于肿瘤生物治疗的免疫活性细胞主要有树突状细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、自然杀伤细胞、嵌合抗原受体T细胞等［7］。与手术、放化疗相比,细胞免疫治疗是目前已知的最有望完全杀灭肿瘤细胞的治疗手段之一,是通过给荷瘤机体输注具有抗肿瘤免疫效应细胞的方法来调节机体细胞免疫水平、清除肿瘤微小病灶及抑制肿瘤细胞增殖,最终达到治疗肿瘤的目的[8]。 六、中医药治疗 中医将肝癌归为“肝积”“黄疸”等范畴,是由于多种致病因素导致脏腑气血亏虚,使湿热、痰毒、血淤等互结于肝脏所引起。临床常用的方药有逍遥散加减、茵陈蒿汤加减、柴胡疏肝散等。有大量临床研究表明中医药治疗能提高PHC近期疗效及远期生存率[9]。 七、结语 我国作为原发性肝癌的高发区,在制定肝癌的综合治疗方案时,一定要多方面综合评估,结合多种治疗方法,为患者争取最大的获益,改善患者的生存质量,提高患者的远期生存率。 [参考文献] [1]陈万青,郑荣寿,张思维,等.2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤,2016,25(1):1-8. [2]李蕊利,万娟.原发性肝癌射频消融预后的影响因素分析[J].现代肿瘤医学,2015,23(20):2970-2972. [3]胥栋,袁伟东.肝动脉插管化疗栓塞术治疗原发性肝癌临床疗效分析[J].实用肝脏病杂志,2015,18(2)：195-196. [4]欧盛钊.原发性肝癌的治疗进展[J].基层医学论坛,2013,17(13):1741-1743. [5]邵艳,管静芝.原发性肝癌治疗进展[J].传染病信息,2016,29(4):248-252. [6]徐琦,应杰儿.晚期原发性肝癌内科治疗进展[J].中国肿瘤,2019,28(05):373-380. [7]许洋,刘子荣,张雅敏.原发性肝癌的免疫治疗进展[J].山东医药,2017,57(02):104-107. [8]丁晓燕,陈京龙,孙巍,等.低剂量白介素-2联合肝动脉化疗栓塞术序贯CT引导下射频消融术在≥5cm的原发性肝癌的疗效和安全性[J].临床药物治疗杂志,2014,12(3)：23-29. [9]侯帅,樊琳琳,戴光荣.非手术治疗原发性肝癌研究进展[J].实用肝脏病杂志,2016,19(2):249-252.
《原发性肝癌规范化诊治专家共识》
《原发性肝癌规范化诊治专家共识》 原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症，治疗首选手术。然而，多数患者就诊时已是中晚期，只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的 出现，为这类患者提供了新选择。目前我国在肝癌诊治方面仍缺乏规范化的指导，由全国多学科专家共同参与编写的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》应运而生。我们将分次介绍共识，同时邀请部分执笔者对共识进行解读。 1前言 原发性肝癌（PLC以下简称肝癌）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌严重威胁我国人民健康和生命。 为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制订符合我国国情的肝癌临床实践指南，中国抗癌 协会肝癌专业委员会（CSLC、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专家参与，制订了本《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。 2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙教授和秦叔逵教授共同主持，吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内肝癌诊治领域的60多位著名专家出席会议。 会上，专家们系统地复习了当前肝癌的国际指南与共识，讨论了肝癌的诊断、手术治疗（肝切除与肝移植）、介入治疗、局部消融治疗（主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗）、放射 治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证医学证据的原则，与国际上的诊治理念接轨，特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。 会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，反复多次修改，最终形成了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。 2对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价 由于肝癌中大多数是肝细胞癌（HCC，临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此对于肝癌规范化诊治需要多学科专家共同讨论制订，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。 目前国际上已有可供借鉴和参考的肝癌治疗指南，主要包括：①美国国立综合癌症网络（NCCN 肝癌临床实践指南；②美国肝病研究学会（AASLD HCC临床治疗指南；③英国胃肠病学会（BSG治疗指南；④美国外科学院（ACS制定的共识。 肝细胞癌的分期
原发性肝癌与炎症关系的研究进展
原发性肝癌与炎症关系的研究进展 摘要原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，与炎症密切相关。在我国，肝癌患者中约大多数有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在欧美及日本，肝癌与丙型病毒性肝炎有关。本文总结原发性肝癌与炎症关系的最新研究进展，探讨多种炎症介质对肝癌发生、转移的促进机制，通过阻断相关炎症介质作用，探索出抑制原发性肝癌的发生、发展，减少复发、转移的新治疗途径。 原发性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤，炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用[1][2]。本文就原发性肝癌与炎症关系的研究作一综述。 概述 Rudolph Virchow[3]第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用，认为慢性炎症可促进肿瘤的生长；随后Wiemann B[4]证明：通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。 大量流行病学调查提示：炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一，约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进[1] [2] [5]。炎症与肿瘤发展的多个环节相关，包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确，有研究认为：炎症发生后，炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质，而且在慢性炎症过程中，内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质，这些活性物质诱导DNA损伤，破坏增生细胞的基因稳定性，最终在炎症和活性物质的反复破坏下，细胞基因改变，包括点突变、基因缺失、基因重组[6]。 在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史，欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系，国内外已有大量研究，部分机制已经阐明。研究证实：乙型肝炎病毒（HBV）是一种DNA病毒，它可以整合插入宿主基因组，改变宿主体细胞基因的表达，导致宿主细胞基因组的不稳定，易发生基因改变，从而转化为肝癌细胞[7]；丙型肝炎病毒（HCV）为单链RNA病毒，可以和多种细胞蛋白作用，促进肝细胞向肝癌细胞转化[8]；酒精性肝病诱导肝癌形成过程中，酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤[9]。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上，包括慢性肝炎、肝硬化，这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展，并且激活了肝细胞的再生能力[10]。肝脏的修复机制若被短暂的激活，肝脏的结构和功能可迅速恢复，修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展，肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能，维持持久的炎症反应，从而促进肝癌的形成和发展[11]。 目前研究已证明，在炎症与癌症的关系中，许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中，也可以由肿瘤细胞产生，其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核转录因子—kappaB（NF-kB）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、补体系统。. 原发性肝癌与Cox-2 环氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶，又称前列腺素内过氧化物合成酶，是一种完整的膜结合蛋白，至少有三种形式：Cox-1位于内质网，属于结构型基因，多种正常组织
原发性肝癌的中医治疗现状
100内蒙古中医药第38卷2019年3月第3期Inner Mongolia Journal of Traditional Chinese Medicine Vol.38No.32019 传导通路的协同影响。 参考文献 [1JDrakos PE,Nagi e r A,Or R.Case of Crohn's disease in bone niaiTow transplantation[J].Am J Heniatol,1993,43(2)：157-158. [2|0yama Y,Craig RM,Traynor AE,et al.Autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory Crohn's dis-ease[J].Gastroenterology,2005,128(3):552-563. [3] Cassinotti A,Annaloro C,Ardizzone S,et al.Autologous haematopoietic stem cell transplantation without CD34+cell se-lection in refractory Crohn's disease[JJ.Gut,2008,57(2):211-217. ⑷陈津，马予洁，黄梁浒，等.年龄对人骨髓间充质干细胞分离培 养的影响[J].实用医学杂志,2010,26(20)：3694-3697. [5]R ichter J M,Schanbacher B L,Huang H,et al.Lipopolysac- charide binding protein enables intestinal epithelial restitution despite lipopolysaccharide exposure[J].J Pediatric Gastroen-terol N um,2012,54(5)：639-644. [6]C oskun M,Salem M,Pedersen J,et al.Involvement of JAK/ STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel dis-ease!J].P harmacol Res,2013,76：1-8. [7]时美静，李睿岩，张玉彬，中药治疗溃疡性结肠炎所涉信号通 路研究进展[J].药学进展,2016,40(8):610-618. [8]赵青春，沈洪，程海波，等.清肠化湿方对HT-29细胞IL-6/ JAK2/STAT3的影响卩].中国药理学通报,2015,31(6):883-885. [9]E astaff-Leung N,Mabarrack N,Barbour A,et al.Foxp3+reg- ulatory T cells,Th17effector cells,and cytokine environment in inflanimatory bowel diseasefj].J Clin Immunol,2010,30(1): 80-89 [10]闫曙光，惠毅，李京涛，等.Notch信号通路与溃疡性结肠炎的 相关研究进展[J].重庆医学,2015,44(35)：5033-5035. [11]姜鹏君，孙雪梅，陈敏，等?青黛提取物对HEL细胞增殖、凋 亡和分化的影响[J].中国生化药物杂志,2011,32(3):190-193. 112]刘丽娟，王志斌，王允亮，等.青黛对实验性结肠炎抗炎作用的体内外研究[J].北京中医药大学学报,2014,37(10):691-695+3. 113]胡鸿毅，马贵同，朱凌云，等.三七、青黛等对溃疡性结肠炎组织中核因子NF-k B活性的影响[J].上海中医药大学学报，2007(5):44-4& 114]周联.大黄素等中药单体对HT-29细胞TLR4表达及MAPKs信号通路的影响[D].广州：广州中医药大学，2006. 115]郭振军.大黄多糖治疗溃疡性结肠炎的机制研究[D].西安：第四军医大学，2013. [16]Rezaie A,Parker R D,Abdollahi M.Oxidative Stress and Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease:An Epiphe-nomenon or the Cause?[J].Digestive Diseases&Sciences, 2007,52(9):2015. 117]廖辉.姜黄素对溃疡性结肠炎大鼠的抗炎作用及其对肠黏膜IL-23的影响[D].西宁：广西医科大学，2012. 118]Z haojing Z,Lingling Z,Hui L,et al.Curcumin improves TNBS-induced colitis in rats by inhibiting IL-27expression via the TLR4/NF-k B signaling pathway.[J].Planta Medica, 2013,79(2):102. 原发性肝癌的中医治疗现状 熊雨]唐志宇卜曹文富$ (1.重庆医科大学附属永川区中医院重庆402160;2.重庆医科大学中医药学院重庆400010) 摘要本文从中医对原发性肝癌的认识、病因病机、实验研究、临床研究等方面，总结了中医药治疗原发性肝癌的研究进展笔者认为应制定统一的辨证、疗效评价标准，并挖掘高水平的循证医学依据，以提高中医药治疗原发性肝癌的有效性、安全性。 关键词原发性肝癌；中医药；治疗；综述 中图分类号:R273文献标识码：A 原发性肝癌(简称肝癌)是世界范围内引起死亡的第二大癌症。肝癌全球发病率差异大，西非、东南亚及东亚发病率居首位.其次为西欧和南非，最低为中亚、北欧和东欧叫在世界范围内.肝癌在癌症发病率中位于第6位，死亡率仅次于肺癌居第2位叫我国是肝癌高发国家，发病率和死亡率均高于世界平均水平，我国肝癌患者占全球半数叫致使人类健康受到严重挑战：目前国内外对肝癌的治疗有手术、放化疗等多种手段，但疗效有限：中医药治疗肝癌已成为实验、临床研究热点之一，现将中医药对肝癌治疗的研究现状予以综述" 作者简介:熊雨，女.医学学士，在读研究生,研究力向：中医肿瘤学. *通讯作者：唐志宇.男.医学博士.副教授.研究方向:肺病川湿病、肿瘤的中医药防泳 文章编号：1006-0979(2019)03-0100-02 1中医药对肝癌的认识 祖国医学中并无“肝癌”病名的记载，据肝癌之症状、体征.当归于中医“黄疸”“肝积”“积聚”“胁痛”“臓胀”等病范畴。其中《黄帝内经》最早记载了肝癌病症。《灵枢?胀论》:“鼓胀何如？岐伯曰：腹胀身皆大，大与腹胀等也：色苍黄.腹筋起.此其候也”“肝胀者.胁下满而痛引下腹”.以上认识皆符合肝癌症状的描述。 2病因病机 正气亏虚,脏腑功能失调.导致气滞、血瘀、痰凝、毒聚形成为大多数学者对肝癌病因病机的认识。总的来说不外乎本虚标实，本虚为正气亏虚,标实则为气滞、血瘀、湿热、癌毒。孔氏等w 认为，肝癌关键病因在于痰瘀交阻.使肝脏气滞血瘀，久之癌毒
原发性肝癌的中医治疗现状_胡陵静
中国中医急症2013年2月第22卷第2期JETCM.Feb.2013，Vol.22，No.2 ·综述· 原发性肝癌预后差，生存时间较短，死亡率居所有恶性肿瘤的第3位［1］，我国属于肝癌高发地区，新发病例占全球的55%左右，而死亡人数占全球肝癌死亡人数的45%［2］。中医药在肝癌的手术、放化疗后辅助治疗，及晚期肝癌的姑息治疗中均有独特的作用，本文就近年来中医药治疗肝癌的现状作一综述。 1病因病机 肝癌属于中医学“肝积”、“肥气”、“积聚”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”等的范畴。就其病因病机，潘敏求［3］认为，肝癌的主要病因是感染肝炎病毒、摄入黄曲霉素和饮水污染等，统称“癌毒”。当机体处于“虚”的状态时，如遭受“癌毒”侵袭，必致气滞血瘀、瘀毒互结，在其病程中，瘀毒与脾虚互为因果，恶性循环，是肝癌的基本病因病机。孔怡琳等［4］认为，肝癌发病的关键在于痰浊与瘀血相互胶结为患，痰瘀既是致病因素，又是病理产物，痰瘀交阻导致癌毒沉于肝脏，气滞血瘀阻于肝脉，从而成为其中医病因、病机的关键。张景洲［5］将湿、热、痰、瘀概括为毒邪，认为肝癌病初属湿热之邪扰动肝络，湿热毒邪内盛日久煎灼津液，化生痰毒，肝络不畅，气血不行，而成血瘀，湿热痰瘀损伤肝络，络脉虚滞失养，故出现正虚血瘀络阻而发病，其病机特点表现为肝络失养或者毒损肝络的临床特征，其病因病机关键在于毒和络。邓中甲［6］认为，肝癌多属虚实夹杂，因肝胃不和，或脾胃虚衰，加之情志、饮食损伤，痰凝气滞，热毒血瘀，交阻于肝，积聚成块而发病。从脏腑而言，一些学者［7-9］认为肝癌与脾胃关系最为密切，而脾虚是肝癌病理病机的根本，在肝癌形成前，已有较长时期的“脾胃”病存在，由于脾虚，引起气滞、湿阻，进一步引起血瘀、湿热等，湿郁化热、痰热互结、水液内停等一系列病理变化皆可由脾虚气滞发展而来。而谢兆丰等［10-11］认为除了脾虚外，肾虚也是肝癌发生、发展的基础，因肝肾同源，无论肾之阴血不足引起肝阴不足，还是肝火过剩灼伤肾阴，均引起肾之阴精不足，肝失所养，则邪毒趁虚而入。综上所述，肝癌的病因病机，总属正气不足，而湿热、痰浊、瘀血、气滞等积聚所成，与肝、脾、肾等脏腑有关，各家论述侧重不同，但不外正虚邪踞。 2治则治法 谢兆丰［10］认为扶正祛邪是治疗肝癌的根本大法，针对气滞、血瘀、湿热、毒邪等，予疏肝行气、活血化瘀、清利湿热、攻毒散结等法，同时处处顾护脾胃，不忘扶正；晚期表现为气阴两虚，则应益气养阴，或予滋补肝肾、养阴清热。徐振晔［12］也认为肝癌多肝郁脾虚、肝肾不足，兼之邪凝毒聚、日久成积，因而确立扶正祛邪的基本原则，常采用健脾理气、补肾养精、解毒散结法治疗，同时注重疏肝理气、顾护脾胃。裴正学［13］则将肝癌辨证分为肝气郁结、脾虚湿生、湿热蕴结、气滞血瘀、肝肾阴亏等四型，分别予疏肝理气、清热化湿、活血化瘀、滋补肝肾等法治之。潘敏求［3］根据“虚、瘀、毒”是肝癌的基本病因病机这一特点，确立了“健脾理气、化瘀软坚、清热解毒”的治法，并研究出治疗肝癌的新药“肝复乐”，结合肝癌早、中、晚不同的分期随证加减。就具体治法而言，倪育淳等［7-9］均提出健脾和胃是肝癌的基本治法，该法可有效改善患者的临床症状、提高生活质量、延长生存时间，是实施其他治疗的基础。而孙玉信等［14］则认为肝癌的主要病机是阳虚浊阻，阳气亏虚贯穿疾病发展的始终，且关乎疾病进展的速度和转归，并确立了温阳涤浊、扶正祛邪的基本治则，根据病情发展的不同阶段、虚实程度的变化以及虚实的主次之分来确定攻、补治法的侧重，在临床研究中观察到了比较好的疗效。可见，在肝癌的治疗中，应以扶正祛邪为基本原则，扶正以疏肝、健脾、益肾，祛邪以理气、活血、清热、利湿、散结等，以虚实为纲辨证治疗。 3临床观察 3.1中医药在综合治疗中的应用目前，原发性肝癌仍然是以手术为主，化疗、局部放疗、肝动脉介入栓塞、微波、射频消融、无水酒精注射及生物治疗相结合的综合治疗，中医药辅助可减轻治疗的不良反应、提高治疗完成率。苑静波等［15］以扶正健脾中药（白术、茯苓、龙葵、黄芪、当归、白芍、川芎、生地黄、香附等）联合经肝 原发性肝癌的中医治疗现状* 胡陵静王怀碧张国铎 （重庆市中医院，重庆400021） 中图分类号：R735.7文献标志码：A文章编号：1004-745X（2013）02-0273-02【关键词】中医药原发性肝癌综述 *基金项目：重庆市卫生局中医药科技项目（2010-2-33） ２７３··
原发性肝癌的综合治疗
原发性肝癌的综合治疗 【摘要】目的探讨以手术为主综合治疗原发性肝癌的并发症及患者生存率情况。方法总结1998年1月～2002年12月手术切除的112例原发性肝癌患者。手术类型包括：右三叶切除术、左三叶切除术、右半肝切除术、左半肝切除术、左外叶切除术、右后叶切除术、肝方叶切除术、肝部分切除术等。术后1个月、6个月、12个月行肝动脉造影，未发现肝癌复发者给予预防性化疗，发现复发者给予化疗栓塞后分别给予再次手术、射频或无水酒精注射治疗。结果全组手术并发症发生率为13.1%（15/112）。并发症包括术后出血、腹腔积液、肝功能衰竭、胆汁漏、上消化道出血，发生率分别为4.5%(5/112)、3.6%(4/112)、2.7%(3/112)、1.8%(2/112)、0.9%(1/112)。全组1、3、5、7年生存率分别为89.6%、56.8%、41.0%、32.7%。结论肝癌行手术切除后的密切检查、随访，及时有效的治疗，是提高患者5年生存率的有效方法。 【关键词】原发性肝癌；手术切除；综合治疗 我组自1998年1月～2002年12月采用以手术切除为主的综合疗法治疗原发性肝癌112例。肝癌切除后根据不同情况给予血管介入治疗、射频治疗或无水酒精射频治疗，提高了生存率，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 112例原发性肝癌中，男96例，女16例，年龄15～78岁，平均50.3岁。有乙肝病史者96例（85.7%），丙型肝炎史者7例（6.3%）（4例合并乙肝病毒感染）。肝功能Child-Pugh分级，
A级90例，B级22例。按国际TNM分期标准，Ⅱ期16例（14.3%），Ⅲ期44例（39.3%），Ⅳa期52例（46.4%），全组患者均经手术病理诊断。 1.2 方法（1）术前经B超、CT或MRI明确肿物的位置、大小、数量。采用静脉吸入复合全麻，经肋缘下斜切口入腹，常规采用一次性肝门阻断法，阻断入肝血流后切肝，部分患者未行阻断肝门入肝血流。术中用超声刀解剖肝实质，肝内处理血管，肝创面采用氩气刀止血及蛋白胶喷洒肝断面，部分患者采用大网膜覆盖。蒸馏水浸泡腹腔后冲洗，常规留置腹腔引流管。肝切除方式有：右三叶切除术、左三叶切除术、右半肝切除术、左半肝切除术、左外叶切除术、右后叶切除术、肝方叶切除术、肝部分切除术等。（2）术后1个月、6个月、12个月行经股动脉穿刺置管行肝动脉造影，无肿物复发者行5-FU、MMC、E-ADM预防性化疗。发现肿物复发者，行经肝动脉化疗栓塞术，术后第3～4周根据不同情况，分别给予再次手术切除治疗、射频治疗或无水酒精注射治疗。（3）全组行第2次手术切除4例，第3次手术切除1例，当肿物位置较深，患者余肝难以承受再次手术切除时，给予射频治疗8例，无水酒精注射治疗26例，当肿物复发为肝内多发播散灶或肿物较大、肝功能较差，给予单纯行化疗栓塞术。（4）部分患者条件允许可配合生物免疫治疗，如免疫核糖核酸、白细胞介素-2、胸腺肽等治疗。乙肝病毒检测大三阳或HBV-DNA阳性伴ALT增高者给予抗病毒治疗，如贺普丁、胸腺肽等。 2 结果
青年人原发性肝癌诊断的研究进展
青年人原发性肝癌诊断的研究进展 杨学刚１综述 许国辉２，吴 戈２审校 （１．贵阳医学院，贵州贵阳５５０００４；２．四川省肿瘤医院影像科，四川成都６１００４１ ） 【摘要】 青年人原发性肝癌的发病率及死亡率呈上升趋势，提高诊断率，早期治疗肝癌对其预后尤为重要，青年人原发性肝癌发病特点：恶性程度高，进展快，预后差，甲胎蛋白水平高，发病与（ＨＣＶ或ＨＢＶ）病毒感染密切相关，青年人原发性肝癌诊断方法有：甲胎蛋白检测是定性诊断的最佳标志物；Ｂ超是最常用方法；螺旋ＣＴ、磁共振扫描已广泛运用于临床；肝动脉灌注指数有可能成为诊断青年人原发性肝癌的最佳指标；超顺磁性氧化铁比Ｇｄ－ＤＴＰＡ磁共振对比剂的增强ＭＲ检出小肝癌有一定优势；选择性肝动脉造影与穿刺细胞学已成为诊断中的重要手段。 【关键词】 青年人；原发性肝癌；诊断； ＣＴ／灌注成像【中图分类号】 Ｒ ７３５．７ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ ．ｉｓｓｎ．１６７２－３５１１．２０１２．０７．０８０ 通讯作者： 许国辉，Ｅ－ｍａｉｌ：ＸＧＨ０９１３＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 原发性肝癌（ｐｒｉｍａｒｙ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ，ＰＬＣ）是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新增肝癌患者高达百万人。ＰＬＣ在我国高发，目前我国发病人数约占全球患者的５５％， 位居我国恶性肿瘤的第２位， 在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌［１］ 。目前关于青年人原发性肝癌的定义国内外无统一的年龄上限标准。在日本采用４０岁为青年人肝癌的年龄上限， 主要由于日本肝癌的发病高峰年龄接近７０岁［２］ 。原发性肝癌在我国好发年龄 段主要集中在４０～６０岁之间，这里采用４０岁为青年人肝癌年龄上限。青年人原发性肝癌发病率相对较低，但是恶性程度高，早期诊断困难，预后差，一般发现时已属于中晚期 ［３］ 。青年 人原发性肝癌发病率目前没有详尽的流行病学资料，但是根据不同时期青年原发性肝癌所占肝癌总的百分比估计，青年人原发性肝癌发病率日趋增高，故提高诊断率，早期手术，延长青年患者生存时间尤为重要。本文将青年人原发性肝癌诊断进展做一综述。 １ 青年人原发性肝癌发病特点 青年人原发性肝癌无特异临床表现，与中老年人相比，临床症状不典型，恶性程度高，分化程度低，进展快，易漏诊、误诊，手术根治性切除率低，复发率高，预后差的特点。目前认为，青年男性易患原发性肝癌是因为男性易感性高、遗传和后天获得因素不同以及暴露于致癌因素机会多。青年人原发性肝癌与（ＨＣＶ或ＨＢＶ）病毒感染密切相关。ＨＣＶ病毒感染是西方国家终末期肝病的首位原因，ＨＣＶ的核心和ＮＳ５Ａ蛋白具备转录活性，可下调ｐ５３的功能；在细胞凋亡方面还有明显作用，可诱导ＨＣＶ感染肝细胞的氧化应激，已发现ＨＣＶ核心 转基因鼠可发生肝癌［４］ 。ＨＢＶ与青年人原发性肝癌关系已有 众多的阐述，虽然它不是青年人原发性肝癌发病的直接原因，但却是重要的致病因素。肝癌患者常有肝炎－肝硬化－肝癌的发展过程。有文献报道，青年人（＜４０岁）肝癌组ＨＢＶ感染阳性率达９０．６％，显著高于老年人肝癌组４１．３７％（Ｐ＜０．０１）。青年人原发性肝癌以巨块型和弥漫型多见，肿瘤易侵犯肝内门静 脉而发生癌栓［３］ 。血清甲胎蛋白（ＡＦＰ） 已是公认原发性肝癌的肿瘤标记物，有研究表明，ＡＦＰ具有促进肝癌细胞ｐ５３、ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｊ ｕｎ、Ｎ－ｒａｓ等原癌基因的表达，促进肝癌细胞ＤＮＡ合成，直接刺激肝癌细胞的增殖的功能［５］ ；另外，ＡＦＰ还能通过诱导 淋巴细胞凋亡、抑制树突状细胞的功能以及降低肝癌细胞肿瘤坏死因子受体的表达，最终导致肝癌细胞的逃避机体免疫监 视［６］ 。故青年人血清ＡＦＰ值越高， 提示肝癌恶性程度就越高，也可能是患者预后差的一个原因。２ 青年人原发性肝癌的诊断 ２．１ 免疫学诊断 甲胎蛋白（ＡＦＰ）目前是原发性肝癌定性诊断的最佳标志物。文献报道，ＡＦＰ在青年人原发性肝癌阳性 率７６．７％［７］ 。并非所有的肝癌细胞都分泌Ａ ＦＰ，有３０％左右的原发性肝癌患者血清ＡＦＰ值在正常水平， 甚至包括晚期肝癌［８］ 。ＡＦＰ异质体的研究和应用，有效地提高了ＡＦＰ的敏感 性和特异性，提高了低浓度ＡＦＰ阳性原发性肝细胞癌的检出率。ＡＦＰ异质体分为ＡＦＰ－Ｌ１、ＡＦＰ－Ｌ２和ＡＦＰ－Ｌ３，其中ＡＦＰ－Ｌ３主要存在于肝细胞癌患者血清中，血清中的ＡＦＰ－Ｌ３水平随着肝细胞癌的生长成线性升高，对肝细胞癌的诊断具有很高 的特异性，即使是处于早期的肝细胞癌也能产生ＡＦＰ－Ｌ ３［９］ 。丁贤等人研究表明ＡＦＰ－Ｌ３用于肝癌诊断不受ＡＦＰ≥４００μｇ／Ｌ作为肝癌诊断标准的限制，如果患者血清中总ＡＦＰ只有轻微升高，而ＡＦＰ－Ｌ ３所占比例超过１０％，就提示肝癌发生的可能性较大［１０］ 。ＡＦＰ异质体检测方法操作繁琐， 精确度要求高，至今未在临床中推广。多种肝癌标志物的联合检测具有互补性，有利于ＡＦＰ阴性肝癌的诊断。有报道，ＡＦＰ，γ－ＧＴⅡ，ＡＡＴ及ＡＬＰ－Ｉ联合检测，肝癌的阳性率为９８．０％，以ＡＦＵ及γ －ＧＴⅡ及ＡＡＴ联合诊断肝癌的阳性率９１．７％［１１］ 。随着基因 组、蛋白组等组学研究进展，有学者用组学“标签”进行肝癌的早期诊断，而这些“标签”的应用价值尚需通过临床随机研究的 证实［ １２］ 。２．２ 影像学诊断 ２．２．１ Ｂ超检查 Ｂ超检查具有无创、廉价、可重复性使用和对病人无放射性损伤等优点。Ｂ超是青年人原发性肝癌诊断 ·２１４１·西部医学２０１２年７月第２４卷第７期 Ｍｅｄ Ｊ Ｗｅｓｔ Ｃｈｉｎａ，Ｊｕｌｙ ２０１２，Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．７
肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望
肝癌免疫治疗的研究进展和临床展望 摘要】肝癌患者需要一种全新有效的治疗方式，而近年来免疫治疗由于其自身 优势性得到了社会的广泛关注。目前，临床已经开展了一些免疫治疗的相关实验，这些建立在免疫基础上的临床实验显示免疫治疗方式能提升肝癌患者特异性免疫 应答，具有延长肝癌患者生命的作用。基于此，本文详细讨论肝癌免疫治疗的研 究进展与展望，为充分肝癌免疫治疗效果提供参考依据。 【关键词】肝癌免疫治疗；研究进展；临床展望 0.引言 就当前而言，肝癌已经成为严重威胁人们生命的恶性肿瘤，我国则是肝癌大国。所以，临床需要加强对肝癌治疗的研究，促进肝癌治疗效果提高。近年来， 肝癌免疫治疗方式赢得了临床的广泛关注，在实验研究中也发现其对于肝癌疾病 治疗具有显著的治疗效果，也同时也推动了肝癌免疫治疗的研究进展。基于此， 加强对肝癌免疫治疗研究进展和临床展望进行探讨尤为必要。 1.肝癌免疫在肝癌疾病中的作用 就当前而言，社会对生物免疫治疗肿瘤寄予厚望，认为生物免疫治疗是彻底 治愈恶性肿瘤的关键，其在治疗实体恶性肿瘤过程中具有不可忽视的治疗效果[1]。但从肝癌免疫治疗方面来看，免疫治疗仍然没有突破性的研究成果。目前用于肝 癌免疫治疗的相关药物仍比较稀少，其种类不够丰富。同时，社会对肝癌免疫治 疗肝癌疾病的研究比较上，可供研究的临床试验数量有待提升。对其原因进行深 入分析，其主要是因为肝脏具有特殊的免疫抑制状态，难以找到比较有效的抗原 靶点[2]。在深入地对肝癌免疫治疗进行研究的过程中发现，免疫系统会影响患者 肝癌的发生以及发展，其重要作用不容小觑。所以，相关人员将加大对免疫治疗 的研究，分析人体对肝癌免疫调控机制的作用效果，并开展更多地与肝癌免疫机 制相关的基础性研究。在研究中寻找新型的肝癌特异性抗原靶点，促使肝癌疫苗 以及肝癌免疫治疗方式在肝癌治疗中得到充分地应用。 2.肝癌免疫治疗的相关研究进展 2.1肝癌免疫在主动免疫中的研究 充分借助肿瘤细胞特异性抗原，诱发机体产生一些特异性免疫，主动地对肿 瘤细胞进行杀伤，这一过程被称为主动免疫[3]。树突状主动细胞免疫、异种重组 甲胎蛋白疫苗和肿瘤细胞疫苗均属于主动免疫的类型。下面详细分析这几种疫苗 类型。 2.1.1树突状细胞疫苗的相关研究 树突状细胞在人体中的功能最强，该细胞的最大作用是对静息T细胞进行有 效激活。因为肿瘤患者缺少树突状细胞疫苗，其功能难以得到充分地发挥，因此，不能有效地激发抗原特异性T细胞应答。所以在患者体外进行树突状细胞功能性 诱导显得非常有必要，其有助于主动免疫治疗工作的顺利进行。就当前而言，实 验室通常会采用细胞因子、肿瘤细胞负荷树突状细胞疫苗以及热体克蛋白等方式 制作DC疫苗，再将这些致敏的树突状细胞疫苗重输入到输体中。通过这样的方 式增强机体对肿瘤免疫的排斥力[4]。在肝癌表达率众，黑色素瘤基因的表达了甚 至到了80%的范围，这能被视为免疫治疗的攻击靶点。吴鸣宇采用多肤负载树突 状细胞在患者体内诱导出具有高特异性的抗癌免疫应答。早在20世纪90年代， 国内外研究学者就加强了对肿瘤睾丸抗原的研究，并发现了肿瘤特异性抗原[5]。